IL CARCINOMA GASTRICO
Introduzione ed epidemiologia.
Fra i tumori maligni dello stomaco il carcinoma è di gran lunga il più importante ed
il più comune (90-95%); seguono, in ordine di frequenza, i linfomi (4%), i carcinoidi
(3%) ed i tumori maligni a cellule fusate.
Il tumore dello stomaco è il secondo tumore nel mondo per frequenza e rappresenta
la quinta causa di morte fra i tumori.
La sua incidenza, pur con notevole variabilità geografica, spesso non è uniforme
neppure nell’ambito della stessa nazione.
È noto che questo tumore insorge maggiormente nei maschi rispetto alle femmine,
con un rapporto di 2:1, e che l’incidenza aumenta con l’avanzare dell’età. La fascia
di età più interessata è quella fra i 50 ed i 70 anni, sebbene non sia infrequente il
riscontro della malattia anche in età più giovane.
Negli ultimi decenni l’incidenza mondiale è in riduzione nella maggior parte dei
paesi industrializzati.
Nonostante ciò il cancro dello stomaco riveste, tuttora, notevole rilevanza clinica a
causa dell’elevata mortalità negli ultimi dieci anni.
Circa il 90% di tutti i tumori dello stomaco è rappresentato da adenocarcinomi,
sebbene nello stomaco si possano riscontrare altre neoplasie maligne.
I tumori della giunzione gastro-esofagea possono essere difficili da stadiare o come
carcinomi esofagei o come carcinomi gastrici, soprattutto a causa dell’aumentata
incidenza di adenocarcinomi esofagei, molto probabilmente a seguito della malattia
da reflusso.
Patogenesi.
In passato si attribuiva una grande importanza ai fattori ereditari (maggiore incidenza
nei portatori di gruppo sanguigno A, nei parenti di I grado dei malati, ecc..).
Oggi, pur non tralasciandoli, si tende a riconoscere un ruolo più significativo
dell’ambiente: si è visto, infatti, che ci sono delle popolazioni in cui il rischio di
carcinoma gastrico è più elevato.
Si è anche osservato, però, che quando queste popolazioni si trasferiscono in un’area
dove l’incidenza del cancro gastrico è minore, mantengono inizialmente il livello di
rischio originario, ma nelle generazioni successive se ne osserva una di munizione,
fino a raggiungere quello del paese ospitante.
Da questi dati epidemiologici si evince l’importanza dei fattori ambientali, piuttosto
che di quelli genetici.
Si è anche osservato che la riduzione dell’incidenza del cancro gastrico, sempre nelle
popolazioni emigrate, va di pari passo con la riduzione del carcinoma del tipo
istologico “intestinale”, mentre sarebbe immutata l’incidenza del tipo “diffuso”.
Quest’ultimo tipo istologico, dunque, sarebbe legato alla componente ereditaria della
famiglia, mentre il tipo intestinale viene considerato come dipendente dai fattori
ambientali.
Per quanto riguarda questi ultimi, quelli alimentari hanno avuto le maggiori
conferme.
Si è osservato un aumento di rischio di cancro gastrico per l’uso di cibi conservati,
fritti, eccessivamente salati, accompagnati da uno scarso uso di verdura e frutta
secca.
Di grande importanza sono gli studi sul ruolo delle nitrosamine: è stato dimostrato
che questi composti azotati hanno un ruolo cancerogeno in numerose specie animali,
anche se tale ruolo nell’uomo non è stato ancora confermato. Si tratta di
1
nitrocomposti che si formano per interazione, a livello dello stomaco, tra i nitriti e le
amine secondarie, terziarie e quaternarie normalmente contenute nei cibi.
Nitriti e nitrati sono presenti nell’ambiente, rispettivamente usati come fertilizzanti e
conservanti.
Diversi microrganismi sono in grado di catalizzare la trasformazione dei nitrati in
nitriti e favorire la produzione di nitrocomposti. Affinché questi microrganismi si
sviluppino ad una concentrazione tale da poter catalizzare queste reazioni è
necessario un aumento del pH gastrico, aumento necessario anche per la reazione di
formazione delle nitrosamine.
Quindi, tutte quelle situazioni patologiche come la gastrite cronica, l’anemia
perniciosa, la metaplasia intestinale, la gastroresezione, considerate come fattori
predisponenti lo sviluppo del cancro gastrico, interverrebbero con un meccanismo
comune: la gastrite atrofica e la conseguente ipocloridria.
Le precancerosi.
Esistono delle alterazioni patologiche dello stomaco che risultano associate ad un più
alto rischio d’insorgenza del cancro gastrico. Per questo queste situazioni vengono
ritenute come precancerose e rivestono, quindi, un’enorme importanza per quanto
riguarda la diagnosi precoce, di screening e di interventi terapeutici tempestivi.
1. Anemia perniciosa: è accertato che nei pazienti con anemia perniciosa il rischio
di contrarre un carcinoma gastrico è 20 volte più elevato che nel resto della
popolazione;
2. Gastrite atrofica: studi statistici hanno dimostrato che nei pazienti con gastrite
atrofica il rischio di insorgenza del cancro gastrico è 10 volte più alto. Sembra
che il rischio non sia legato tanto all’atrofia della mucosa quanto, piuttosto, alla
presenza di aree di metaplasia intestinale che, avendo capacità assorbente,
sarebbero maggiormente influenzate dagli eventuali agenti oncogeni introdotti
con gli alimenti.
