Broncopneumopatia cronica ostruttiva:
una breve rassegna
Leonardo M. Fabbri, Micaela Romagnoli, Stefania Cossi*, Vittorio Grassi*
The aim of this short review is to draw attention to chronic obstructive pulmonary disease
(COPD), a clinical syndrome associated with emphysema and/or chronic bronchitis, in the light
of the current scientific knowledge.
The reason is that COPD has high socio-economic costs and the most recent projections place it
among the first causes of mortality and morbility due to chronic disease. The nosography, the clinical picture, including the systemic manifestations, the pathogenesis and the pathophysiological
mechanisms, with special emphasis on expiratory flow limitation and pulmonary hyperinflation,
leading to the most relevant symptoms and signs of the disease, have been reviewed. Finally a brief
analysis of the costs due to the disease is also provided.
(Ann Ital Med Int 2003; 18: 219-230)
Key words: Chronic obstructive pulmonary disease; Clinical manifestations; Pathophysiology.
e mortalità a livello mondiale delle principali malattie. In
anni recenti, a cavallo dei due secoli, si è assistito ad una,
peraltro prevedibile, vera e propria “esplosione di interesse”
come indicato dalla letteratura internazionale6-10 e nazionale11,12, quest’ultima particolarmente indirizzata agli
aspetti epidemiologici13, anatomo-patologici14,15 e, molto opportunamente, agli aspetti peculiari e ai problemi
dell’età geriatrica16-19;
• il progetto mondiale GOLD (Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease), che costituisce oggi il riferimento internazionale più recente e accreditato20.
Introduzione
Quando, come e perché nasce la broncopneumopatia
cronica ostruttiva
La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) nasce, all’inizio dell’era funzionalistica della Medicina Respiratoria, nel 19651,2, dalla necessità di unificare in
un’unica sindrome (funzionalmente caratterizzata da
“ostruzione/limitazione” al flusso nelle vie aeree) condizioni anatomo-cliniche diverse: enfisema e bronchite cronica. Il termine – ancorché non senza contrasti – ha avuto immediata e larga diffusione, perché risultava facilitante,
semplificante. Da quando è stato introdotto e lo si usa,
l’acronimo è stato a lungo utilizzato come termine ombrello: utile a sottendere realtà cliniche diverse. Ma non
per tutti e per sempre. Il paziente lavoro di molti, in ambito fisiopatologico, istopatologico, epidemiologico e clinico, ha contribuito a “dare un volto” ad una realtà clinica complessa.
Una svolta importante si è realizzata a metà degli anni
’90 con:
• l’introduzione delle linee guida prodotte dalle due più importanti Società Scientifiche di Medicina Respiratoria
l’American Thoracic Society3 e l’European Respiratory
Society4;
• la realizzazione dello studio GBD (Global Burden of
Disease)5: stima e proiezione dell’incidenza, prevalenza
Definizione e inquadramento nosografico nell’ambito
delle sindromi ostruttive
Definire una malattia è da sempre difficile: la definizione,
necessariamente, riflette le conoscenze che di essa si hanno nei diversi periodi. La BPCO non sfugge a questa regola: le difficoltà non mancano e sono obiettive; si tratta
infatti di fondere realtà diverse:
• clinica: bronchite cronica, bronchite asmatica (asma
cronico: quella quota di pazienti asmatici che presentano
solo una parziale reversibilità dell’ostruzione al broncodilatatore e che quindi hanno sviluppato un’ostruzione irreversibile) che sono malattie delle vie aeree;
• anatomica: enfisema che è una malattia secondaria alla distruzione del parenchima polmonare;
• funzionale: la già citata ostruzione/limitazione al flusso
nelle vie aeree.
Il tutto in un organo – il polmone – in cui vie aeree e parenchima sono tra loro interdipendenti: le vie aeree dipendono dal parenchima per la forza di retrazione elastica che contribuisce a mantenerle pervie; il parenchima dipende dalle vie aeree per il flusso d’aria che lo distende.
Sezione di Malattie dell’Apparato Respiratorio (Responsabile: Prof.
Leonardo M. Fabbri), Dipartimento di Scienze Mediche Oncologiche
e Radiologiche, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
*Cattedra di Clinica Medica (Direttore: Prof. Vittorio Grassi),
Università degli Studi, Medicina I, Spedali Civili di Brescia
© 2003 CEPI Srl
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Un’alterazione primaria in una sede finisce con il determinare influenze secondarie sull’altra.
Con queste premesse, la BPCO è una sindrome clinica
la cui conferma obiettiva è funzionale: consiste in una riduzione dei flussi espiratori massimali, con allungamento del tempo di svuotamento forzato del polmone, conseguenza di un processo infiammatorio cronico che comporta
il variabile coesistere di alterazioni a carico delle vie aeree (bronchite cronica) e del parenchima polmonare (enfisema): BPCO “in senso stretto”.
Separata dalla BPCO in senso stretto va valutata la
condizione nota come asma cronico (bronchite asmatica
cronica), caratterizzata da due elementi: una natura e una
patogenesi diversa da quella della bronchite-enfisema, in
un quadro di ostruzione cronica al flusso nelle vie aeree
che è il carattere determinante quello che conferisce “il volto” a questo tipo di patologia e ne determina il peso.
Queste due caratteristiche, che da un punto di vista nosologico la hanno fatta inquadrare ora nella sindrome
BPCO ora nelle sindromi asmatiche, sono confermate
dal suo profilo terapeutico in cui risultano efficaci farmaci
antinfiammatori (steroide per via inalatoria) associati a
broncodilatatori a lunga durata d’azione, il che ne giustifica un inquadramento separato dalla BPCO.
Nella BPCO la limitazione al flusso espiratorio è dovuta
a:
- enfisema: lesione sostanzialmente irreversibile definita
come perdita del potere di ritorno elastico per distruzione proteolitica della trama elastica del polmone, responsabile della compressione dinamica (espiratoria) delle vie
aeree periferiche;
- malattia delle piccole vie aeree: alterazione potenzialmente reversibile definita come rimodellamento infiammatorio delle vie aeree (ipertrofia e contrazione della muscolatura liscia, distorsione e obliterazione dei bronchio-
li, ipersecrezione di muco) responsabili dell’ostruzione al
flusso (Fig. 1).
Nelle fasi avanzate della malattia si sviluppano anche lesioni a carico del circolo polmonare di tipo misto (ostruttive: restringimento del lume vascolare per proliferazione
dell’intima; restrittive: ipertrofia della media, amputazione del letto vascolare), quale conseguenza del rimodellamento vascolare indotto da fattori meccanici e dall’ipossia oltre che dalla distruzione di parenchima polmonare.
