Raffaella Ardau, Roberto De Lisa, Maria Del Zompo
Sezione di Farmacologia Clinica
Dipartimento di Neuroscienze “B. B. Brodie”
Università degli Studi di Cagliari
ASL 8
Si ringrazia per la collaborazione la Dott.ssa M. Rosaria Ruggiu,
Direttore Sanitario dell'Azienda ASL8, Cagliari
sommario
5
Che cos'è la farmacovigilanza?
Storia della farmacovigilanza
6
Reazioni avverse da farmaci: le dimensioni del problema in termini di costi socio-economici
Farmacovigilanza e buon uso del farmaco
Le reazioni avverse da farmaci
7
Tipologia delle reazioni avverse
8
Classificazione in base alla gravità
Il nesso di causalità
9
La segnalazione
La farmacovigilanza in Italia
10
Legislazione in farmacovigilanza
Cosa, come e quando segnalare
11
Che cos'è la Farmacologia Clinica
12
Farmacovigilanza attiva
Conclusioni
13
Bibliografia - Links
14
La Farmacologia Clinica a Cagliari
Farmacologia di consultazione e servizio di informazione sul farmaco
16
Appendice:
(16) Box1: Il caso Talidomide - (17) Box2: Le fasi della sperimentazione clinica - (18) Box3:
La sottosegnalazione delle reazioni avverse - (19) Box4: Legislazione in Farmacovigilanza (20) Tabella 1: Il progetto PSADE - (21) Algoritmo di Jones - (22) Scheda di segnalazione di
sospetta reazione avversa
4
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
CHE COS'È LA FARMACOVIGILANZA?
I
l concetto di farmacovigilanza si
fonda sull’assunto che nessun farmaco può esser considerato completamente sicuro ma risulta tale solo quando il rischio di comparsa di effetti indesiderati è accettabile.
Il cuore della disciplina è lo studio
degli eventi indesiderati dei farmaci
dopo la loro commercializzazione. Il
termine fu proposto nella metà degli
anni '70, da un gruppo di farmacologi e
tossicologi francesi per definire
l'attività che andavano promuovendo:
“la valutazione dei rischi di effetti indesiderati potenzialmente associati al
trattamento farmacologico”.
Le metodiche di farmacovigilanza
sono improntate all'ottenimento di
dati analizzabili sia in modo statistico
che descrittivo. I dati sono rappresentati dalle reazioni avverse da farmaci,
il cui riconoscimento e definizione è
ambito applicativo della disciplina.
La rielaborazione dei dati raccolti permette un ritorno informativo per i
medici e per chiunque abbia interessi
nell’uso del farmaco: farmacisti, personale infermieristico, ma specialmente per i pazienti.
Quindi la farmacovigilanza è conoscenza incessante nel campo della
terapia, è lo strumento di verifica della
sicurezza dei trattamenti e dei rischi a
cui esponiamo i pazienti, è una revisione critica dell'atto medico prescrittivo e al tempo stesso una strategia
per ridurre al minimo i rischi.
STORIA DELLA FARMACOVIGILANZA
Nel 1951 si assiste alla prima pubblicazione di un
testo dedicato agli effetti collaterali dei farmaci: il
Meyeler's Side Effects of Drugs. Nel 1960 l'FDA inizia
la raccolta delle segnalazioni di reazioni avverse. E'
solo nei successivi anni '60 che si avvia anche in Italia
un programma di farmacovigilanza a seguito dei devastanti effetti della somministrazione di Talidomide in
gravidanza (Box 1) anche se una normativa sistematica sulla materia ed il conseguente avvio del sistema
italiano di Farmacovigilanza risalgono all'inizio degli
anni '80 (1).
Grazie al sistema di farmacovigilanza, soprattutto
internazionale, numerosi avvenimenti hanno
mostrato i limiti della conoscenza dei farmaci al
momento della immissione in commercio, celebre e
attualissimo il caso della cerivastatina.
5
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
REAZIONI AVVERSE DA FARMACI:
le dimensioni del problema in termini
di costi socio-economici
il 1993 sono stati ritirati 126 farmaci, molti dei quali a
causa di gravi reazioni avverse (5).
L’ambito sperimentale, per sua stessa definizione,
non può fornire una esatta riproduzione delle condizioni reali: per il ristretto numero di pazienti, per i
tempi di trattamento relativamente breve se rapportati all’uso cui poi seguirà nella pratica clinica, per la
selezione degli individui.
Raramente trial clinici di fase II o III includono
pazienti anziani, donne in gravidanza, bambini.
Inoltre l’uso concomitante di altre sostanze, non previste durante la sperimentazione, può modificare
sostanzialmente il profilo di sicurezza di un farmaco.
In questo senso, è necessaria l’esistenza di un presidio competente e capillare che provveda ad un
costante monitoraggio delle condizioni d’impiego dei
nuovi e dei vecchi farmaci.
Negli ultimi anni si è cominciato a valutare il fenomeno delle reazioni avverse da farmaci in termini di
costi sociali ed economici.
Si stima che negli Stati Uniti il costo complessivo delle
reazioni avverse da farmaci possa essere paragonabile a quello della patologia diabetica, oltre che rappresentare la quarta causa di morte per malattia (2).
Secondo uno studio condotto estensivamente negli
Stati Uniti in diversi presidi ospedalieri nel 1994, più
del 6,5% dei pazienti è incorso in reazioni avverse gravi, cioè che causano prolungamento dell'ospedalizzazione o invalidità permanente o morte (3).
Inoltre sempre negli Stati Uniti i costi connessi alla
morbilità e mortalità causate da problemi farmaco
correlati ammonterebbero a più di 76 miliardi di dollari annui.
Gli alti costi sociali ed economici confermano
l’urgenza e la necessità di una informazione costante
ed approfondita in materia di farmaci e quindi di farmacovigilanza, che per svariati motivi nel tempo non
è mai stata affrontata con l’incisività necessaria.