3. Polipi: solo i polipi adenomatosi devono essere considerati come precancerosi a
causa del grado variabile di displasia che possono presentare (da moderata a
severa) a seconda del pleiomorfismo cellulare.
4. Gastroresezione: i pazienti sottoposti a gastroresezione rischiano da 3 a 6 volte
di più di contrarre il cancro gastrico rispetto al resto della popolazione. Il rischio
di neoplasia del moncone insorge dopo 10 anni dall’intervento ed aumenta
gradualmente, per diventare massimo dopo 20 anni. È più alto nei pazienti
operati con anastomosi gastodigiunale secondo Billroth II e soprattutto in quelli
in cui l’anastomosi è retrocolica piuttosto che anterocolica.
5. Ulcera gastrica: per anni si è ritenuta che l’ulcera gastrica fosse una condizione
predisponente al cancro, con un’incidenza che veniva valutata superiore al 10%.
Questa convinzione derivava dal fatto che i pazienti portatori di ulcera gastrica
benigna a distanza di anni sviluppavano un cancro, e dal fatto che il cancro dello
stomaco assume spesso una forma ulcerata. In era pre-endoscopica e, quindi, in
assenza di riscontri istologici, la benignità della lesione ulcerativa primitiva
veniva desunta dalle caratteristiche radiologiche e dal fatto che lo sviluppo della
neoplasia avveniva dopo diversi anni l’accertamento della lesione ulcerosa, che
passava attraverso diverse fasi di cicatrizzazione e di riacutizzazione prima che si
conclamasse carcinoma. La cicatrizzazione stessa veniva considerata una
caratteristica di benignità della lesione, mentre l’aumentato turnover cellulare sui
bordi della lesione, con il conseguente rischio di mutazioni, si riteneva fosse la
causa della trasformazione maligna dell’ulcera gastrica benigna. Negli anni ’60 le
scuole giapponesi definirono le caratteristiche morfologiche e biologiche
2
dell’EGC, cioè del cancro gastrico allo stadio iniziale, ancora localizzato alla
mucosa e/o sottomucosa; l’EGC:
assume spesso una forma pressoché identica all’ulcera gastrica benigna,
dalla quale può essere differenziata solo tramite esame istologico;
passa attraverso le fasi di riacutizzazione ulcerativa e riparazione
cicatriziale, del tutto simili a quelle dell’ulcera benigna;
può perdurare in questo stata fase per diversi anni prima che aumenti di
dimensioni e si approfondisca agli altri strati della parete gastrica,
trasformandosi in un carcinoma avanzato.
Pertanto molte di quelle ulcere che in passato venivano considerate come ulcere
benigne, trasformate pio in cancro, erano, in effetti, già cancro dall’inizio, che
passava attraverso le fasi di EGC e, successivamente, di carcinoma avanzato.
Studi condotti per molti anni tramite periodici controlli endoscopici e bioptici su
pazienti affetti da ulcera gastrica sicuramente benigna hanno permesso di concludere
che:
l’ulceroso gastrico va incontro al carcinoma dello stomaco nell’1-2% dei casi.
Tale percentuale è sicuramente superiore a quella del resto della popolazione, ma
sicuramente inferiore alle cifre che si proponevano in passato;
il carcinoma gastrico si sviluppa spesso in una sede che è lontana dal primitivo
focolaio ulceroso benigno .
Quest’ultimo dato sottolinea un fatto importante: non è l’ulcera gastrica come tale ad
essere una lesione precancerosa, bensì tutto lo stomaco dell’ulceroso gastrico, a
causa dei processi di gastrite atrofica e, quindi, di metaplasia intestinale, che si trova
in una situazione di elevato rischio di carcinogenesi. È la gastrite, quindi, che è alla
base sia dell’insorgenza dell’ulcera benigna che del cancro gastrico.
Perciò, pur non essendo del tutto escluso che sui bordi dell’ulcera gastrica, a causa di
quell’elevato rinnovamento cellulare, si possa sviluppare il cancro, è più probabile
che i casi di ulcera-cancro siano tali sin dall’inizio.
Anatomia.
Sedi primitive: lo stomaco inizia alla giunzione gastro-esofagea e si estende fino al
piloro ed è, pertanto, la prima struttura della porzione addominale dell’apparato
digerente.
Lo stomaco prossimale è localizzato immediatamente sotto il diaframma e viene
denominato cardias. Le porzioni rimanenti sono il fondo (corpo) dello stomaco e la
porzione distale, definita antro. Il piloro è un anello muscolare che controlla il
transito del contenuto alimentare dallo stomaco alla prima porzione del duodeno.
La curvatura mediale è definita piccola curva, quella laterale è definita grande curva.
Istologicamente la parete dello stomaco consta di cinque strati: mucosa, sottomucosa,
muscolare, sottosierosa e sierosa.
La stadiazione dell’adenocarcinoma gastrico primitivo dipende dalla sua profondità
di infiltrazione.
3
Linfonodi regionali: la parete dello stomaco è drenata da diversi gruppi di linfonodi
regionali; questi linfonodi perigastrici sono situati lungo la piccola e la grande curva.
Altre importanti stazioni linfonodali seguono i principali vasi arteriosi e venosi che si
diramano dall’aorta e dal circolo portale.
Anatomia patologica.
Il cancro dello stomaco si sviluppa più frequentemente a livello antrale (50-60%);
seguono la piccola curva del corpo (20-25%), il fondo (10%) e la grande curva del
corpo (10%)
Nel 3-5% dei casi si estende in più zone oppure ha un’origine multicentrica.