Patogenesi
I dati attualmente disponibili indicano che nella stragrande maggioranza dei casi la BPCO è la conseguenza
di una prolungata esposizione, per via inalatoria, ad agenti nocivi; questi a loro volta innescano processi infiammatori a livello delle vie aeree inferiori. Il danno strutturale, che ha come risultato finale un rimodellamento delle vie aeree e dei vasi polmonari, è secondario all’esposizione inalatoria nociva e, ancor più, alle conseguenti risposte infiammatorie. Alcuni soggetti sono più suscettibili di altri – su base genetica o acquisita – agli effetti dannosi dell’esposizione e dell’infiammazione e, similmente, alla capacità di riparare il danno (Fig. 2).
Cellule infiammatorie
La flogosi è la risposta di un tessuto vascolarizzato ad
una lesione e il suo scopo è quello di riparare e ripristinare
e, se necessario, rimodellare il tessuto danneggiato. Nella
BPCO molte sono le cellule infiammatorie aumentate e/o
attivate e numerose le loro interazioni21.
Neutrofili. Neutrofili22-26 attivati sono stati trovati aumentati nel liquido di lavaggio bronchiale e nell’espetto-
FIGURA 1. Meccanismi responsabili della limitazione al flusso nelle vie aeree.
BPCO = broncopneumopatia cronica ostruttiva.
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Leonardo M. Fabbri et al.
FIGURA 2. Patogenesi della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
rato, ma non nelle vie aeree o nel parenchima polmonare
in pazienti affetti da BPCO: il loro numero è correlato con
la gravità della malattia ed è nettamente aumentato nelle
riacutizzazioni della stessa. Diversamente dai macrofagi sono aumentati anche nei pazienti con BPCO non fumatori.
Ancorché non del tutto definito, il loro ruolo nella BPCO
è sicuramente importante.
Leucotrieni. Principalmente derivati dai macrofagi alveolari, i leucotrieni28 sono dotati di una potente azione
chemiotattica per i neutrofili. Gli studi sugli effetti clinici degli anti-leucotrienici nella BPCO contribuiranno a delineare il ruolo dei leucotrieni in questa condizione.
Macrofagi. Nelle vie aeree, nel parenchima polmonare, nel liquido di lavaggio bronchiale e nell’espettorato di
pazienti con BPCO, il numero dei macrofagi25,27,28 è aumentato ed è correlabile con la gravità della malattia.
Sono prevalentemente localizzati nelle sedi di distruzione: parete alveolare ed epitelio delle piccole vie aeree. Il
fumo di sigaretta attiva i macrofagi al rilascio sia di mediatori chimici (leucotriene B4, interleuchina-8, fattore di
necrosi tumorale-α) che di enzimi elastolitici, incluse le
catepsine e le metalloproteinasi di matrice (Fig. 3).
Specie reattive dell’ossigeno. I pazienti con BPCO sono sottoposti ad un importante stress ossidativo; le loro
difese antiossidanti, inoltre, sono ridotte. Le specie reattive dell’ossigeno31,32 (originate da fumo di sigaretta, macrofagi e neutrofili) esercitano numerosi e importanti effetti nocivi:
- ossidazione delle anti-proteinasi (α1-antitripsina) e attivazione delle metalloproteinasi di matrice con conseguente aumentata proteolisi;
- costrizione della muscolatura liscia delle vie aeree (H2O2)
ed essudazione plasmatica delle stesse (OH);
- attivazione del fattore nucleare di trascrizione KB che orchestra l’espressione di numerosi geni infiammatori.
Linfociti T. Il numero dei linfociti T25,29,30 è aumentato, in particolare quello delle cellule CD8+, nel parenchima
polmonare e nelle vie aeree centrali e periferiche. Benché
il loro ruolo nella patogenesi della BPCO non sia del tutto chiarito, le cellule CD8+ hanno la capacità di indurre
citolisi ed apoptosi delle cellule epiteliali alveolari.
Chemochine e citochine. Le chemochine (interleuchina8)33 e le citochine (fattore di necrosi tumorale-α)26 sono
aumentate nei pazienti con BPCO (segnatamente nelle fasi di riacutizzazione) con, rispettivamente, una potente azione chemiotattica verso i neutrofili e un contributo ad alcuni effetti sistemici della malattia.
Endotelina-1. L’endotelina-134,35 è aumentata nell’espettorato indotto dei pazienti con BPCO ed è possibile che
contribuisca al rimodellamento vascolare associato all’ipertensione polmonare ipossica.
Mediatori infiammatori
Liberati da molti tipi di cellule delle vie respiratorie, sono in grado di indurre molti effetti infiammatori.
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FIGURA 3. La risposta infiammatoria nella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
IL-8 = interleuchina-8; LTB4 = leucotriene B4; MMP = metalloproteinasi di matrice.
Tra i molti fattori di rischio, il fumo di sigaretta è stato da tempo individuato come il più importante: in grado
di indurre alterazioni sia a livello delle grandi (diametro
interno compreso tra 1.3 e 11 mm) che delle piccole vie
aeree periferiche (0.3-1.3 mm di diametro). Tutti i fumatori hanno in qualche misura un’infiammazione delle vie
aeree; resta non chiarito perché la malattia diventa progressiva solo in alcuni di essi. Tra le cellule infiammatorie risultano preminenti i neutrofili e i macrofagi.
< 2 mm, al di sotto della tredicesima generazione di vie
aeree. Con questo approccio, l’85% dei pazienti con enfisema e il 60% di quelli con bronchite cronica risultavano affetti da ostruzione infiammatoria delle vie aeree40. La
sede dell’ostruzione delle vie aeree nella BPCO è riconosciuta a livello delle piccole vie aeree di conduzione
(bronchi e bronchioli di diametro < 2 mm).
I processi istopatologici responsabili dell’aumento della resistenza a questo livello sono costituiti da: distruzione del supporto alveolare delle vie aeree periferiche con
relative conseguenze (riduzione del ritorno elastico del parenchima che supporta le vie aeree, riduzione della forza
elastica disponibile per il flusso espiratorio) e restringimento strutturale del lume indotto dal processo infiammatorio.
È ormai consolidato il concetto, documentato da studi
autoptici, biopsie polmonari, esame del liquido di lavaggio broncoalveolare, che in tutti i fumatori, inclusi quelli con funzione respiratoria normale, è presente un processo
infiammatorio. Bisogna ammettere – senza che se ne conosca l’esatto meccanismo – che in una minoranza di casi, quelli che sviluppano un’ostruzione fissa delle vie aeree e distruzione enfisematosa del polmone, l’infiammazione vada incontro ad un processo di amplificazione10.