LE REAZIONI AVVERSE
DA FARMACI
Con il termine Reazione Avversa si intende secondo
il WHO International Drug Monitoring Programme:
“una risposta ad un farmaco che sia nociva e non desiderabile e che si verifichi ai dosaggi normalmente
impiegati nell’uomo per la profilassi, la diagnosi, o
per la terapia di malattie, oppure per modificare funzioni fisiologiche”.
Questa definizione seppure chiara ed efficace non
descrive con la necessaria completezza la situazione
clinica di una reazione avversa da farmaco, più propriamente indicata dalla seguente:
“una reazione dannosa o sgradevole, derivante da
un intervento connesso con l'uso di un prodotto
medicinale, che predice il rischio derivante
dall’uso futuro e richiede prevenzione o trattamento specifico, modifica del regime di dosaggio o la
sospensione del farmaco stesso”(6).
Questa definizione racchiude, oltre all’aspetto
descrittivo, anche quello connesso con le problematiche di gestione delle reazioni avverse.
FARMACOVIGILANZA E BUON USO
DEL FARMACO
Molti medici sono convinti che un farmaco una volta
giunto in commercio possa dirsi del tutto sicuro.
Tuttavia fino al 51% dei farmaci approvati presenta
gravi reazioni avverse non note prima del loro uso
nella pratica clinica quotidiana (4).
La sperimentazione clinica (Box 2) fornisce un buon
livello di garanzia per quanto riguarda l'efficacia e la
sicurezza di ogni farmaco autorizzato all'immissione
in commercio. Solo pochissime e selezionate molecole giungono alle fasi finali di sperimentazione. Pur
con queste precauzioni un certo numero di farmaci
viene ritirato dopo la commercializzazione.
In Francia, Germania e Gran Bretagna tra il 1961 ed
6
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
Sono reazioni che si verificano con
maggiore frequenza in una specifica
popolazione trattata con un dato farmaco e possono
essere messe in evidenza confrontando l'incidenza di
un determinato evento in un gruppo verso una popolazione presa come controllo o verso la popolazione
in generale. Di norma necessitano di svariati anni per
essere messe in evidenza ed i pazienti devono essere
stati esposti al farmaco per un periodo lungo, come
accade per terapie croniche. Può essere presa come
esempio l’aumento di incidenza di tumori al seno
indotta da contraccettivi orali. Tali reazioni sono spesso intrattabili, ma una volta note possono essere prevenute.
Tipologia delle reazioni avverse
Tipo C
Le reazioni avverse sono classificate in base alla tipologia: Tipo A,
Tipo B, e Tipo C, ma anche Tipo D,
Tipo E e Tipo F (7).
Sono le reazioni avverse più frequenti
e vengono definite dall’WHO come
effetti collaterali. Sono piuttosto comuni e dose
dipendenti. In gran parte sono prevedibili e quindi
evitabili utilizzando dosaggi più appropriati per ogni
singolo paziente. Esse possono derivare da un eccesso di azione farmacologica, oppure da una azione del
farmaco che si esplica in sistemi diversi da quello ove
si intenda agire. Ne sono esempi la sedazione da antistaminici H1, l’ipocaliemia da diuretici, l’ototossicità
da aminoglicosidi. Queste reazioni di norma sono
note prima dell’immissione in commercio di un farmaco, sono riproducibili con facilità in ambito sperimentale e sebbene frequenti, raramente mettono in
pericolo la vita del paziente. Sono generalmente gestibili con riduzione della dose o la sospensione del farmaco, dopo aver considerato gli effetti della terapia
concomitante.
Tipo A
Questa classificazione non ha dei limiti rigorosi; con
il progredire delle conoscenze alcune reazioni classificate come del tipo B, potranno venire riconsiderate
come A ed altre di tipo C in Tipo B, come dovute ad
una particolare caratteristica della popolazione in
studio.
A questo schema tradizionale possiamo aggiungere
altri tipi di reazioni avverse, come quelle di:
Tipo D: dose dipendenti ma anche tempo dipendenti, che occorrono o diventano apparenti un po’ di tempo dopo l’uso del farmaco, come la discinesia tardiva
da neurolettici. Queste reazioni sono spesso intrattabili e irreversibili.
Tipo E: reazioni da sospensione, che occorrono subito dopo la sospensione di un farmaco, ad esempio
l’ischemia miocardica da sospensione di beta bloccanti, o l’insonnia da sospensione di benzodiazepine.
Queste reazioni si correggono in genere con la risomministrazione seguita da sospensione graduale.
Tipo F: ultime ma non meno importanti sono le reazioni da insufficienza terapeutica, spesso legate ad
interazione fra farmaci. Un esempio è la concomitante somministrazione di un induttore enzimatico
insieme a contraccettivi orali, che può ridurre la loro
efficacia. Queste reazioni in genere si correggono con
un dosaggio più appropriato (8).
Le reazioni di tipo B comportano
talvolta un massivo coinvolgimento
immunologico, insorgono solo in una minoranza di
pazienti e sono di norma inaspettate ed imprevedibili. Sono peraltro difficili da identificare prima che un
farmaco sia immesso in commercio, non sono correlate alla dose, sono spesso gravi e apparentemente non rappresentano una estensione
dell’azione farmacologica. Ne sono esempi lo
shock anafilattico da penicilline, la rabdomiolisi da
statine, l’ipertermia maligna da anestetici, le anemie
emolitiche in pazienti G6PD carenti. In questi casi
oltre che la sospensione immediata del farmaco sarà
necessario evitare la sua somministrazione in futuro.
Tipo B
7
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
Le reazioni avverse sono anche classificate in base alla loro gravità.