Per convenzione la neoplasia viene classificata come carcinoma esofageo se più del
50% coinvolge l’esofago, mentre se più del 50% della neoplasia è situata sotto la
giunzione gastro-esofagea questa viene classificata come primitiva dello stomaco.
Quando è presente un esofago di Barret (metaplasia intestinale) è più verosimile che
l’adenocarcinoma, sia cardiale sia del’esofago inferiore, abbia un’origine esofagea.
Circa l’aspetto macroscopico del carcinoma gastrico si accetta comunemente la
classificazione di Borrmann, che comprende quattro tipi:
TIPO I: è il cancro vegetante e si tratta del tipo meno frequente e caratterizzato dal
più lento accrescimento.
La neoplasia si presenta come una massa fungosa o polipoide, a volte polilobata, a
larga base d’impianto, ben demarcata dalla mucosa circostante, che può essere
normale o atrofica.
4
Si tratta di tessuto friabile, che si sfalda facilmente e tende a sanguinare al contatto
con l’endoscopio o con la pinza bioptica.
Sono frequenti i fenomeni di ulcerazione superficiale, per cui si possono formare
delle piccole ulcerazioni.
Questo tipo di neoplasia tende ad invadere tardivamente gli strati profondi della
parete gastrica, ed è quello, quindi, che più tardivamente dà metastasi a distanza.
TIPO II: ha l’aspetto di un’ulcerazione a bordi rilevati, nettamente demarcati dalla
mucosa circostante, normale o atrofica.
TIPO III: è un cancro ulcerato, ma a differenza del tipo II la mucosa circostante
appare infiltrata, senza una netta demarcazione.
Complessivamente i tipi ulcerati (II e III) sono la forma più frequente (60-70%) e
tendono ad infiltrare rapidamente la tonaca muscolare e la sierosa. Tendono a
sanguinare facilmente e, a differenza del tipo I, dove le ulcerazioni soni solo degli
epifenomeni, si presentano come ulcerati fin all’inizio.
TIPO IV: è una neoplasia diffusa ed infiltrante, senza che si riescano a definire con
precisione i limiti con la mucosa sana, e che può coinvolgere l’intero stomaco.
La neoplasia si presenta come un ispessimento della parete gastrica, che è rigida,
friabile, con scomparsa della normale architettura a pliche della mucosa, con erosioni
o ulcerazioni piane, sena evidenti ulcerazioni o vegetazioni.
Il carcinoma si fa strada nello spessore della parete gastrica, ovvero nel connettivo
della sottomucosa.
La frequenza di questo tipo è del 30-40% ed e quello a diffusione più rapida, con
riscontro di metastasi linfo-ghiandolari nell’80% dei pazienti operati.
5
L’aspetto macroscopico del tumore varia anche in rapporto alla secrezione di muco
ed alla consistenza della neoplasia stessa.
La secrezione mucosa può essere più o meno abbondante ed è in funzione al grado
di differenziazione ghiandolare; in alcuni casi la secrezione di muco è talmente
abbondante da conferire al tumore un aspetto gelatinoso; tale reperto si ritrova
soprattutto nel cancro tipo I di Borrmann.
La consistenza della neoplasia dipende, invece, dalla reazione fibrosa stromale. Un
tumore, pertanto, può essere molliccio quando lo stroma è scarso; quando la reazione
fibrosa è importante (in genere nel tipo IV) il cancro si definisce scirroso.
In alcuni casi la neoplasia, attraverso i vasi linfatici, interessa tutto lo stomaco o la
gran parte di esso con una tale reazione fibrosa che il viscere assume la consistenza
del cuoio (è la cosiddetta linite plastica).
A differenza di altri tipi di cancro il carcinoma gastrico è caratterizzato dall’estrema
variabilità del quadro istologico, che si riscontra non solo fra i diversi tumori ma,
talvolta, anche in arre differenti dello stesso tumore.
Alla base di tale complessità istologica c’è la grande variabilità della struttura
istologica normale, che nelle diverse parti dello stomaco assume aspetti
completamente differenti, nonostante la struttura di base sia comune.
Alla variabilità dell’aspetto istologico proprio del tessuto canceroso devono
aggiungersi le modificazioni secondarie alle alterazioni circolatorie locali, alle
ulcerazioni, alla fibrosi, alle formazioni cicatriziali, per cui il quadro finale è ancora
più multiforme.
Molte sono le classificazioni che, nel corso degli anni, sono state proposte nel
tentativo di mettere un po’ d’ordine in una così eterogenea struttura.
Da circa venti anni la classificazione più utilizzata è stata quella proposta da Lauréen
e Jarvi nel 1965, in due tipi: cancro intestinale e cancro diffuso.
Il cancro intestinale: è il tipo più frequente e nasce su aree di metaplasia intestinale
(cioè l’epitelio gastrico è stato sostituito da epitelio di tipo intestinale). Questo tipo di
tumore si presenta, di solito, come una formazione infiltrante con modalità di tipo
espansivo. Dal punto di vista macroscopico il cancro intestinale è una neoformazione
esofitica, vegetante o polipoide. Un’altra sua caratteristica è la produzione
abbondante di muco.
