Rosa Angela Canuto Filone Dieta e prevenzione del tumore del colon: ruolo degli acidi grassi linoleico coniugato e docosaesaenoico Università degli Studi di Torino Dipartimento di Medicina e Oncologia Sperimentale OBIETTIVO Nella presentazione del progetto sono stati posti 2 obiettivi: 1. valutare gli effetti dei principali isomeri dell’acido linoleico coniugato (CLA) e dell’acido docosaesenoico (DHA) sullo sviluppo del tumore del colon, utilizzando la linea cellulare CaCo2; 2. valutare il contenuto degli acidi grassi e, in particolare, del CLA e del DHA nel plasma e in campioni di tessuto tumorale prelevato da pazienti affetti da carcinoma del colon e, nel caso in cui sia disponibile materiale dopo l’analisi anatomo­patologica, anche su biopsie prelevate da pazienti affetti da poliposi; 3. paragonare i risultati ottenuti sul plasma con quelli ottenuti in individui sani; 4. paragonare i risultati ottenuti sul tessuto tumorale con quelli ottenuti su mucosa non neoplastica prelevata dagli stessi pazienti portatori del tumore. METODI Avendo a disposizione per alcuni pazienti campioni di tumore del colon e il plasma, ci si è concentrati sul secondo, terzo e quarto obiettivo, tenendo conto anche dell’entità del finanziamento ottenuto. Si è ritenuto importante esaminare la concentrazione percentuale degli acidi grassi nei tumori del colon in associazione con alcuni parametri di proliferazione e morte cellulare, in quanto diverse evidenze epidemiologiche e sperimentali mostrano che l’alimentazione ha un impatto sia positivo che negativo sul processo di cancerogenesi del colon e non è chiaro se i supplementi nutrizionali possano avere un ruolo nel trattamento adiuvante di tale tumore. RISULTATI Sono stati esaminati 12 pazienti e in generale si sono ottenuti i risultati di seguito descritti. 1. l’analisi del contenuto di acidi grassi nei fosfolipidi del plasma per quanto riguarda i pazienti portatori dei tumori rispetto ad individui sani ha evidenziato un aumento degli acidi grassi saturi e una dimunzione degli acidi grassi poliinsaturi, in particolare del 18:2 (acido linoleico) e del 20:4 (acido arachidonico). 2. L’analisi del profilo degli acidi grassi dei fosfolipidi del carcinoma in rapporto con la corrispondente mucosa non neoplastica del colon ha evidenziato un aumento degli acidi grassi saturi e una dimunzione degli acidi grassi poliinsaturi, in particolare del 20:4 (acido arachidonico). Le diminuzioni sembrano in rapporto con il grado di deviazione del tumore. La diminuzione del 20:4 può essere spiegata con la presenza della COX­2 nella mucosa, dove normalmente non è espressa, oppure con il fatto di essere considerata un 125 meccanismo di difesa utilizzato dal tumore per proteggersi dagli stress ossidativi e dall’apoptosi. I farmaci antiinfiammatori non steroidei, che inibiscono la COX­2, possono prevenire il tumore del colon e causare apoptosi, bloccando la sintesi di PGE2, che è considerata un fattore favorente lo sviluppo del tumore, e favorendo l’accumulo di acido arachidonico, che è, invece, un segnale di apoptosi. 3. L’analisi del contenuto dei trigliceridi nella mucosa normale del colon e del carcinoma ha evidenziato una diminuzione massiva nel carcinoma rispetto alla mucosa normale. 4. Dal momento che gli effetti degli acidi grassi sull’espressione genica possono essere mediati dai PPAR (peroxisome proliferator­activated receptor), recettori nucleari che agiscono come fattori di trascrizione, l’analisi in western blot ha messo in evidenza un aumento della isoforma gamma e una diminuzione della isoforma alfa. L’aumento dell’isoforma gamma potrebbe spiegare la diminuzione del fattore di trasduzione del segnale di proliferazione, pErk1,2. Infatti nei carcinomi del colon la proliferazione cellulare non è aumentata rispetto alla mucosa normale. La diminuzione della isoforma alfa potrebbe essere correlata ad una minore suscettibilità del tumore all’apoptosi e quindi ad una maggiore sopravvivenza delle cellule, fatto che con ogni probabilità contribuisce alla crescita tumorale. 5. La minore suscettibilità all’apoptosi è confermata dall’aumento di alcune proteine antiapoptotiche, come bcl­2 e bcl­xL, che legandosi a proteine pro­apoptotiche ne impediscono l’azione. La presenza del PPARgamma nei tumori potrebbe indurre a mettere a punto un ligando di tale isoforma in grado di indurre il differenziamento delle cellule tumorali, mentre la mancanza del PPARalfa potrebbe indurre a trovare un induttore di tale isoforma in modo da indurre le cellule tumorali ad entrare in apoptosi. PUBBLICAZIONI ­ Maggiora M., Bologna M., Cerù M.P., Possati L., Angelucci A., Cimini A., Miglietta A., Bozzo F., Margiotta C, Muzio G, and Canuto R.A. An overview of the effect of linoleic and conjugated­linoleic acids on the growth of several human tumor cell lines. Intern. J. Cancer, 112: 909­919, 2004. ­ Muzio G., Biasi F., Canuto R.A. Tra lipidi, dieta e predisposizione genetica. La prevenzione della cancerogenesi. Torino Medica, 10, 49­55, 2004. ­ Canuto RA. Dieta e cancro: ruolo degli acidi grassi poliinsaturi (PUFA) nella prevenzione e progressione dei tumori. Meccanismi molecolari. Importanza dei fattori nutrizionali. In “Prevenzione della cancerogenesi: ruolo dei lipidi della dieta e della predisposizione genetica”. (RA Canuto and G Muzio editors), Stampa AGIT, Beinasco (Torino), aprile 2004, pagg. 5­30. ­ Canuto Ra, Bertetto O, Maggiora M, Martinasso G, Napoletano R, Muzio G, Trombetta A. Susceptibility to apoptosis and fatty acid profile in human colon cancer in comparison with normal mucosa. Tumori (supplemento), 4, 23, 2005.