Qualsiasi manifestazione clinica sfavorevole che a qualsiasi dosaggio sia:
fatale
metta in pericolo di vita
richieda il ricovero in ospedale oppure il suo prolungamento
porti ad invalidità/incapacità persistente o significativa
oppure sia un'anomalia congenita/un difetto alla nascita
viene definito come Reazione Avversa Grave
Non tutte le reazioni avverse da farmaco possono già
essere note, sia per la loro tipologia che per la loro
gravità, si parla in questi casi di: Reazione Avversa
Inattesa che viene definita (direttiva del 2001/20/CE
del Parlamento Europeo e del consiglio del 4 Aprile
2001): “Una reazione avversa la cui natura o gravità non concorda con le informazioni relative al
prodotto (come… nel caso di un prodotto autorizzato, il foglietto illustrativo allegato…). Rimane
bene inteso che anche le informazioni presenti nella
letteratura accreditata costituiscono parte integrante
della documentazione del farmaco, anche quando
non presenti nel foglio illustrativo, che non sempre è
aggiornato in tempo utile.
mentale ed una corretta conduzione del colloquio col
paziente, magari strutturato con domande specifiche, può indirizzare il clinico nella giusta direzione.
Notizie sull’aggravamento, quando la dose del farmaco raggiunge lo steady-state, oppure, nel caso di una
manifestazione di tipo allergico, la raccolta di notizie
riguardante una sensibilizzazione precedente o eventuale familiarità per reazione avversa da farmaco, possono fornire dei validi sospetti.
Schematicamente, una relazione
causale in base a criteri e definizioni
adottati internazionalmente, (WHO
International Drug Monitoring
Programme) si può definire:
Il nesso di causalità.
Qualsiasi segno sfavorevole o non voluto, sintomo
oppure malattia, associata all’impiego del prodotto
medicinale per coincidenza temporale, deve essere
attentamente analizzato. Prima di stabilire se ci si trovi dinnanzi ad una Reazione Avversa occorre assicurarsi che il farmaco prescritto sia stato quello effettivamente assunto dal paziente ed alle dosi specificate.
Occorre anche verificare che l’evento si sia manifestato dopo l’assunzione del farmaco e non prima di
esso. In breve, l’anamnesi è come sempre fonda-
improbabile
possibile
probabile
quasi certa/molto probabile
A queste definizioni, ognuna delle quali possiede un
significato preciso e codificato, si può giungere utiliz-
8
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
zando algoritmi specifici (Figura 1), che tengono conto dell’intervallo di tempo trascorso dalla somministrazione e dal verificarsi dell’evento, del fatto che si
tratti o meno di una reazione al farmaco già conosciuta, della presenza di eziologie alternative, come una
malattia concomitante o un farmaco assunto in associazione, nonchè dalla regressione delle manifestazioni alla sospensione del farmaco (dechallenge positivo) e della ricomparsa ad una nuova somministrazione (rechallenge positivo).
Stabilire una correlazione di un qualsiasi evento con
un farmaco non è un’impresa semplice e in genere
non alla portata del singolo clinico, specialmente se si
tratta di eventi rari. Vi sono infatti parecchi fattori di
confondimento che non permettono una diagnosi
sicura. La diagnosi di Malattia da Reazione Avversa da
farmaco si configura come una delle più difficili in
campo medico.
Secondo la metodologia corrente la segnalazione prescinde da una diagnosi certa di Reazione Avversa.
L’orientamento internazionale è quello di raccogliere
dati completi e di buona qualità e non forzare il medico ad una diagnosi di certezza. In poche parole non
è necessario per effettuare una segnalazione di
reazione avversa che sia stabilita una correlazione chiara e precisa. Al contrario, nelle schede di
segnalazione apposite si propone al medico un percorso senza spingerlo ad una specifica attribuzione
causale.
errori, e di contatto con il Ministero della Salute.
L’informatizzazione del Servizio per le segnalazioni di
reazione avversa ha reso il sistema semplice e rapido:
può sorvegliare tutti i farmaci e coinvolgere tutti i
pazienti.
La segnalazione non è certo l’unica metodologia di
sorveglianza delle reazione avverse ma è sicuramente
la più proponibile per il costo minimo e perché può
essere applicata sempre e in tutto il territorio, con
minimo impegno da parte del medico.
Il sistema tuttavia soffre del limite di determinare una
sottostima delle reazioni, principalmente a causa della sottosegnalazione (Box 3).
I sanitari possono inoltre effettuare una selezione
inconsapevole delle reazioni che segnalano, influenzati dalla cronaca del momento o dalla mancanza di
conoscenza dello spettro di attività del farmaco, come
può capitare proprio per i farmaci immessi di recente
sul mercato.
LA FARMACOVIGILANZA IN ITALIA
In Italia esistono profonde lacune nello studio del
fenomeno “Reazione Avversa”. Mentre in altre nazioni il sistema ha permesso di ricavare dati di ospedalizzazioni, costi in differenti reparti e strutture ospedaliere e non, in Italia non abbiamo a disposizione
che pochi studi. Fra questi un passo importante è stato segnato dal progetto PSADE (Pronto Soccorso e
Adverse Drug Events coordinato dal Prof. Achille
Caputi dell’Università di Messina e a cui ha partecipato anche la Sezione di Farmacologia Clinica
Dipartimento di Neuroscienze Università degli Studi
di Cagliari) (Tabella 1) i cui dati, in elaborazione, permetteranno di avere uno spaccato sull’incidenza delle reazioni avverse che giungono all’osservazione dei
Pronto Soccorso.
La sottosegnalazione figura come un secondo grande
ostacolo allo sviluppo di un efficiente servizio di farmacovigilanza nazionale che, per raggiungere i propri obiettivi, deve riuscire a garantire innanzitutto un
numero congruo di report. Per far scaturire un
LA SEGNALAZIONE
La fonte di dati per gli studi di farmacovigilanza è la
scheda di segnalazione di Reazione Avversa, (qui allegata) che deve essere compilata e spedita dal medico
che ravvisi o sospetti una reazione avversa. Solo con
un numero adeguato di segnalazioni sarà possibile
cogliere un segnale d’allarme tempestivo.