Il cancro diffuso: nasce dalla mucosa gastrica normale (che non è andata incontro a
metaplasia intestinale). Dal punto di vista macroscopico il cancro diffuso tende ad
essere:
una lesione ulcerativa, crateriforme, irregolare a margini sollevati e sfrangiati;
una lesione infiltrativa diffusa, che determina scomparsa della normale plicatura
mucosa ed ispessimento della parete dell’organo (linite plastica o stomaco a fiasca
di cuoio).
La caratteristica di questo tipo di tumore è la presenza di cellule che al microscopio
assomigliano ad un anello con la gemma incastonata (poiché la produzione di muco
da parte degli elementi cellulari spinge il nucleo alla periferia, determinando
l’aspetto ad “anello con castone”).
6
I tentativi degli endoscopisti giapponesi di giungere precocemente ala diagnosi di
carcinoma gastrico hanno condotto all’identificazione del cosiddetto Early Gastric
Cancer (carcinoma gastrico precoce).
Dal punto di vista anatomo- clinico, pertanto, è possibile distinguere i seguenti tipi:
1. Early Gastric Cancer (EGC);
2. Advanced Gastric Cancer (AGC).
L’EGC è una neoplasia limitata alla mucosa ed alla sottomucosa, che può comunque
metastatizzare ai linfonodi perigastrici; pertanto essa non è sinonimo di carcinoma in
situ. Indipendentemente dal tipo istologico e dall’estensione e dalla presenza di
metastasi linfonodali la sopravvivenza media a 5 anni dopo resezione chirurgica
varia dal 70 al 95%. Non ha una sede preferenziale di insorgenza e può avere
dimensioni che variano da pochi millimetri a più di 10 cm di diametro e può essere
multifocale. L’aspetto macroscopico varia da lesioni esofitiche, leggermente rilevate,
piane o depresse, a lesioni ulcerative superficiali a margini lievemente rilevati.
Secondo la Japan Endoscopy Society l’EGC si può suddividere in tre tipi:
1. tipo I: (tipo protundente) è caratterizzato dalla presenza di tessuto neoplastico in
una massa che sporge dalla parete gastrica e solo da essa;
2. tipo II: (tipo superficiale) è costituito da tre sottotipi che sono:
IIa: tipo rilevato;
IIb: tipo piatto;
IIc: tipo depresso;;
3. tipo III: tipo escavato, è caratterizzato da un’escavazione che arriva alla
sottomucosa, del tutto simile ad un’ulcera benigna.
I vari tipi e sottotipi possono essere variamente combinati fra di loro.
L’AGC è una neoplasia che si estende al di sotto della sottomucosa, fino alla tonaca
muscolare ed anche più in profondità. Si sviluppano in gran parte nell’antro gastrico,
ma talvolta più prossimalmente, in particolare nel cardias in corrispondenza della
giunzione gastro-esofagea (circa nel 30-40% dei casi). Le varianti più importanti
sono il cancro intestinale ed il cancro diffuso.
Presentazione clinica.
Segni e sintomi: il cancro dello stomaco è spesso asintomatico fino a quando non
compaiono alterazioni funzionali dello stomaco o complicanze. Quando presenti i
sintomi sono spesso aspecifici e pertanto sono spesso trascurati a mal interpretati dal
paziente e, a volte, anche dal medico.
7
Essi, infatti, vengono attribuiti o ad abitudini alimentari scorrette o ad altre patologie
dispeptiche e digestive delle quali il paziente soffre da tempo.
Dolore: generalmente in sede epigastrica, può simulare quello causato da una
gastrite o da un’ulcera peptica.
Cattiva digestione: questo disturbo, che frequentemente si associa a malattie
benigne di altri organi addominali, può talvolta essere il primo a richiamare
l’attenzione del paziente.
Sintomi di anemizzazione: comprendono il pallore e la facile affaticabilità,
quando vi è perdita di sangue dal tumore essa è, generalmente, uno stillicidio, e
pertanto raramente si manifesta con melena o ematemesi.
Pienezza e vomito post-prandiale: possono insorgere quando il tumore ostacola il
normale svuotamento dello stomaco.
Calo ponderale: quando presente è generalmente associato alle neoplasie avanzate
ed è da imputare alla ridotta assunzione di cibo per la sintomatologia dispeptica.
Le complicanze legate alla storia naturale della neoplasia sono essenzialmente
rappresentate dalla perforazione, dall’emorragia e dalla stenosi. La perforazione e
l’emorragia si manifestano clinicamente con quadri sovrapponibili a quelli generati
da un’ulcera peptica. La stenosi si verifica, generalmente, quando sono presenti
masse antrali, piloriche o cardiali e si manifesta essenzialmente con il vomito. I
tumori con tale localizzazione, o direttamente per le loro dimensioni, o
indirettamente per la deformazione delle pareti gastriche, possono impedire il transito
alimentare.
Diagnosi: l’anamnesi è certamente utile per mettere in evidenza la sintomatologia
che, sebbene aspecifica, può comunque indurre il sospetto che all’origine dei disturbi
lamentati dal paziente vi sia un tumore gastrico.
L’esame obiettivo è in grado di mettere in evidenza le grosse masse neoplastiche che
si collocano in sede epigastrica, ma certamente non permettono di apprezzare le
forme più precoci.
Tra gli esami di laboratorio l’emocromo può evidenziare un’anemia sideropenia ed il
dosaggio dei tre markers neoplastici CA 19.9, CEA e CA 72.4 un loro incremento
patologico.
La gastroscopia, associata all’esame istologico delle biopsie delle lesioni sospette, è
oggi la tecnica dotata di maggiore accuratezza diagnostica e pertanto ha soppiantato
l’esame radiografico con bario.