Le piccole vie aeree. Nel corso degli anni ’70 sono state oggetto – in soggetti fumatori, sintomatici o no – di intense ricerche morfofunzionali, essendo una sede cruciale del processo infiammatorio38,39. I risultati degli studi
morfometrici sono stati recentemente confermati da osservazioni condotte con broncoscopio ultrasottile che
consente di visualizzare in vivo bronchioli del diametro
Gli alveoli (enfisema). L’enfisema è un’alterazione
strutturale del polmone che interessa gli spazi aerei ossia
i bronchioli respiratori, i dotti alveolari e gli alveoli. L’enfisema viene spesso classificato in due distinti tipi: centroacinoso (quello tipico dei fumatori) e panacinoso (quello conseguente a deficit di α1-antitripsina). Nelle fasi
avanzate, tuttavia, prevalgono le forme miste.
Proteinasi. Nella BPCO vengono rilasciati numerosi enzimi che degradano le proteine della matrice che è il meccanismo responsabile della distruzione alveolare nell’enfisema.
I neutrofili secernono tre principali classi di proteinasi36:
l’elastasi neutrofila, la catepsina G e la proteinasi-3. Le metalloproteinasi di matrice sono un gruppo di endopeptidasi
capaci di degradare tutti i componenti della matrice extracellulare del parenchima polmonare: elastina, collagene, proteoglicani, fibronectina. Sono prodotte dai neutrofili, dai macrofagi alveolari e dalle cellule epiteliali.
I meccanismi biochimico-cellulari operanti nella BPCO
sono schematizzati nella figura 4.
La risposta delle strutture polmonari37
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Leonardo M. Fabbri et al.
FIGURA 4. Gli “attori” (meccanismi biochimico-cellulari) della broncopneumopatia
cronica ostruttiva (BPCO).
NO = ossido nitrico; ROS = specie reattive dell’ossigeno; TGFβ = fattore di crescita di trasformazione β. Altre abbreviazione come in figura 3.
L’enfisema è una malattia cronica, in soggetti suscettibili, caratterizzata da progressiva distruzione delle strutture alveolari. Al momento attuale questa condizione è in
attesa di un’ipotesi patogenetica unificante, che integri –
a livello cellulare e molecolare – i concetti e le attuali evidenze: il danno proteolitico, l’attivazione dei macrofagi
polmonari, la perdita di controllo (apoptosi) della struttura
polmonare, il prematuro invecchiamento (stress ossidativo e danno mitocondriale)41. Il polimorfismo dei geni
che codificano le proteine (enzimi, recettori e fattori di crescita) può cominciare a spiegare parte della suscettibilità
che separa i soggetti che sviluppano enfisema da quelli che,
invece, non ne sono affetti42.
di ossigeno). Nei pazienti con BPCO che sviluppano ipertensione arteriosa polmonare si può ritenere che questa, in
larga misura, derivi da una significativa vasocostrizione
ipossica. Ma molti altri fattori eziologici vanno presi in
considerazione: dalle modificazioni della pressione intratoracica alla riduzione (“amputazione” quantitativamente importante) del letto vascolare polmonare nell’enfisema alla – di più recente individuazione – compromissione funzionale (ridotta capacità rilassante endoteliodipendente) delle piccole arterie polmonari nella BPCO,
verosimilmente indotta dallo stress ossidativo43,44.
Vasi. Un consistente numero di pazienti affetti da BPCO
sviluppa ipertensione arteriosa polmonare, solitamente di
entità lieve-moderata che può diventare grave durante
sforzo e in corso di riacutizzazione.
Solitamente non si sviluppa ipertensione arteriosa polmonare fino a che l’ostruzione delle vie aeree non è marcata (volume espiratorio massimo al secondo-FEV1
< 40% del teorico); inoltre nella maggior parte dei casi,
non esiste una stretta correlazione tra entità dell’enfisema
e pressione arteriosa polmonare. La vasocostrizione polmonare (precapillare) ipossica si realizza con l’intento, dirottando il sangue verso aree meglio ventilate, di proteggere l’ossigenazione sistemica (pressione parziale arteriosa
Come respira il paziente con broncopneumopatia
cronica ostruttiva: basi fisiopatologiche
dell’iperinflazione polmonare e della limitazione
al flusso nelle vie aeree
Fisiopatologia
Le conseguenze funzionali, clinicamente rilevanti, delle alterazioni anatomo-patologiche che si realizzano nella BPCO sono caratterizzate da:
- un restringimento delle vie aeree, con conseguente aumento della resistenza al flusso aereo;
- una riduzione del potere di ritorno elastico del polmone, con conseguente riduzione della “pressione di spinta”
per il flusso espiratorio.
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sura delle vie aeree a bassi volumi polmonari, ciò che favorisce l’intrappolamento dell’aria.
Nel paziente con BPCO, durante respirazione spontanea, il ritardo di svuotamento del polmone (a motivo della riduzione dei flussi espiratori) può comportare l’incapacità di ritornare alla capacità funzionale residua passiva prima dell’inizio del successivo respiro: come risultato, il volume polmonare fine-espiratorio aumenta oltre alla capacità funzionale residua; all’aumentare del volume
polmonare il flusso espiratorio aumenta: per riduzione
della resistenza delle vie aeree e per aumento del potere
di ritorno elastico del polmone. Un nuovo equilibrio si raggiunge. Questo processo è noto come “iperinflazione dinamica”, evento clinicamente significativo nella compromissione funzionale respiratoria del paziente con
BPCO perché pone i muscoli respiratori, diaframma in particolare, in condizione di svantaggio meccanico, compromettendo la loro capacità di generare forza, ossia di produrre ventilazione e perché comporta un carico inspiratorio
aggiuntivo ed un aumento del lavoro della respirazione.
L’iperinflazione dinamica contribuisce significativamente alla sensazione di dispnea in questi pazienti.
Entrambi questi due eventi contribuiscono alla riduzione
dei flussi espiratori che caratterizza la BPCO (Fig. 1)45,46.
I volumi polmonari sono aumentati nella BPCO (Fig. 5).
La capacità polmonare totale (CPT) è determinata dalla
compliance del sistema respiratorio e della forza dei muscoli inspiratori. La perdita del potere di ritorno elastico
del polmone comporta un aumento della compliance del
sistema respiratorio e dunque un aumento della CPT, la
quale è aumentata in misura minore di quanto ci si potrebbe
aspettare sulla base della sola riduzione del potere di ritorno elastico; ciò a motivo della fisiologica (operando a
volumi aumentati) riduzione della capacità di generare
pressione da parte dei muscoli inspiratori, diaframma in
particolare.