La segnalazione va inviata al Responsabile del
Servizio Farmaceutico della ASL 8. Il responsabile del
servizio di Farmacovigilanza per la ASL 8, sovrintende
la parte di controllo della segnalazione, per eventuali
9
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
segnale d’allarme è necessario che si concentrino più
segnalazioni che descrivano una stessa reazione
avversa per un dato farmaco. Le segnalazioni devono
anche essere di buona qualità, cioè con alto contenuto di informazioni. Nel 2000 al Ministero della Sanità
sono pervenute circa 4700 segnalazioni di reazioni
avverse da farmaci, con un tasso di segnalazione di
82,45 schede per milione di abitanti, che ci colloca
agli ultimi posti in Europa, lontano dall’obiettivo di
300 segnalazioni per milione di abitanti rappresentante il gold standard per un efficiente servizio di farmacovigilanza (9).
Recentemente la situazione sta migliorando con nuovi provvedimenti presi da parte del Ministero per
potenziare il servizio di farmacovigilanza, sia in termini di personale che di visibilità, nonchè con interessanti iniziative, quali la revisione del Bollettino di
Informazione sui farmaci e l’istituzione di un osservatorio permanente sui farmaci consultabile attraverso internet previa registrazione. (vedi appendice: indirizzi e links)
COSA, COME E QUANDO
SEGNALARE
Nel compilare la scheda, il medico non deve chiedersi
se la reazione sospettata può o meno essere verificata, poiché il sistema è stato creato per integrare le
diverse segnalazioni e generare allarmi dalla valutazione di più rapporti provenienti da differenti fonti.
Pertanto si chiede di notificare una sospetta reazione
avversa ben sapendo che il sospetto non è certezza.
Legislazione in farmacovigilanza
La legislazione Italiana regolamenta la segnalazione
spontanea (Box 4). Dal Dicembre 1987 la segnalazione spontanea è obbligatoria per legge ed è demandato
alle ASL il compito di raccogliere le schede ed inviarle
al Ministero della Sanità.
I medici, i farmacisti e le aziende farmaceutiche sono
tenute a segnalare ogni presunta reazione avversa
della quale vengano a conoscenza nell’esercizio
dell’attività professionale; la mancata segnalazione è
punibile con sanzioni che vanno da 1 a 10 milioni di
lire e con l’arresto fino a sei mesi. I tempi da rispettare per la comunicazione sono di tre giorni lavorativi per reazioni gravi e di sei per tutte le altre dal
momento dell'avvenuta conoscenza, che si intende
come il momento in cui il medico pone il dubbio diagnostico che quell’evento clinico sia una Reazione
Avversa da Farmaco.
Il Committe on Safety of
Medicines (CSM) della Gran
Bretagna, suggerisce come sia
particolarmente impor tante,
segnalare nelle seguenti situazioni:
sospette reazioni avverse
gravi. Con tale termine
debbono intendersi le
reazioni che sono fatali,
mettono in pericolo la vita
del paziente, determinano
disabilità o che
prolungano
l'ospedalizzazione;
sospette reazioni che
possano rappresentare
effetti ritardati dei farmaci;
anomalie congenite;
sospette reazioni a tutti i
vaccini;
sospette reazioni avverse
nella popolazione anziana.
10
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
CHE COS'È LA FARMACOLOGIA CLINICA?
La Farmacologia Clinica è una disciplina che studia
gli effetti dei farmaci sull'uomo. Generalmente la
figura professionale del Farmacologo Clinico è
coinvolta, in qualità di consulente, nelle procedure
relative alla approvazione dei farmaci.
In altri paesi europei i Farmacologi Clinici gestiscono,
insieme ad altri specialisti, i Centri Regionali di
Farmacovigilanza che funzionano anche come
Centri di Informazione sul Farmaco. La necessaria
presenza di Farmacologi Clinici all’interno dei
Comitati Etici locali, rende ragione del continuo
aggiornamento sulla sperimentazione clinica in atto
a livello regionale e nazionale. Le conoscenze specifiche scaturiscono, oltre che dalla preparazione clinica, da una preparazione farmacologica di base approfondita. Nozioni di statistica ed epidemiologia completano la formazione. Le acquisizioni da letteratura
specialistica, la consultazione di estesi database dedicati ed altamente specializzati, rappresentano uno
dei principali strumenti di lavoro. La conoscenza delle specifiche problematiche sull'utilizzo dei nuovi
farmaci all'esordio della loro commercializzazione fa
sì che il Farmacologo Clinico possa essere un utile
supporto per i clinici operanti in diverse specialità,
così come per i medici di medicina generale.
L'interazione del farmacologo clinico esperto del farmaco e con conoscenze cliniche ed il clinico esperto
della patologia e con conoscenze del farmaco permette l'ottimizzazione della terapia soprattutto in protocolli polifarmacologici complessi.
Il Servizio di Farmacologia Clinica si pone come
fonte istituzionale di informazione sul farmaco,
sia per la collocazione di un farmaco nella terapia sia
per una valutazione del rapporto rischi/benefici, basata sulla letteratura internazionale e sulle impronte
della "Evidence Based Medicine".
Il farmacologo clinico presta il proprio operato sia
come coadiutore della diagnosi di reazione avversa,
fornendo su richiesta notizie specifiche o generali,
che come supporto nella scelta del tipo di management più adatto al singolo paziente. In genere la
sospensione del farmaco incriminato resta in molti
casi il presidio più efficace ed immediato, ma ciò non
sempre è possibile. In molte situazioni non è possibile sospendere la somministrazione di trattamenti,
come per malattie croniche o ancora nell’uso di farmaci salva-vita. Sarà quindi necessario trovare una
alternativa di trattamento altrettanto efficace.
Spesso il clinico possiede già le armi per affrontare
queste situazioni, ma altre volte si rende necessario
una revisione delle informazioni disponibili su uno o
più farmaci di possibile impiego.