La diagnosi di cancro dello stomaco è spesso occasionale ed eseguita in soggetti che
si sottopongono alla gastroscopia per il monitoraggio di una malattia digestiva
superiore già nota o per la comparsa di una sintomatologia dispeptica ex-novo.
Un notevole miglioramento dell’accuratezza diagnostica della gastroscopia è stato
portato dall’uso dell’indaco-carminio, cioè di un colorante di superficie che,
spruzzato sull’intera superficie dello stomaco, consente di mettere in evidenza
piccole erosioni sospette che potrebbero sfuggire al normale esame endoscopico.
Sistemi di stadiazione.
I principali elementi che influenzano la sopravvivenza a distanza dei pazienti affetti
da carcinoma gastrico sono:
1. il grado di penetrazione della neoplasia nella parete (parametro T);
2. l’entità dell’interessamento dei linfonodi loco-regionali (parametro N);
3. la presenza di metastasi a distanza (parametro M).
Questi tre parametri consentono di dare una definizione della diffusione neoplastica e
costituiscono le fondamenta di entrambi i sistemi di classificazione attualmente in
uso:
8
stadiazione giapponese della JGCA (Japanese Gastic Cancer Association);
stadiazione TNM dell’UICC.
Mentre nella definizione del parametro T della neoplasia le due stadiazioni sono
sovrapponibili, vi è un’importante differenza per quel che riguarda il coinvolgimento
linfonodale.
Nella stadiazione giapponese, che si basa sui criteri anatomo-funzionali della
circolazione linfatica, i linfonodi regionali sono divisi in tre raggruppamenti (N1, N2,
N3), con significato prognostico omogeneo che peggiora, però, con il loro
progressivo coinvolgimento passando da N1 ad N3; i raggruppamenti N1 ed N2
variano con la sede della neoplasia, mentre le stazioni N3 sono costanti per tutte le
sedi. Vi è, infine, un ulteriore raggruppamento che viene definito M in quanto il
coinvolgimento di queste stazioni linfonodali è considerato equiparabile alla
presenza di metastasi a distanza.
La stadiazione di M del nuovo TNM si basa, invece, sul numero dei linfonodi
coinvolti dalla neoplasia, a prescindere dalla sede. Unica eccezione sono i linfonodi
para-aortici che, se positivi, sono considerati alla stregua di metastasi sistemiche.
Per quanto riguarda il parametro M le due stadiazioni si assomigliano, anche se nella
stadiazione giapponese viene inserito un parametro fondamentale che riguarda la
presenza o meno di una citologia peritoneale positiva al momento dell’intervento
chirurgico (Cyt+ o Cyt-).
Si è visto, infatti, che la citologia peritoneale rappresenta un fattore prognostico
molto importante e la sopravvivenza dei pazienti con citologia positiva è, purtroppo,
sovrapponibile a quella dei pazienti che presentano già metastasi peritoneali o
epatiche macroscopiche.
Il giudizio sulla cellularità peritoneale può, a volte, avere un notevole peso sulla
scelta di eventuali terapie intraoperatorie adiuvanti, come la chemioipertermia.
Stadiazione TNM.
Sede del tumore: per quanto riguarda la stadiazione del tumore gastrico lo stomaco è
diviso in tre regioni:
1. terzo superiore = cardias e fondo;
2. terzo medio = corpo gastrico;
3. terzo inferiore = regione antro-pilorica.
La stadiazione di un adenocarcinoma gastrico primitivo dipende dalla sua profondità
di infiltrazione.
9
Linfonodi regionali: la parete dello stomaco è drenata da diversi gruppi di linfonodi
regionali, chiamati perigastrici, che sono situati lungo la grande e piccola curva.
Altre importanti stazioni linfonodali seguono i principali vasi arteriosi e venosi, che
si diramano dall’aorta e dal circolo portale.
L’interessamento di altri linfonodi intraddominali, come gli epatoduodenali, i
sottopancreatici, i mesenterici ed i para-aortici è considerato come presenza di
metastasi a distanza.
Sedi di metastasi: le sedi più comuni di metastasi sono il fegato, la superficie
peritoneale ed i linfonodi non regionali o distanti. Possono verificarsi anche
metastasi del sistema nervoso centrale e del polmone, ma sono meno frequenti. Nel
caso di lesioni estese e voluminose si può assistere ad un’estensione diretta al fegato,
al colon trasverso, al pancreas ed alla superficie inferiore del diaframma.
10
Diffusione neoplastica.
Per continuità o per contiguità il cancro allo stomaco si estende agli organi vicini e
quindi all’esofago (per i tumori della porzione superiore), al duodeno (per i tumori in
sede antro-pilorica), al fegato, al pancreas, alla milza, al colon trasverso ed
all’omento.
La diffusione metastatica è frequentissima: il carcinoma gastrico è, infatti, uno dei
tumori maligni con la più alta tendenza a dare precocemente metastasi.
Tale tendenza varia in rapporto a diversi fattori quali, ad esempio:
1. età: la disseminazione è più rapida nei giovani piuttosto che nelle persone
anziane;
2. tipo di tumore: la metastatizzazione è più lenta nel carcinoma vegetante, più
rapida nel cancro di tipo infiltrante;
3. tipo istologico: le metastasi sono più frequenti nel carcinoma diffuso anziché in
quello di tipo intestinale.