La capacità funzionale residua (il volume al quale il sistema respiratorio è passivo: punto di equilibrio e bilanciamento tra forze retraenti e forze espansive) è aumentata; e, come per la CPT, l’aumento è determinato dalla riduzione del potere di ritorno elastico del polmone.
Il volume residuo, minimo volume che i muscoli respiratori possono far raggiungere all’apparato respiratorio, è anch’esso aumentato: ancora una volta per riduzione del potere di ritorno elastico del polmone e per la chiu-
FIGURA 5. Come respira il paziente affetto da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Rappresentazione schematica dei volumi e delle capacità polmonari in un soggetto normale (a sinistra) e in un paziente con BPCO (a destra): quest’ultimo respira a più elevati volumi polmonari. Al
centro: in alto, due curve flusso-volume durante respirazione tranquilla e in corso di una manovra di
espirazione forzata; è evidente nel paziente con BPCO la riduzione dei flussi espiratori; in basso: visione schematica dei volumi polmonari “dentro” il polmone: in un soggetto normale (a sinistra) e in
un paziente con BPCO (a destra).
CFR = capacità funzionale residua; CI = capacità inspiratoria; CPT = capacità polmonare totale;
CV = capacità vitale; FEV1 = volume espiratorio massimo al secondo; VR = volume residuo; VRE
= volume di riserva espiratorio; VRI = volume di riserva inspiratorio; VT = volume corrente.
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Allorché, dall’esame della curva flusso-volume (Fig. 6)
emerge che il flusso a volume corrente eguaglia o supera il flusso espiratorio massimale (isovolume), si parla di
flusso-limitazione. Alcuni pazienti con BPCO non risultano
flusso-limitati a riposo ma lo diventano durante sforzo. Un
metodo semplice ed affidabile per valutare la presenza di
flusso-limitazione consiste nell’applicare una pressione
espiratoria negativa sulle vie aeree durante espirazione in
corso di un respiro spontaneo47. L’incapacità del flusso aereo di aumentare, relativamente al precedente respiro, di
controllo, significa che il soggetto è flusso-limitato.
La documentazione di una flusso-limitazione espiratoria
– nell’ambito della valutazione dell’ostruzione al flusso
aereo – ha, nel paziente affetto da BPCO, un significato clinico: molti pazienti con FEV1 marcatamente ridotto risultano flusso-limitati. Il FEV1, dunque, è un debole predittore
di flusso-limitazione espiratoria la quale, a sua volta, risulta
strettamente correlata, assai più dello stesso FEV1, con
l’intensità della dispnea del paziente con BPCO.
Iperinflazione dinamica e flusso-limitazione sono i due
eventi fisiopatologici che maggiormente influenzano la storia clinica della BPCO: il lavoro della respirazione aumenta, la tolleranza all’esercizio si riduce e piccoli sforzi generano dispnea. Si realizza così quella condizione detta “dissociazione neuromeccanica” della pompa ventila-
toria: la disarmonica rottura del rapporto (di equilibrio) tra
stimolo nervoso motorio e la capacità di risposta ventilatoria48.
Attualmente semplici indagini di funzionalità respiratoria come la “nuova” spirometria e le curve flusso-volume49,50, alla portata di ogni laboratorio, consentono una
più che efficiente esplorazione funzionale della BPCO.
Il volto di una realtà clinica complessa
La clinica: un quadro multiforme e variegato
Nella storia naturale della BPCO è opportuno considerare una serie di quadri clinici:
• quello della fase iniziale (BPCO lieve-moderata): segni
e sintomi da ostruzione delle vie aeree e da enfisema centrolobulare, in particolare la dispnea da sforzo. Tosse ed
escreato cronici, presenti in circa un terzo dei soggetti in
fase iniziale, testimoniano la presenza di bronchite cronica,
non necessariamente associata ad ostruzione bronchiale ma
fattore di rischio per essa. Rispetto alle alterazioni funzionali, segni e sintomi (il “linguaggio” della patologia)
sono solitamente tardivi. Compare ipossiemia (pressione
parziale arteriosa di ossigeno < 65 mmHg) quale conseguenza della ridotta efficienza del polmone nel realizzare lo scambio gassoso;
FIGURA 6. Due casi clinici di broncopneumopatia cronica ostruttiva a confronto funzionale
(curve flusso-volume e applicazione della pressione espiratoria negativa-Nep): quello di sinistra (prevalente bronchite) è moderatamente ostruito ma non flusso limitato; quello di destra (prevalente enfisema) è marcatamente ostruito e flusso-limitato.
FEV1 = volume espiratorio massimo al secondo.
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• quello della BPCO in fase avanzata (malattia cardiorespiratoria): moderato e progressivo sviluppo di ipertensione
polmonare e di insufficienza ventricolare destra (cuore polmonare cronico) e le molteplici manifestazioni dell’insufficienza respiratoria nella BPCO (marcata ipossiemia,
iniziale ipercapnia);
• quello derivante dalle manifestazioni sistemiche della malattia: responsabili ne sono le alterazioni emogasometriche (ipossiemia-ipercapnia) e le conseguenti modificazioni
circolatorie ed ormonali e, ancor più, gli effetti del processo
infiammatorio sistemico eventualmente amplificato dallo stress ossidativo (Fig. 7);
• quello, infine, indotto dalle riacutizzazioni che è quello
di un’insufficienza respiratoria, caratterizzata in genere da
un accentuarsi dei sintomi e dell’ipossiemia, ma che può
arrivare all’insufficienza della pompa ventilatoria (pump
failure) con ipossiemia associata ad ipercapnia. Sulle riacutizzazioni della BPCO si focalizza oggi grande attenzione, trattandosi di eventi biologicamente e clinicamente molto rilevanti in grado di modificare il decorso della
malattia51,52. Le riacutizzazioni costituiscono la prima
causa di ricovero di pazienti in reparti specialistici pneumologici ed una delle più frequenti cause di ricovero in
ospedale in genere, in particolare in reparti internistici.
scolare; effetti cardiovascolari; effetti sul sistema nervoso (depressione, deficit cognitivo ipossico); effetti osteoscheletrici (osteoporosi). Di esse, si va rapidamente realizzando la crescente importanza sia perché influenzano
il decorso della malattia e la qualità della vita dei pazienti accentuandone la disabilità fino a comportare una
prematura mortalità, sia perché sono, almeno in parte,
potenzialmente regredibili con appropriata terapia.