La risoluzione di problemi analoghi, qui inquadrati
per vie generali, è il target dell’attività della
Farmacologia Clinica. Dal confronto con il clinico possono affiorare nuovi presupposti per la creazione di
protocolli di ricerca intensiva su un qualsiasi fenomeno indesiderato, correlato
all’uso di un farmaco.
Questo tipo di approccio è
definito come “Farmacovigilanza attiva” ed è proponibile a qualsiasi livello: singolo reparto, presidio ospedaliero, A.S.L.
11
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
FARMACOVIGILANZA ATTIVA
La collaborazione attiva con il Servizio Farmaceutico
della ASL 8 e dei vari P.O., permetterà la divulgazione
e un ritorno di informazione dei dati raccolti.
L'interazione del Farmacologo Clinico con gli specialisti permetterà di porre in atto un sistema di cosidetta "farmacovigilanza attiva". Il termine sta a significare la franca matrice descrittiva del progetto ove ad
una specifica rilevazione del dato si affianca una
immediata analisi. Il risultato dovrà tradursi in suggerimenti da impiegare nella pratica clinica.
Per fare un esempio concreto, si può ipotizzare
l'utilizzo dei dati di prescrizione ed uso di un farmaco
in un qualsiasi reparto, per poi verificare le reazioni
avverse presenti e modificare i comportamenti prescrittivi.
In un secondo tempo si può passare all'analisi dei
dati ottenuti, effettuando un confronto con i dati di
efficacia e sicurezza attesi e quindi individuando procedure terapeutiche da modificare.
Lo step seguente si incentra nel trovare una modifica
della strategia terapeutica applicabile e quindi stabilire un intervento efficace. Questa metodica prende
spunto dalla Evidence based-medicine ed è la chiave di volta della razionalizzazione terapeutica.
In questo modo intendiamo sollecitare l’attenzione
dei medici alla rivalutazione critica dell’efficacia e
sicurezza dei farmaci
ti alla segnalazione spontanea potranno essere superati. L’aggiornamento sulle problematiche farmacocorrelate dovrà integrarsi nella preparazione di ogni
medico proposta da figure con competenza specialistica. La Farmacologia Clinica si propone in questo
contesto come strumento di diffusione e promozione
della conoscenza dei problemi farmaco correlati,
garantendo una informazione indipendente.
CONCLUSIONI
La necessità anche in Italia di un sistema di farmacovigilanza efficiente, trae le proprie basi da una adeguata fonte di segnalazione, verosimilmente non ottenibile con obbligo legale, ma solo con una formazione pre e post laurea attenta a porre in rilievo i problemi degli effetti indesiderati da farmaci.
L'impegno necessario ad ottenere un flusso di notizie
e quindi dei reports efficaci e di qualità, deve essere
incoraggiato con una informazione costante ed
aggiornata. In questo modo i problemi ed i limiti lega-
12
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
BIBLIOGRAFIA
1. M. Peru, De Carli; LA FARMACOVIGILANZA; cap.23, Economia e Normativa del Farmaco-Trattato di
farmacologia e terapia-UTET)
2. Morgan K., Morgan S., Quito N. Health Care State Ranking 1996. 4 th ed Lawrence, Kan: Morgan Quitno
Press; 1996
3. Lazarou J. Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a
meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279 : 1200-1205.
4. Moore TJ, Psaty BM, Furberg CD. Time to Act on drug safety. JAMA 279: 1571-1573, 1998
5. A. Caputi. LA FARMACOVIGILANZA. www.farmacovigilanza.org
6. Edwards, I Ralph; Aronson, Jeffrey K Reazioni avverse da farmaci: definizioni, diagnosi e gestione. The
Lancet Copyright. © The Lancet Ltd, 2000. Volume 356 (9237) 7 Ottobre 2000 pp 1255-1259
7. L’ABC dei problemi farmaco-correlati, da www.farmacovigilanza.org RHB Meyboom, M. Lindquist, ACG
Egberts; An ABC of drug related problems. Drug Saf. 2000; 22: 415-423).
8. Meyboom RH, Lindquist M, Flygare AK, Biriell C, Edwards IR. Related Articles The value of reporting
therapeutic ineffectiveness as an adverse drug reaction. Drug Saf. 2000 Aug;23(2):95-9.)
9. (Farmacovigilanza: la situazione Italiana. Roberto Leone, Servizio di Farmacologia Medica Azienda
Ospedaliera ed Università di Verona- ) www.farmacovigilanza.org
10. (Moore N. The role of the clinical pharmacologist in the management of adverse drug reactions. Drug
Safety 2001; 24(1): 1-7).
LINKS
www.farmacovigilanza.org
Sito web della Sezione Clinica della Società Italiana di Farmacologia per "incentivare la
segnalazione delle reazioni avverse da farmaci in Italia.
www.drugsafety.com
www.eudra.org
Sito dell'EMEA (Agenzia Europea per la valutazione dei Farmaci)
www.fda.gov
Sito della FDA (Food and drug administration)
www.sanita.it
Sito del Ministero della Salute.
www.u444.jussieu.fr/flahault/vigiweb-pop
POP : Portal Open On Pharmacovigilance
13
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
LA FARMACOLOGIA CLINICA A CAGLIARI
La Farmacologia Clinica di Cagliari, Sezione
del Dipartimento di Neuroscienze dell'Università
degli Studi di Cagliari, in convenzione con la A.S.L.
8 Sardegna, opera presso il P. O. S. Giovanni di Dio.
La struttura, che comprende personale ospedaliero
e universitario, oltre a svolgere l’attività clinica
istituzionale nei propri ambulatori, offre i seguenti
servizi (dietro presentazione di regolare impegnativa del medico di base o richiesta di consulenza da
un altro reparto):
Farmacologia di consultazione
Informazione sul farmaco
Ricovero in DH (anche per sospetta
Reazione Avversa da Farmaci)
Farmacologia di Consultazione e
Servizio di Informazione sul Farmaco
svolta dal Servizio di Farmacologia
Clinica
La necessità di un approfondimento delle proprie
conoscenze verso un qualsiasi farmaco può nascere
dall’esigenza di un consulto immediato, mirato alla
risoluzione di un problema clinico, come una qualsiasi consulenza specialistica, ma anche
dall’interesse verso un singolo farmaco per scopi di
aggiornamento.