Il cancro dello stomaco ha le seguenti caratteristiche di diffusione:
diffusione radiale per contiguità: l’adenocarcinoma gastrico si accresce con
interessamento variabile della parete dello stomaco, sia in superficie che in
profondità. La profondità di invasione, in termini di interessamento o meno delle
varie tonache di parete, è certamente il fattore che più incide sulla storia naturale
della neoplasia, poiché esso si è dimostrato strettamente correlato all’entità
dell’interessamento linfonodale. Il tumore può essere limitato alla sola tonaca
11
mucosa o estendersi fino alla sottomucosa (EGC) o, altrimenti, interessare la
tonaca muscolare, la sierosa oppure infiltrare gli organi e le strutture addominale
adiacenti (pancreas, fegato, colon trasverso, milza, diaframma, parete addominale,
rene, surrene, retroperitoneo e piccolo intestino). In alcuni casi si ha una crescita
longitudinale, con interessamento del cardias e dell’esofago terminale;
diffusione per via linfatica: l’interessamento linfonodale del cancro gastrico è
abbastanza precoce, tanto che circa il 60-65% dei pazienti sottoposti a resezione
curativa presentano già metastasi linfonodali. L’interessamento può essere
limitato ai linfonodi perigastrici o diffondere ad altre stazioni linfonodali. L’entità
dell’interessamento linfonodale è strettamente correlata al grado di
coinvolgimento della parete. La diffusione linfatica è, comunque, dipendente dalla
localizzazione del tumore primitivo in termini di vie linfatiche preferenziali per la
metastatizzazione: le neoplasie della metà superiore prediligono i canali linfatici
dell’arteria gastrica sinistra, dei vasi gastrici brevi e precocemente possono
interessare i linfonodi splenici e para-aortici. I tumori della metà inferiore seguono
principalmente i canali linfatici dell’arteria epatica comune, dando precoce
interessamento dei linfonodi del legamento epatoduodenale e retropancreatici,
mentre meno frequente è l’interessamento della stazione para-aortica.
Chiaramente questi schemi nella realtà sono molto più variabili sia perché le
diverse catene linfonodali sono interconnesse fra loro, sia perché una neoplasia
gastrica può coinvolgere più zone;
diffusione per via peritoneale: si verifica, per un fenomeno di esfoliazione,
reimpianto e crescita di cellule neoplastiche sulla superficie peritoneale, quando la
neoplasia raggiunge la sierosa. Da questo fenomeno può derivare l’interessamento
diffuso del peritoneo parietale e viscerale (carcinosi peritoneale), con noduli
neoplastici di varie dimensioni, più o meno diffusi, con o senza ascite, del grande
omento, della retrocavità degli epiploon, del cavo del Douglas e delle ovaie
(tumore di Krukenberg);
diffusione per via ematica: la diffusione ematogena del cancro gastrico riguarda
soprattutto il fegato, poiché il sistema portale drena il sangue venoso proveniente
dallo stomaco. Anche altri organi possono essere coinvolti da metastasi trasmesse
per via ematica, come il polmone e le pleure, pancreas, milza e rene. Il loro
coinvolgimento, però, non è frequente e comunque sopraggiunge durante le fasi
avanzate della malattia. Rare le metastasi ossee.
Terapia.
1. terapia chirurgica: in caso di lesione maligna la resezione chirurgica costituisce,
a tutt’oggi, l’unico intervento terapeutico al quale si possono affidare speranze di
successo. Considerata la grande frequenza di lesioni a livello antrale, l’intervento
chirurgico che più spesso viene eseguito è la gastrectomia subtotale: si asporta
quasi l’80% dello stomaco, lasciando il cardias ed una piccola parte del fondo e
del corpo, che viene anastomizzata al digiuno o, più raramente, al duodeno. Si
asporta, in pratica, la parte dello stomaco sede del cancro, avendo cura di
resecare il viscere almeno 5 cm di distanza dalla neoplasia visibile, in modo da
esser certi di aver tolto tutta la lesione. È evidente che a questi interventi bisogna
associare l’asportazione delle stazioni linfoghiandolari di cui lo stomaco è
tributario (anche se vi è ancora discussione sul valore curativo di interventi con
linfoadenectomia allargata) e l’eventuale asportazione di metastasi d’organo,
quando possibile. In alcuni casi il tumore non può essere resecato
completamente, sia per la presenza di metastasi sia per l’infiltrazione di organi
contigui. Si può allora ricorrere ad interventi palliativi, che hanno il fine di
12
consentire la ricanalizzazione in pazienti con tumori stenosanti, in modo da
migliorare la qualità della loro vita permettendo l’alimentazione. In ogni caso,
dopo la laparotomia, anche se il chirurgo non può effettuare alcun tipo di
intervento, preleverà dei frammenti per precisare il tipo istologico del tumore, al
fine di un eventuale trattamento chemioterapico e radioterapico;
2. chemioterapia: per il cancro dello stomaco è possibile praticare una
chemioterapia con farmaci antiblastici; come tutti i tumori dell’apparato
digerente, però, i risultati ottenuti sono abbastanza deludenti. Tuttavia il cancro
dello stomaco, come quello del colon, è relativamente più sensibile alla terapia
antiblastica, almeno rispetto ai tumori delle vie biliari, del fegato, dell’esofago e
del pancreas. La chemioterapia può essere praticata come unica soluzione
terapeutica palliativa nei tumori avanzati o può essere di tipo adiuvante per
migliorare i risultati della terapia chirurgica; la terapia antiblastica effettuata
dopo lì intervento chirurgico avrebbe lo scopo di eradicare i focolai
carcinomatosi microscopici residui e metastatici, riducendo le possibilità di
recidive. La chemioterapia dei tumori avanzati, pur essendo in grado di ridurre le
masse neoplastiche, non si è dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza
dei pazienti né di migliorare la loro qualità di vita.