I fattori responsabili sono illustrati nella figura 7 e sono
indicativi del fatto che la BPCO sempre meno appare confinata “dentro” il polmone, ristretta cioè all’infiammazione polmonare e al rimodellamento strutturale delle vie aeree. Nell’ambito delle manifestazioni sistemiche quelle
dotate di maggior impatto clinico sono rappresentate dal
calo ponderale e dalla riduzione della massa muscolare
scheletrica che nel loro insieme hanno fatto parlare – in una
certa percentuale di casi – della BPCO come di una “wasting disease”55, una malattia che induce deplezione, una
vera e propria sindrome cachettica.
Allo stesso modo per cui non tutti i fumatori sviluppano una BPCO (il fumo è necessario ma non sufficiente),
similmente non tutti i pazienti con BPCO sviluppano una
wasting disease56. Alla base di questi due eventi non si può
escludere l’esistenza di una componente genetica. I geni potenzialmente coinvolti non sono noti: tra i potenziali candidati ci potrebbero essere quelli che codificano per l’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)57. Una recente
osservazione – con potenziali ricadute terapeutiche – ha evidenziato che l’utilizzo degli ACE-inibitori può attenuare
la normale riduzione della massa muscolare con l’età (sarcopenia) e migliorare la capacità di esercizio57.
Da tempo, nel tentativo di individuare diversi fenotipi
della malattia (PP e BB)58 il peso corporeo era stato evidenziato come un carattere clinico importante. Oggi è
possibile ipotizzare che questi due caratteristici fenotipi
corporei possano riflettere distinte risposte sistemiche.
Le manifestazioni sistemiche
Nella storia naturale della BPCO (ricca di eventi: manifestazioni cliniche toraciche ed extratoraciche, complicanze e comorbosità, evoluzione verso l’insufficienza respiratoria cronica, riacutizzazioni) le manifestazioni sistemiche, note da tempo, hanno assunto particolare significato e interesse clinico nell’ultimo decennio53,54.
Quelle clinicamente più significative sono costituite da:
alterazioni nutrizionali con perdita di peso; disfunzioni della muscolatura scheletrica con riduzione della massa mu-
FIGURA 7. Fattori responsabili delle manifestazioni sistemiche.
BPCO = broncopneumopatia cronica ostruttiva.
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Leonardo M. Fabbri et al.
Contemporaneamente era stato accertato che la perdita di peso, in questi pazienti, si correlava negativamente
con la sopravvivenza59,60. Nell’ultima decade, caratterizzata da una maggior attenzione alla disabilità e alla qualità della vita61, è emerso che, come e più della limitazione
al flusso nelle vie aeree, la perdita di peso e la riduzione
della massa muscolare scheletrica svolgono un ruolo in
questo ambito62. Diversi studi hanno confermato che questi eventi si associano ad una prognosi infausta indipendentemente dal grado di compromissione funzionale60-62.
Calo ponderale e riduzione della massa muscolare scheletrica considerati nel loro insieme configurano una vera
e propria sindrome cachettica, la quale differisce dalla semplice denutrizione in quanto comporta importanti modificazioni del metabolismo (proteine, lipidi, carboidrati) presumibile conseguenza di un processo infiammatorio sistemico63,64. Nella BPCO ragionevole appare l’ipotesi
che fattori sistemici e fattori locali (muscolari) concorrano, con sinergismo d’azione, a determinare lo squilibrio
tra anabolismo e catabolismo proprio della cachessia65. Nel
paziente affetto da BPCO, che sia anche anziano, si realizza una vera e propria “congiura” di tutti questi fattori
nel favorire il calo ponderale e la perdita di massa muscolare scheletrica.
La predisposizione genetica nella BPCO merita attenzione.
I tempi appaiono maturi: le nuove tecnologie per lo studio dell’espressione genica (microarray chip technology,
batterie di chip a DNA) capaci di identificare simultaneamente i geni attivi in una cellula66 cominciano ad essere impiegate anche nelle malattie dell’apparato respiratorio37,67.
di carcinoma broncogeno è risultata pari all’8.8%, nel
gruppo di controllo del 2%.
Normalizzando i dati per sesso, età, abitudine al fumo,
tipo di attività lavorativa, con tutta evidenza la BPCO è
risultata un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di carcinoma broncogeno.
Questi stretti rapporti tra due malattie tabacco-correlate potrebbero giovarsi di comuni ricerche sia a livello
biologico che clinico. Infatti, se è vero, come è stato detto71, che, a proposito di cancro, il danno genetico è “la scintilla che accende il fuoco”, alcuni tipi di flogosi possono
fornire “il combustibile che alimenta la fiamma”.
Le dimensioni e il peso socio-sanitario
Broncopneumopatia cronica ostruttiva: un problema
cronico di salute pubblica
Promosso dalla Banca Mondiale e dall’Organizzazione
Mondiale della Sanità si è concluso a metà degli anni ’90
lo studio GBD che ha avuto il suo fulcro presso la Harvard
School of Public Health di Boston72-74.
Le proiezioni prevedono, per la BPCO, un raddoppio di
mortalità nel periodo 1990-2020 con 6 milioni di morti/anno e un salto dal sesto al terzo posto. L’aumento della mortalità (più di 3 volte) è attribuito, in ugual misura,
all’invecchiamento della popolazione a livello mondiale
e alle modificazioni epidemiologiche indotte dall’abitudine al fumo. La prevalenza viene stimata di circa il 30%
superiore negli uomini rispetto alle donne. In termini di
“disability-adjusted life years” (DALYS) il peso della
BPCO non trattata (in una scala compresa tra 0 = morte
e 1 = stato di perfetta salute) è stato stimato di 0.43: con
questa stima la BPCO passa dal dodicesimo posto (1990)
– corrispondente al 2% di tutti i DALYS (la somma degli anni persi per prematura mortalità + quelli vissuti in
condizioni di disabilità, quest’ultima aggiustata per la
sua gravità) persi nel mondo – al quinto posto (2020) pari al 4% della perdita totale75,76.
Le proiezioni, ancorché criticamente riviste in termini
di consistenza interna, restano proiezioni: ma non vi è dubbio che la BPCO si avvia a diventare un tema scottante di
salute pubblica. Combinando morbosità, disabilità e mortalità, nell’ambito delle malattie croniche, la BPCO occupa
il quarto posto e la sua prevalenza è destinata ad aumentare nelle donne e negli anziani77.