L’atto prescrittivo ponderato e accuratamente valutato, rappresenta il primo passo verso una corretta
gestione delle reazioni avverse e dovrà sempre più
assimilarsi all’atto diagnostico: pari tempo e mezzi.
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farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
La Farmacologia di Consultazione e il Servizio di Informazione sul Farmaco offre al richiedente - medico di base o specialista, ospedaliero o libero professionista - conoscenze mirate e di rapida fruizione in merito a
tutti i punti sotto elencati:
1
Approfondimento del meccanismo d’azione dei nuovi farmaci
2
Collocamento del farmaco nella terapia: linee guida internazionali
3
Aggiornamento sui dati relativi alla comparsa di Reazioni Avverse Rare e Gravi e
interazioni farmacologiche
4
Reazioni avverse da farmaci complesse ed inaspettate: analisi del caso clinico
5
Utilizzo di farmaci al di fuori dell'indicazione: segnalazione letteratura di riferimento
6
Interazioni farmacologiche semplici e complesse: analisi e suggerimenti
7
Utilizzo dei farmaci in gravidanza: documentazione relativa, sperimentazioni effettuate
sull'uomo e sull'animale
- Classificazione FDA e Australiana ADEC
- Esposizione acuta e cronica
- Effetti teratogeni e carcinogenetici
- Rischio riproduttivo
- Condizioni predisponenti al danno
- Monitoraggio consigliato
8
Dosaggio farmaci nel paziente con patologia epatica e renale
- Controindicazioni assolute e relative
9
Dosaggio nell'anziano
- Interazioni, riduzione del rischio di reazioni avverse, razionalizzazione terapeutica.
10 Dosaggio nel paziente pediatrico: utilizzo di farmaci al di fuori dell'indicazione,
farmacocinetica nel bambino
11 Tossicologia a lungo e breve termine del farmaco:
- Suggerimenti di gestione clinica.
12 Costruzione, interpretazione curve di farmacocinetica
13 Valutazioni di efficacia comparativa: confronto farmacocinetico - farmacodinamico
Queste informazioni vengono fornite al richiedente tramite risposta scritta, previa richiesta di consulenza (anche via fax) a: Servizio di Farmacologia Clinica, P. O. San Giovanni di Dio, piano terra, Fax: 070653584. Il personale medico specialista in Farmacologia Clinica del Servizio provvederà a rispondere in tempi
rapidi.
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farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
Box 1: Il caso Talidomide
La storia. La Chemie Grunental, verso la fine del 1957 informò i medici
della commercializzazione del suo sedativo: la talidomide.
La ditta combinò il farmaco con altri prodotti farmaceutici come l'aspirina,
la fenacetina, il chinino ecc, tanto che i tedeschi assunsero talidomide per
curare disturbi come raffreddore, tosse, influenza, nervosismo, nevralgie,
emicrania ed asma.
Nel 1958 la campagna pubblicitaria del Contergan assunse proporzioni
massicce: 50 inserzioni sulle riviste mediche, 200.000 lettere inviate ai
medici; 50.000 "circolari terapeutiche" furono inviate ai medici e ai
farmacisti. Nella pubblicità della talidomide in seguito commercializzata
in più di 45 paesi, si sottolineava la completa atossicità del farmaco.
Il 1 Agosto 1958 a 40.245 medici generici venne inviato uno studio del
dottor Blasiu. Nella lettera di accompagnamento la Chemie Grunental
descriveva il Contergan come il miglior farmaco da somministrare alle
gestanti e alle madri che allattano: farmaco che "non danneggia né la
madre né il bambino". Tali affermazioni si basavano sull'assenza della
tossicità acuta della talidomide, ma già allora, e da tempo i farmacologi
avevano constatato che una bassa tossicità acuta non era una garanzia
che il farmaco continuasse ad essere innocuo quando assunto
ripetutamente.
Nel 1961 la Chemie Grunental dovette affrontare la questione della
sicurezza della talidomide durante la gravidanza. Durante un congresso
dei pediatri della Germania occidentale tenutosi a Dusseldorf il 18
novembre 1961 si parlo' di una misteriosa esplosione di focomelia. Il 16
dicembre 1961, l'autorevole The Lancet pubblica la lettera del pediatra
australiano dott. Mc Bride, che per primo con una osservazione
spontanea, pone il sospetto che gravi malformazioni fetali possano essere
indotte dalla talidomide. In seguito la casa farmaceutica ritira il farmaco
dal mercato. Da tali avvenimenti ebbe origine una completa revisione
delle metodiche di studio della sicurezza e tollerabilità dei farmaci prima
della loro immissione in commercio.
A dispetto di una storia così drammatica, la talidomide è di recente
rientrata nell’uso clinico; infatti si è dimostrata efficace nel trattamento
del mieloma multiplo. Tutto ciò dimostra che gli effetti di un farmaco non
devono mai considerarsi completamente conosciuti, anzi, la capacità
osservativa dei casi clinici deve essere sempre stimolata.
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farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
Box 2: Le fasi della sperimentazione clinica
La sperimentazione clinica sull'uomo ha inizio solo dopo che dati di
sicurezza e efficacia siano stati stabiliti da studi, cosiddetti preclinici, su
cellule e sull'animale. La sperimentazione sull'uomo si divide in almeno
quattro fasi, ciascuna delle quali deve rispondere a specifici interrogativi.
FASE I
Primi studi su una nuova molecola, condotti sull'uomo, spesso su
volontari sani. Lo scopo è fornire una valutazione preliminare su
sicurezza e tollerabilità, e un primo profilo dell'assorbimento e
dell'eliminazione del principio attivo nell'uomo.