Risultati e prognosi.
A distanza di 5 anni dalla diagnosi di cancro dello stomaco la percentuale di soggetti
ancora in vita non supera il 5-7%. Quando è stato possibile sottoporre i pazienti ad
intervento chirurgico radicale tale percentuale sale al 20% circa.
La maggioranza dei pazienti, però, non supera i due anni di vita dopo l’intervento. Si
può anche raggiungere, però, l’optimum dei risultati, che è rappresentato dal 95% ed
oltre di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti operati per EGC.
Esiste, quindi, un’enorme discrepanza di risultati: si passa da quelli quasi
completamente negativi, quando trattasi di cancro avanzato, alle guarigioni nella
quasi totalità dei pazienti, quando il cancro è ancora localizzato nella mucosa.
Da ciò si desume che i risultati positivi sono vincolati esclusivamente alla precocità
della diagnosi; il punto è che nelle fasi iniziali i pazienti sono quasi sempre
asintomatici e quando compaiono i primi segni clinici e le prime anomalie degli
esami di laboratorio, il tumore è già in una fase avanzata. Pertanto, poiché i sintomi
di un cancro gastrico sono simili ad una gastrite quando, per qualsiasi ragione, un
trattamento per la gastrite non sortisce alcun effetto bisogna indagare direttamente la
mucosa gastrica con la gastroscopia.
13
IL LINFOMA GASTRICO
Introduzione ed epidemiologia.
Il linfoma gastrico primitivo, extranodale per definizione, rappresenta la
localizzazione più frequente dei linfomi non Hodgkin che insorgono a livello
dell’apparato digerente. Per linfoma gastrico secondario si considera, invece, il
coinvolgimento dello stomaco da parte di un linfoma insorto in un’altra sede.
Il linfoma gastrico primitivo rappresenta dal 2 al 7% delle neoplasie gastriche e
presenta, sovente, un decorso clinico subdolo, che rende difficile una diagnosi
precoce.
Il suo trattamento è ancora materia di dibattito: infatti, nonostante la
chemiosensibilità, la terapia chirurgica sembra rivestire, tuttora, un ruolo terapeutico
essenziale, migliorando la sopravvivenza ed aumentando la percentuale di
guarigione.
L’incidenza di questo linfoma ha mostrato, negli ultimi decenni, un costante
incremento. Il sesso maschile risulta colpito da 2 a 7 volte più di quello femminile;
inoltre, pur potendo interessare tutte le età, la neoplasia predilige la sesta e la settima
decade di vita.
Anatomia patologica.
Il linfoma gastrico primitivo si localizza preferibilmente in sede antrale e nel corpo,
ma può interessare anche tutto l’organo, potendosi presentare macroscopicamente in
molteplici forme.
Le forme infiltranti si estendono variabilmente sia in profondità che in superficie,
determinando ispessimento e rigidità di parete; i linfomi ulcerati appaiono come
ulcere o erosioni di dimensione e profondità variabile su un piano mucoso rilevato
rispetto alla mucosa sana. Altre volte i linfomi primitivi si presentano in forma
nodulare, con nodulazioni solide, rilevate, singole o multiple, oppure in forma
polipoide. Esistono, poi, altre varianti macroscopiche definite miste, poiché sono il
risultato della commistione dei precedenti aspetti.
Il linfoma gastrico primitivo si localizza, all’inizio, in sede sottomucosa e mucosa,
senza localizzazioni midollari o linfonodali periferiche. Prende origine dal tessuto
linfatico della sottomucosa per cui, all’inizio, pur non essendo coinvolta la mucosa,
le pliche aumentano di spessore, sono circonvolute e cerebriformi. In una fase
successiva il tumore si ulcera, per cui ne risulta un aspetto abbastanza caratteristico
di ulcere giganti (3-4 cm ed oltre), spesso multiple, circondate da pliche ispessite e
circonvolute, che continuano ad essere l’unico reperto tipico del linfoma. Più rari
sono gli aspetti di tipo vegetante o ulcero-vegetante, con masse voluminose e
polilobate.
Istologicamente è di difficile classificazione, pur trattandosi quasi sempre di linfomi
non Hodgkin a cellule B.
Per la classificazione istologica si fa comunemente riferimento alla classificazione di
Isaacson.
14
Il concetto di linfoma tipo MALT (mucosa associated lymphoid tissue), denominato
anche maltoma, è stato introdotto da Isaacson per indicare le forme a cellule B che,
istologicamente, conservano le caratteristiche del tessuto MALT. Questo tessuto, di
normale riscontro nel piccolo intestino in formazioni linfatiche, denominate placche
di Peyer, nell’anello linfatico di Waldeyer, nell’appendice e nei bronchi, non è
presente a livello gastrico. Si ritiene che la comparsa nello stomaco di tessuto
MALT, precursore del linfoma gastrico primitivo, possa rappresentare la risposta
all’infezione da H. Pylori. I maltomi possono essere a basso o ad alto grado di
malignità, ma non è infrequente il ritrovamento di focolai di linfomi ad alto grado di
malignità all’interno di un linfoma a basso grado e viceversa. Le forme a basso grado
si presentano, in genere, in piccole masse scarsamente invasive, che raramente danno
interessamento linfonodale. I linfomi MALT ad alto grado sono praticamente
indistinguibili dagli altri linfomi a cellule B e ad alto grado di malignità.