I costi sono stimati pari a 2 volte quelli dell’asma e a 3
volte quelli della polmonite78. In uno specifico studio sui
costi della morbosità correlata alla BPCO negli Stati
Uniti, Sullivan et al.78 hanno potuto precisare che la quota maggiore (73%) della spesa medica totale era imputa-
Il rischio di carcinoma broncogeno
Il carcinoma broncogeno rappresenta spesso l’ultimo capitolo della storia clinica dei pazienti con BPCO. In questi, infatti, risulta nettamente aumentato il rischio di sviluppo di questa neoplasia in confronto ai fumatori della
stessa entità ma con funzione respiratoria normale68,69.
Le due malattie hanno in comune la stessa causa ambientale, il lungo periodo di latenza pre-clinica e, quasi certamente, comuni suscettibilità genetiche e meccanismi
patogenetici70,71, esposizione alla flogosi cronica e allo
stress ossidativo, disregolazione dell’espressione dei fattori di crescita e del controllo del ciclo cellulare, mutazioni
somatiche e alterazioni epigenetiche (dovute, cioè, alle interazioni cellula-ambiente) che conducono ad un’aberrante espressione genica.
Nello studio condotto da Skillrud et al.68, due gruppi di
pazienti con e senza BPCO sono stati seguiti per 10 anni: nel gruppo BPCO la percentuale cumulativa di sviluppo
227
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bile al ricovero in ospedale. La restante quota di spesa risultava equamente distribuita tra visite ambulatoriali
(15%) e costi per i farmaci (12%). La spesa medica risultava sproporzionalmente distribuita nel campione in esame: il 10% dei pazienti risultavano responsabili del 73%
delle spese mediche.
In uno studio prospettico, ad 1 anno, di una coorte di oltre 1500 pazienti con BPCO sono stati calcolati i costi in
funzione della gravità della malattia. I pazienti con BPCO
grave hanno un costo doppio rispetto a quelli con BPCO
lieve. Il costo dei pazienti con BPCO è risultato pressoché doppio rispetto a quelli con asma79.
Appare chiara quindi l’importanza di individuare i pazienti ad elevato rischio di sviluppare BPCO. In uno studio recente, condotto in ambito di Medicina Generale, è
emerso che tosse ed età sono i più importanti predittori di
malattia ostruttiva: soggetti di età > 60 anni, fumatori, con
tosse cronica hanno il 50% di probabilità di avere un’ostruzione delle vie aeree. È stato calcolato che esaminando un
fumatore al giorno sarebbe possibile in media identificare un paziente a rischio alla settimana80.
Presi nel loro insieme i dati disponibili indicano che la
BPCO rappresenta un elevato costo sanitario nei paesi sviluppati. L’invecchiamento della popolazione e il persistere
dell’abitudine al fumo fanno prevedere che continuerà
ad esserlo in futuro. Del tutto recentemente anche nel nostro Paese sono stati avviati studi per valutare il costo della malattia81 (studio BIC).
Riassunto
Scopo di questa breve rassegna è quello di richiamare
l’attenzione sulla broncopneumopatia cronica ostruttiva
(BPCO), sindrome clinica derivante dal variabile coesistere
di bronchite cronica ed enfisema, alla luce delle più recenti
accreditate conoscenze.
Il motivo è fornito dal peso socio-sanitario che questa
condizione impone: le ultime proiezioni la pongono, infatti, per mortalità e morbosità, ai primi posti nell’ambito delle malattie croniche.
Della BPCO viene illustrato il “volto” attuale: cos’è e
come è fatta (inquadramento nell’ambito delle sindromi
ostruttive, il quadro clinico con particolare riferimento alle manifestazioni sistemiche); la sua patogenesi (meccanismi biochimico-cellulari, mediatori coinvolti); la risposta delle strutture polmonari coinvolte (piccole vie
aeree, alveoli, vasi); i meccanismi fisiopatologici responsabili dell’iperinflazione polmonare e della limitazione
al flusso nelle vie aeree. Eventi che, a loro volta, sono responsabili dei principali segni e sintomi della malattia.
La rassegna si conclude con un breve esame dei costi
imposti dalla malattia.
Parole chiave: Broncopneumopatia cronica ostruttiva;
Fisiopatologia; Manifestazioni cliniche.
Bibliografia
01. Briscoe WA, Nash ES. The slow space in chronic obstructive
pulmonary disease. Ann NY Acad Sci 1965; 121: 706-22.
Conclusioni
02. Morris JF. Chronic obstructive pulmonary disease: a manual for
physicians. Oregon Thoracic Society, 1965.
La BPCO è una sindrome clinica che comporta un’estesa distruzione tissutale (parenchimale) e un importante rimodellamento delle strutture polmonari (vie aeree e vasi).
La sua storia naturale, non necessariamente confinata
dentro il polmone, inizia con una serie di eventi biochimico-cellulari che portano, da ultimo, ad una riduzione del
potere di ritorno elastico del polmone e ad un aumento della resistenza al flusso nelle vie aeree: il polmone (volumi
e capacità polmonari) aumenta le proprie dimensioni.
È urgente diffondere coscienza dell’importanza di una
diagnosi precoce resa possibile da semplici test di funzione
polmonare (FEV1/capacità vitale forzata). Una riduzione
di questo rapporto al di sotto del 70% del valore teorico
segna l’inizio di un rapido declino della funzione ventilatoria82. Tuttavia, molto tempo ancora è necessario per
raggiungere la soglia del sintomo limitante (dispnea da
sforzo) che solitamente compare per valori di FEV1 compresi tra 1.5 e 1 L. C’è spazio, dunque, per interventi preventivo-terapeutici.
Recenti progressi nella comprensione dei meccanismi
biologici di base (patogenesi) rendono consistente la speranza di nuovi, più efficaci, trattamenti.
03. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic
obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society.
Am J Respir Crit Care Med 1995; 152 (Part 2): S77-S121.
04. European Respiratory Society. Consensus Statement. Optimal
assessment and management of chronic obstructive pulmonary
disease (COPD). Eur Respir J 1995; 8: 1398-1420.
05. Murray CJ, Lopez AD. The Global Burden of Disease.
Cambridge MA, Harvard University Press, 1996.
06. COPD: clearing the air. Chest 2000; 117 (Suppl): 1-72.
07. Petty TH. Mechanism of COPD. Chest 2000; 117 (Suppl 1): 183.
08. COPD: working towards a greater understanding. Chest 2000;
117 (Suppl 2): 1-66.
09. Bourjeily G, Rochester CL. Exercise training in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 2000; 21: 763-81.
10. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med
2000; 343: 269-80.