FASE II Studi terapeutici pilota. Lo scopo è dimostrare l'attività e
valutare la sicurezza, a breve termine, di una molecola in
pazienti affetti da una malattia, o condizione clinica, per la quale
il principio attivo è proposto. Gli studi vengono condotti su un
numero limitato di soggetti e hanno lo scopo di determinare il
dosaggio più appropriato.
FASE III Studi su gruppi di pazienti più numerosi al fine di determinare il
rapporto sicurezza/efficacia a breve e lungo termine delle
formulazioni del principio attivo, come pure di valutarne il valore
terapeutico assoluto e relativo. Generalmente le condizioni degli
studi dovrebbero essere il più possibile vicine alle normali
condizioni d'uso. Vengono ulteriormente distinti studi di fase IIIb
quando il medicinale in sperimentazione è pronto per
l'immissione al commercio.
FASE IV Studi condotti dopo la commercializzazione del medicinale,
sulla base delle informazioni contenute nel riassunto delle
caratteristiche del prodotto, relative all'autorizzazione
all'immissione in commercio (e quindi presenti sulla scheda
tecnica) per valutare la tollerabilità e l’efficacia su una
popolazione di pazienti numericamente molto elevata.
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farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
Box 3: La sottosegnalazione delle reazioni avverse
Secondo diversi studi effettuati i medici non segnalerebbero per:
1. Mancanza di riconoscimento: gli eventi possono essere mascherati
dalla malattia di base o da altro farmaco.
2. Convinzione che tutti i farmaci approvati siano sicuri
3. Colpa o paura: colpa che il paziente sia stato danneggiato o paura di
potenziali problemi legali
4. Ignoranza della legislazione
5. Pigrizia e diffidenza
(Burt R.A.P. Pharmacovigilance three suggestions for improving the
quantity and quality of adverse event reports Drug Information Journal
2000; 34, 229-238):
18
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
Box 4: Legislazione in Farmacovigilanza
La legislazione Italiana regolamenta la segnalazione spontanea. Dal Dicembre 1987
la segnalazione spontanea è obbligatoria a termini di legge ed è demandato alle
ULSS e alle Direzioni Sanitarie il compito di raccogliere le schede ed inviarle al
Ministero della Sanità. I medici, i farmacisti e le aziende farmaceutiche sono tenute
a segnalare ogni presunta reazione avversa della quale vengano a conoscenza
nell’esercizio dell’attività professionale. I principali provvedimenti legislativi sono
elencati qui di seguito:
Decreto 10 maggio 2001
Circolare Ministeriale 29 settembre 1999, n. 15
Decreto Ministeriale del 18 marzo 1998
Circolare 24 settembre 1997, n.12
Decreto 7 agosto 1997
Decreto Ministeriale del 20 aprile 1991
D.P.R. n.93 del 25 gennaio 1991
Fra gli altri citiamo per importanza il seguente:
Decreto Legislativo n.44 del 18 febbraio 1997
Attuazione della Direttiva 93/39/CEE che modifica le Direttive 65/65/CEE,
75/318/CEE e 75/319/CEE relative ai medicinali, pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale
n.54 del 6-3-1997
Omissis
Articolo 4
1. I medici sono tenuti a segnalare ogni presunta reazione avversa, della quale
vengano a conoscenza nell’esercizio della attività professionale. Detto obbligo
si applica anche ai medicinali oggetto di sperimentazione clinica.
2. Relativamente ai medicinali non soggetti a prescrizione medica, alla
segnalazione delle reazioni avverse di cui al comma 1 è tenuto anche il
farmacista che ne venga direttamente a conoscenza.
3. Le segnalazioni di cui ai commi 1 e 2 devono essere trasmesse dai sanitari
operanti nel territorio all’unità sanitaria locale competente e dai sanitari
operanti in strutture ospedaliere pubbliche e private alla direzione sanitaria
della struttura stessa, entro tre giorni nel caso di reazioni avverse gravi (e
inattese RETTIFICA AL D.P.R. n.44 del 18 febbraio 1997 n.d.r.) ed entro sei giorni
negli altri casi.
Articolo 11.
2. Il responsabile dell’immissione in commercio di specialità medicinali che viola
l’obbligo di cui all’articolo 3, comma 4, nonché i medici, i farmacisti, i sanitari ed i
legali rappresentanti delle aziende sanitarie che violano l’obbligo di
segnalazione delle reazioni avverse di cui all’articolo 4, sono puniti con
l’ammenda da lire un milione a lire dieci milioni e con l’arresto fino a sei mesi.
Omissis
I giorni necessari ad effettuare la segnalazione sono da intendersi come giorni di
attività lavorativa e includono il momento in cui il medico pone il dubbio diagnostico
che quell'evento clinico sia una Reazione Avversa da farmaco.
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farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
Tabella 1: Il progetto PSADE
Il progetto PSADE (Pronto Soccorso e Eventi Avversi da Farmaci) è un progetto
nazionale della Sezione di Farmacologia Clinica della SIF e del Laboratorio
Epidemiologia e Biostatistica Istituto Superiore di Sanità. Il progetto ha coinvolto la
Farmacologia Clinica di Cagliari e i Pronto Soccorso dell'Ospedale S.Giovanni di
Dio e S.S. Trinità per un periodo totale di venti giorni (due turni da dieci giorni
ciascuno). Sono stati registrati gli accessi diurni al P.S. e sono stati registrati gli
eventi avversi da farmaci.
Pazienti totali:
maschi
femmine
2287
1208
1028
Età media del campione
43 anni
Pazienti che assumevano farmaci
Età media
1141
49 anni
Reazioni avverse rilevate
Maschi
Femmine
Età media
48 casi
19
27
53,8 anni (17-87)
Consulenze effettuate in caso di Reazione avversa 23
Ricoveri effettuati in caso di Reazione avversa
10
Grafico 1: classi di farmaci coinvolti nella genesi delle reazioni avverse.
