Sintesi stereoselettiva di alcoli
a. Differenziazione tra due facce quasi identiche n-Pr vs n-Bu
b. Controllo regiochimico della reazione di idroborazione
c. Maggior possibilità di controllo dell’addizione alle due
enatiofacce del C=O
1
Addizione stereoselettiva di organometallici
Organolitio, magnesio, titanio in presenza di leganti chirali
leganti chirali = chiral modifiers
chiral modifiers usati in quantità stechiometriche
R. Noyori, 19882
2011 - G. Licini, Università di Padova. La riproduzione a fini commerciali è vietata
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Alchilazioni stereoselettive con leganti chirali aprotici
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Alchilazioni stereoselettive con leganti chirali protici
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Addizione C=O catalizzata di organometallici
Sistema stereoselettivo catalitico
organometallico chirale
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Sistema stereoselettivo catalitico
1. Addizione R
R-M-X* / Aldeide: stati di transizione
diastereoisomerici ad energie sufficientemente diverse
2. Effetto accelerante del legante
3. X* deve staccarsi del prodotto e rientrare nel ciclo catalitico
4. Sistema multivariabile (configurazione organometallico, numero
di coordinazione, polarità dei legami) – forte influenza delle
proprietà stereo
stereo-elettroniche
5. Possibile
P
b l formazione
f
di
d aggregati
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Sistema stereoselettivo catalitico con organolitio
bassa cataliticità
elevata reattività organometallico di partenza (basso LAE)
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Addizione di dialchilzinco ad aldeidi
in idrocarburi o eteri
la reazione non avviene
in presenza di additivi
il sistema diventa reattivo
(ligand accelerating effect)
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Screening sistematico di ammine/alcoli
rese in prodotto di addizione
R. Noyori
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Screening sistematico di ammine/alcoli
1. Non solo leganti protici incrementano le velocità dei
reazione ma anche diammine aprotiche
2 β
2.
β-ammino alcoli non sono buoni leganti.
leganti La loro reattività
aumenta se N-alchilati e stericamente tensionati
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5
(-)-3-exo
exo-(dimetilammino)isoborneolo
β-dialchilammino alcol ad elevato controllo sterico
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R. Noyori
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Sintesi di alcoli secondari via alchilazione
stereoselettica catalizzata da ((-)-DAIB
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Altri leganti tipo ((-)-DAIB
Relazione configurazione stereocentro alcol legante/prodotto
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R. Noyori
Configurazione legante/prodotto: Regola empirica
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Sintesi di un intermedio dell’ α-tocopherol
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Modelli di stato di transizione
Stechiometria aldeide:R2Zn:DAIB
notevole influenza sulla reattività
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8
Modelli di stato di transizione
Catalizzatore: alchil zinco alcossido
Specie attiva: complesso dinucleare di zinco
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K. Houk
Meccanismo di reazione
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Origine dell’elevata stereoselezione
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Relazione ee legante/ee prodotto
Perché non è lineare se la specie attiva ha solo
una molecola di legante coordinata?
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Andamento non lineare
(deviazione positiva)
AMPLIFICAZIONE
DELLA CHIRALITA’
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Meccanismo di reazione
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Legante enantiopuro:
dimero omochirale enantiopuro
Legante racemo: dimero omochirale racemo + dimero eterochirale
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Dimero omochirale (C2) e eterochirale (Ci, meso)
Raggi X
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Dimero omochirale + dimero eterochirale:
reazione con R2Zn/ArCHO
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Dimero eterochirale + R2Zn/ArCHO (1H NMR)
Scarsa reattività
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Dimero omochirale + R2Zn/ArCHO (1H NMR)
Più reattivo
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Legante non enantiopuro (ee=15%)
L’enantiomero minoritario viene ‘sequestrato’ come dimero
eterochirale che non dissocia. Il legante enantiopuro in eccesso
fornisce il catalizzatore via formazione del dimero omochirale
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Ossazaborolidine chirali (catalizzatore bifunzionale)
bifunzionale)
Corey-Bakshi-Shibata (CBS) Reduction
Coordinazione BH3
Doppia attivazione:
Base di Lewis (N…BH3)
Acido di Lewis (C=O….B )
favorito
sfavorito
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Ossazaborolidine chirali (meccanismo proposto)
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Ossazaborolidine/BH
Ossazaborolidine
/BH3
i due diastereoisomeri portano ai due alcoli enantiomerici
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Ossazaborolidine:: Ottimizzazione del catalizzatore
Ossazaborolidine
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Ossazaborolidine:: substrato
Ossazaborolidine
β-agonisti
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