11. Giuntini C, Grassi V. I quaderni della BPCO, il volto della
BPCO che cambia. Quaderno n. 1: Introduzione alla BPCO.
Biologia della BPCO (2001). Quaderno n. 2: Fisiologia clinica
(2001). Quaderno n. 3: Diagnosi (2002). Milano: UTET.
12. Giuntini C, Fabbri L, Grassi V. I quaderni della BPCO, il volto
della BPCO che cambia. Quaderno n. 4: Il paziente e la sua
malattia (2002). Quaderno n. 5: Trattamento (2002). Quaderno
n. 6: Gestione del paziente con BPCO (2003). Milano: UTET.
13. Viegi G, Scognamiglio A, Baldacci S, Pistelli F, Carozzi L.
228
Leonardo M. Fabbri et al.
Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Respiration 2001; 68: 4-19.
33. Mueller R, Chanez P, Campbell AM, Bonsquet J, Heusser C,
Bullock GR. Different cytokine patterns in bronchial biopsies
in asthma and chronic bronchitis. Respir Med 1996; 90: 79-85.
14. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160 (Part 2):
S17-S20.
34. Back PN, Ghatei MA, Takashashi K, et al. Formation of endothelin by cultured airway epithelial cells. FEBS Lett 1989; 255: 12932.
15. Saetta M, Turato G, Maestrelli P, Mapp CE, Fabbri LM. Cellular
and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease.
Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1304-9.
35. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of
endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328: 1732-9.
16. Tomasi MF, Fasolo A, Bamfi F, Grassi V. Broncopneumopatia
cronica ostruttiva. Una finestra sulla condizione del paziente
anziano in Italia. Risultati di uno studio osservazionale. Verona:
Edizioni Glaxo-Wellcome SpA, 1998.
36. McElvaney NG, Crystal RG. Proteases and lung injury. In:
Crystal RG, West JB, Weibel ER, Barnes PJ, eds. The lung.
Scientific Foundations. 2nd ed. Philadelphia, PA: LippincottRaven, 1997; 169: 2205-18.
17. Bellia V. Broncopneumopatia cronica ostruttiva e asma nel
paziente anziano. Milano: McGraw-Hill Italia, 1998.
37. Tuder RM, Voekel NF. The pathobiology of chronic bronchitis and emphysema. In: Voelkel NF, MacNee W, eds. Chronic
obstructive lung disease. London: BC Decker Inc, 2002: 90-113.
18. Bellia V, Pistelli R, Catalano F, et al. Quality control of spirometry in the elderly. The SARA study. SAlute Respiration
nell’Anziano = Respiratory Health in the Elderly. Am J Respir
Crit Care Med 2000; 161 (Part 1): 1094-100.
38. Cosio MG, Hale KA, Niewoehner DE. Morphologic and morphometric effects of prolonged cigarette smoking on the small
airways. Am Rev Respir Dis 1980; 122: 265-71.
19. Cuttitta G, Cibella F, Bellia V, et al. Changes in FVC during
methacholine-induced bronchoconstriction in elderly patients
with asthma: bronchial hyperresponsiveness and aging. Chest
2001; 119: 1685-90.
39. Wright IL, Lawson LM, Pare PD, et al. Morphology of peripheral airways in current smokers and ex-smokers. Am Rev Respir
Dis 1983; 127: 474-7.
40. Kikawada M, Ichinose Y, Miyamoto D, Minemura K, Takasaki
M, Toyama K. Peripheral airway findings in chronic obstructive pulmonary disease using an ultrathin bronchoscope. Eur
Respir J 2000; 15: 105-8.
20. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global
Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of
Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO
Workshop Report. National Institutes of Health/National Heart
Lung and Blood Institute. Publication no. 2701, 2001.
41. Ishikawa F. Aging clock: the watchmaker’s masterpiece. Cell
Mol Life Sci 2000; 57: 698-704.
21. Page CP, Banner KH, Spina D. Cellular mechanism in airways
inflammation. Basel: Birkhäuser Verlag, 2000.
42. Smith CA, Harrison DJ. Association between polymorphism in
gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to
emphysema. Lancet 1997; 350: 630-3.
22. Thompson AB, Daughton D, Robbins RA, Ghafouri MA,
Oehlerking M, Rennard SI. Intraluminal airway inflammation
in chronic bronchitis. Characterization and correlation with
clinical parameters. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 1527-37.
43. Dinh-Xuan AT, Higenbottam TW, Clelland CA, et al.
Impairment of endothelium-dependent pulmonary-artery relaxation in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1991;
324: 1539-47.
23. Pesci A, Majori M, Cuomo A, et al. Neutrophils infiltrating
bronchial epithelium in chronic obstructive pulmonary disease.
Respir Med 1998; 92: 863-70.
44. Peinado VI, Barbera JA, Ramirez J, et al. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD. Am
J Physiol 1998; 274 (Part 1): L908-L913.
24. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, et al. Severity of airflow
limitation is associated with severity of airway inflammation in
smokers. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1277-85.
25. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar
inflammation and its relation to emphysema in smokers. Am J
Respir Crit Care Med 1995; 152 (Part 1): 1666-72.
45. Pellegrino R. Alterazioni della meccanica respiratoria: I.
Modificazioni dei volumi polmonari. In: Giuntini C, Grassi V,
eds. Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il volto della BPCO
che cambia. Quaderno n. 2: Fisiologia clinica. Milano: UTET
Periodici, 2001: 9-15.
26. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in
interleukin-8 and tumor necrosis factor-α in induced sputum from
patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma.
Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 530-4.
46. Tantucci C. Alterazioni della meccanica respiratoria. III.
Limitazione dei flussi. In: Giuntini C, Grassi V, eds. Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il volto della BPCO che cambia.
Quaderno n. 2: Fisiologia clinica. Milano: UTET 2001: 21-7.
27. Saetta M, Turato G, Baraldo S, et al. Goblet cell hyperplasia and
epithelial inflammation in peripheral airways of smokers with
both symptoms of chronic bronchitis and chronic airflow limitation. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1016-21.
47. Milic-Emili J. Expiratory flow limitation: Roger S. Mitchell
Lecture. Chest 2000; 117 (Suppl 1): 219S-223S.
48. Tantucci C, Milic-Emili J. Mécanismes de l’obstruction des voies
aériennes. In: Hudron G, Roche N, eds. Broncho-pneumopathies
chroniques obstructives. Paris: Margaux Orange Ed, 2003: 20113.
28. Hill AT, Bayley D, Stokley RA. The interrelationship of sputum inflammatory markers in patients with chronic bronchitis.
Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 893-8.
49. Pellegrino R. Future of spirometry. Monaldi Arch Chest Dis
2001; 56: 254-60.
29. O’Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PR.
Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic
bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with
FEV1. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 852-7.
50. Milic-Emili J. Recent advances in spirometry and flow-volume loop. Semin Respir Crit Care Med 1998; 19: 309-16.
51. Allegra L, Blasi F. Mechanisms and management of COPD exacerbations. Milano: Springer-Verlag Italia, 2000.
30. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, et al. CD8+ T lymphocytes
in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 822-6.
52. Wedzicha JA. Exacerbations. Etiology and pathophysiologic
mechanisms. Chest 2002; 121 (Suppl 1): 136S-141S.
31. Repine JE, Bast A, Laukhorst I. Oxidative stress in chronic
obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med
1997; 156: 341-57.
53. Grassi V, Carminati L, Cossi S, Marengoni A, Tantucci C.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Le manifestazioni sistemiche. Recenti Prog Med 2003; 94: 217-26.
32. Ichinose M, Sugiura H, Yamagata S, Koarai A, Shirato K.
Increase in reactive nitrogen species production in chronic
obstructive pulmonary disease airways. Am J Respir Crit Care
Med 2000; 162: 701-6.
54. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X.
Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur
Respir J 2003; 21: 347-360.
229
Ann Ital Med Int Vol 18, N 4 Ottobre-Dicembre 2003
55. Wouters EF. A wasting disease. In: Voelkel NF, MacNee, eds.
Chronic obstructive lung disease. London: BC Decker Inc,
2002; 27: 364-76.
70. Cohen BH, Diamond EL, Graves CG. A common familial component in lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1977; 2: 523-6.
56. Schols AM, Soeters PB, Dingemans AM, Mostert R, Frantzen
PJ, Wouters EF. Prevalence and characteristics of nutritional
depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary
rehabilitation. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 1151-6.
71. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to
Virchow? Lancet 2001; 357: 539-45.
72. Murray CJ, Lopez AD. Evidence-based health policy. Lessons
from the Global Burden of Disease Study. Science 1996; 274:
740-3.
57. Onder G, Penninx BW, Balkrishnan R. Relation between use of
angiotensin-converting enzyme inhibitors and muscle strength
and physical function in older women: an observational study.
Lancet 2002; 359: 926-30.
73. Murray CJ, Lopez AD. Global mortality, disability and the
contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study.
Lancet 1997; 350: 1436-42.
58. Filley GF, Beckwitt HJ, Reeves JT, Mitchell RS. Chronic obstructive bronchopulmonary disease. Am J Med 1968; 44: 26-39.
74. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality
and disability by cause 1990-2020. Lancet 1997; 349: 1498-504.
59. Vandenbergh E, Van de Woestijne KP, Gyselen A. Weight
changes in the terminal stages of chronic obstructive pulmonary
disease. Relation to pulmonary function and prognosis. Am
Rev Respir Dis 1967; 95: 556-66.
75. Jansson SA, Ericsson A, Borg S, Jonsson E, Andersson F,
Lundback B. The economic consequences for society of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2000; 16 (Suppl
31): 13S-15S.
60. Wilson DO, Rogers RM, Wright EC, Anthonisen NR. Body
weight in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev
Respir Dis 1989; 139: 1435-8.
76. Gulsvik A. The global burden and impact of chronic obstructive pulmonary disease worldwide. Monaldi Arch Chest Dis
2001; 56: 261-4.
61. Curtis JR, Deyo RA, Hudson LD. Health-related quality of life
among patients with chronic obstructive pulmonary disease.
Thorax 1994; 49: 162-70.
62. Landbo C, Prescott E, Lange P. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir
Crit Care Med 1999; 160: 1856-61.
77. Feenstra TL, Van Genugten ML, Hoogenveen RT, Wouters
EF, Rutten-van Molken MP. The impact of aging and smoking
on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease:
a model analysis in the Netherlands. Am J Respir Crit Care Med
2001; 164: 590-6.
63. Tisdale MJ. Biology of cachexia. J Natl Cancer Instit 1997; 89:
1763-73.
78. Sullivan SD, Ramsey SD, Lee TA. The economic burden of
COPD. Chest 2000; 117 (Suppl 2): 5S-9S.
64. Kotler DP. Cachexia. Ann Intern Med 2000; 133: 622-34.
79. Miravitlles M, Murio C, Guerrero T, Gisbert R. Costs of chronic bronchitis and COPD: a 1-year follow-up study. Chest 2003;
123: 784-91.
65. Debigaré R, Cote CH, Maltais F. Peripheral muscle wasting in
chronic obstructive pulmonary disease. Clinical relevance and
mechanism. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1712-7.
80. Van Schayck CP, Loozen JM, Wagena E, Akkermans RP,
Wasseling GJ. Detecting patients at a high risk of developing
chronic obstructive pulmonary disease in general practice: cross
sectional case finding study. BMJ 2002; 324: 1370.
66. Lockhart DJ, Winzeler EA. Genomics, gene expression and
DNA arrays. Nature 2000; 405: 827-36.
67. Sheppard D, Roger S. Mitchell Lecture. Uses of expression
microarrays in studies of pulmonary fibrosis, asthma, acute
lung injury and emphysema. Chest 2002; 121 (Suppl): 21S-25S.
81. Dal Negro R, Berto P, Tognella S, Quareni L, for the Global
Outcomes in Lung Disease Study Group. Cost-of-illness of
lung disease in the TriVeneto Region, Italy: the GOLD Study.
Monaldi Arch Chest Dis 2002; 57: 3-9.
68. Skillrud DM, Offord KP, Miller RD. Higher risk of lung cancer in chronic obstructive pulmonary disease. A prospective,
matched, controlled study. Ann Intern Med 1986; 105: 503-7.
82. Burrows B, Knudson RJ, Cavilli AE, et al. The horse-racing
effect and predicting decline in forced expiratory volume in one
second from screening spirometry. Am Rev Respir Dis 1987;
135: 788-93.
69. Tockmanz MS, Anthonisen NR, Wright EC, Donithan MG.
Airways obstruction and the risk for lung cancer. Ann Intern Med
1987; 106: 512-8.
Manoscritto ricevuto il 16.9.2002, accettato il 21.7.2003.
Per la corrispondenza:
Prof. Vittorio Grassi, Cattedra di Clinica Medica, Università degli Studi, Medicina I, Spedali Civili, Piazzale Spedali Civili 1, 25123 Brescia.
E-mail: [email protected]
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