2%
4% 6%
Fans 43%
Antibiotici 15%
15%
Cardiovascolare 15%
43%
Psicofarmaci 15%
Antiasmatici 2%
Endocrino 4%
15%
Altri 6%
15%
20
farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
Figura 1:
Algoritmo di Jones
per la diagnosi di Malattia da Reazione Avversa da Farmaco
Ragionevole sequenza temporale
con l'assunzione del farmaco?
NO
IMPROBABILE
SI
Sospensione?
NO
POSSIBILE
SI
Reazione scomparsa o attenuata
NO
POSSIBILE
SI
Risomministrazione?
NO
Reazione attribuibile acondizioni
cliniche concomitanti
NO
SI
Reazione ricomparsa?
NO
SI
SI
MOLTO PROBABILE
POSSIBILE
PROBABILE
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farmacologia clinica: buon uso del farmaco e farmacovigilanza
SCHEDA DI SEGNALAZIONE DI SOSPETTA REAZIONE AVVERSA
(da compilarsi a cura del medico o farmacista)
1. INIZIALI PAZIENTE
2. ETA’
3. SESSO
4. DATA INSORGENZA REAZIONE
7. DESCRIZIONE DELLE REAZIONI ED EVENTUALE DIAGNOSI*
5. ORIGINE ETNICA
6. CODICE MINISTERO SANITA’
8. GRAVITA’ DELLA REAZIONE
MORTE
HA PROVOCATO O HA PROLUNGATO L'OSPEDALIZZAZIONE
HA PROVOCATO INVALIDITÀ GRAVE O PERMANENTE
HA MESSO IN PERICOLO LA VITA DEL PAZIENTE
10. ESITO
RISOLTA
* Se il segnalatore è un farmacista, riporti soltanto la descrizione della reazione avversa,
se è un medico anche l’eventuale diagnosi
RISOLTA CON POSTUMI
9. ESAMI STRUMENTALI E/O DI LABORATORIO RILEVANTI
PERSISTENTE
:
MORTE
11. SPECIFICARESE LA REAZIONE E’ PREVISTA NEL FOGLIO ILLUSTRATIVO
MOVUTA ALLA REAZIONE AVVERSA
SI
IL FARMACO POTREBBE AVER CONTRIBUITO
NO
COMMENTI SULLA RELAZIONE TRA FARMACO E REAZIONE
NON DOVUTA AL FARMACO
CAUSA SCONOSCIUTA
INFORMAZIONI SUL FARMACO
12. FARMACO SOSPETTO (I)
(NOME SPECIALITA’ MEDICINALE)*
13. LA REAZIONE E’ MIGLIORATA DOPO LA
SOSPENSIONE DEL FARMACO?
SI
A)
NO
B)
C)
*nel caso di prodotti biologici, indicare il numero di lotto
14. DOSAGGIO (I)
GIORNALIERO (I)
15. VIA DI SOMMINISTRAZIONE
16. DURATA DELLA TERAPIA
DAL
AL
17. RIPRESA DEL FARMACO
A)
A)
A)
SI
B)
B)
B)
RICOMPARSA DEI SINTOMI
C)
C)
C)
SI
NO
NO
18. INDICAZIONI PER CUI IL FARMACO E’ STATO USATO
19. FARMACO (I) CONCOMITANTE (I) E DATA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
20. CONDIZIONI CONCOMITANTI E PREDISPONENTI
21. LA SCHEDA E’ STATA INVIATA ALLA:
AZIENDA PRODUTTRICE
ASL
DIREZIONE SANITARIA
MINISTERO DELLA SANITA’
INFORMAZIONE SUL SEGNALATORE
22. FONTE
OSPEDALIERO
MEDICO DI BASE
FARMACISTA
SPECIALISTA
ALTRO
24. DATA COMPILAZIONE
26. CODICE USL
23. NOME ED INDIRIZZO DEL MEDICO O FARMACISTA
N. ISCRIZIONE ORDINE PROFESSIONALE- PROVINCIA
25. FIRMA
27. FIRMA RESPONSABILE
INFORMAZIONE SULLA DITTA FARMACEUTICA
NOME E INDIRIZZO
FONTE DELLA SEGNALAZIONE
STUDIO CLINICO
LETTERATURA
PERSONALE SANITARIO
NUMERO DI REGISTRO
TIPO DI RAPPORTO
DATA IN CUI LA SEGNALAZIONE E’ PERVENUTA
ALL’IMPRESA
INIZIALE
SEGUITO DI ALTRO RAPPORTO
DATA DI QUESTO RAPPORTO
N.B.: E’ obbligatoria soltanto la compilazione dei seguenti campi: 2, 4, 7, 8, 12, 22, 24, 25
Guida alla compilazione
Campo n°6
Non deve essere compilato dal sanitario che segnala.
Campo n°7
La descrizione della reazione avversa deve essere la più ampia
possibile.
Campo n°8
E' importante conoscere il livello di gravità della reazione
osservata. Se la reazione non è grave scrivere "NON GRAVE" o
"NON APPLICABILE".
Campo n°11
Il campo è molto importante perché permette di classificare la
reazione come inaspettata o meno.
Campo n°21
Il campo raccoglie informazioni per evitare duplicazioni.
Campo n°27
Non deve essere compilato dal sanitario segnalante ma dal
responsabile del Servizio di Farmacovigilanza.
A chi segnalare
La segnalazione deve essere inviata al responsabile del Servizio di
Farmacovigilanza competente.
Per la A.S.L. 8 le segnalazioni andranno inviate a:
1)
Per i medici operanti presso le A. O. alle rispettive Direzioni Sanitarie.
2)
Per gli altri medici operanti nel territorio, al responsabile del Servizio
Farmaceutico della A.S.L. 8 - Via Tigellio 23 Cagliari.
Grafica: Andrea Congiu - Stampa: Tipografia Valdes