La classificazione di Working Formulation si basa, invece, sulla caratterizzazione
immunologica delle cellule linfoidi con l’ausilio di tecniche immunoistochimiche.
Lo pseudolinfoma non è altro che una linfomatosi gastrica benigna, caratterizzata da
un’infiltrazione linfoide della parete gastrica, soprattutto a carico della tonaca
mucosa, con associati fenomeni di fibrosi ed ulcerazione, che possono simulare il
linfoma gastrico primitivo.
15
Per la diagnosi differenziale è importante la determinazione della poli o
monoclinalità, mediante tecniche immunoistochimiche: lo pseudolinfoma, infatti, è
policlonale a differenza del linfoma che è, invece, monoclonale.
Stadiazione.
Il sistema di stadiazione utilizzato per il linfoma gastrico primitivo è quello di Ann
Arbor. Questo sistema di stadiazione è stato inizialmente descritto per il linfoma
Hodgkin, ma è comunemente utilizzato anche per i linfomi non Hodgkin.
Un linfoma gastrico primitivo IE coinvolge esclusivamente lo stomaco. Questo
sistema classificativo include, nello stadio IIE due sottogruppi: uno (IIE1) nel quale
la neoplasia ha dato il coinvolgimento dei linfonodi perigastrici ed un altro (IIE2) in
cui sono interessati anche i linfonodi distanti dal tumore primitivo (celiaci,
mesenterici ed iliaci).
Nella stadiazione clinica del linfoma gastrico primitivo importante è l’esame clinico
del paziente, alla ricerca di eventuali linfoadenopatie superficiali e dei segni obiettivi
di un’eventuale epatospenomegalia.
La gastroscopia può evidenziare una lesione di aspetto variabile (piatta, polipoide,
ulcerata o erosa) e le biopsie mucose possono essere frequentemente negative.
L’endosonorografia può riuscire a definire con buona accuratezza l’estensione del
tumore primitivo ed evidenziare la presenza di linfonodi perigastrici sospetti per
metastasi. Le tecniche fondamentali utilizzate per la ricerca di eventuali
localizzazioni extragastriche della malattia sono rappresentate dall’ecografia e dalla
TAC o, in alternativa a quest’ultima, la risonanza magnetica.
Clinica.
Le manifestazioni cliniche del linfoma gastrico primitivo ricordano quelle del
carcinoma gastrico, anche per l’aspecificità dei sintomi. All’esordio la malattia si
manifesta con dolore addominale, che può simulare quello della malattia peptica, ed
il calo ponderale. Meno frequenti sono, invece, la nausea, il vomito ed il
sanguinamento. Rari sono i casi di perforazione gastrica ed i sintomi sistemici come
la febbre, l’astenia e la sudorazione.
Diagnosi.
L’anamnesi e l’esame obiettivo sono utili per evidenziare i sintomi ed eventuali
masse addominali, manifestazione della malattia in fase avanzata. Gli esami
ematochimici possono evidenziare, talvolta, un’anemia sideropenica ed un
incremento dell’LDH. La gastroscopia, associata all’esame istologico delle biopsie e
del materiale ottenuto con il brushing delle lesioni sospette, è oggi una tecnica in
grado di fare diagnosi di linfoma gastrico primitivo in oltre il 90% dei casi, anche se,
in una piccola percentuale di pazienti, è necessario ripetere l’esame. Analogamente a
16
quanto accade per il cancro dello stomaco non è rara la diagnosi occasionale in
soggetti che si sottopongono a gastroscopia per altri motivi.
Trattamento.
Chirurgia: i pazienti con malattia in fase precoce (stadio IE) sono quelli che trovano
maggiore giovamento dal solo intervanto chirurgico, mentre negli stadi più avanzati
(IIE, IIIE e IV) si associano anche la chemio e la radioterapia. Poiché si tratta di una
malattia d’organo è indicato eseguire in tutti i casi una gastrectomia totale. La
splenectomia trova il suo razionale solo nel caso di un suo sospetto coinvolgimento,
mentre la dissezione linfonodale ha, prevalentemente, intento stadiativo.
Chemioterapia: alcuni autori ritengono che, in aggiunta alle forme avanzate, anche
le forme precoci beneficino di un trattamento adiuvante chemioterapico. Le
associazioni farmacologiche in uso e, in generale, la monochemioterapia sono
riservate solo alle forme MALT a basso grado di malignità.
Radioterapia: viene utilizzata soprattutto come terapia adiuvante dopo chirurgia non
curativa per il tumore residuo locoregionale a livello linfonodale o dei margini di
sezione.
Eradicazione H. Pylori: rappresenta il primo trattamento di scelta dei linfomi
precoci a basso grado di malignità tipo MALT. Questa terapia si è dimostrata
efficace producendo, in molti casi, la regressione del linfoma. Il fallimento di questo
approccio impone i trattamenti classici.
Prognosi.
La sopravvivenza globale a 5 anni riportata per i linfomi gastrici primitivi varia dal
40 al 60%. I linfomi tipo MALT sono quelli a prognosi migliore, con una
sopravvivenza complessiva a cinque anni di circa l’80%.
17
