METABOLISMO DEI FARMACI
METABOLISMO DEI FARMACI
INATTIVAZIONE SUICIDA
NEL 1993 15 PAZIENTI GIAPPONESI AFFETTI DA CANCRO E HERPES ZOSTER MORIRONO
PER TOSSICITA’ DA 5-FLUOROURACILE COME DIMOSTRATO DAGLI ELEVATI LIVELLI
EMATICI DEL FARMACO.
SI SCOPRI’ CHE TALI LIVELLI ERANO CAUSATI DA UNA INTERAZIONE FRA 5-FU E
L’ANTIVIRALE SORIVUDINA UTILIZZATO PER L’HERPES ZOSTER.
FRA I DUE FARMACI INFATTI SI STABILISCE UNA INTERAZIONE CHE CULMINA IN UNA
INIBIZIONE CHIAMATA MECCANISMO-SPECIFICA O INATTIVAZIONE SUICIDA.
UN INIBITORE DI QUESTO TIPO E’ BIOTRASFORMATO DA UN ENZIMA IN UN
INTERMEDIO ATTIVO CHE SI LEGA CON LEGAME COVALENTE ALLO STESSO ENZIMA,
INATIVANDOLO IRREVERSIBILMENTE.
LA SORIVUDINA INFATTI E’ CONVERTITA DALLA FLORA BATTERICA INTESTINALE A
5-BROMOVINILURACILE CHE VIENE ATTIVATO METABOLICAMENTE DALLA
DIIDROPIRIMIDINDEIDROGENASI CHE E’ UN ENZIMA VELOCITA’ LIMITANTE NELLA
BIOTRASFORMAZIONE DEL 5-FU.
UNA VOLTA ATTIVATO, IL 5-BROMOVINILURACILE SI LEGA IRREVERSIBILMENTE
ALL’ENZIMA STESSO.
IN PARTICOLARE QUESTA INIBIZIONE PERMANEANCHE QUANDO VIENE ELIMINATO
L’INIBITORE (SORIVUDINA) DA SANGUE E TESSUTI PER CUI RISULTA
PARTICOLARMENTE DANNOSA.
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL
METABOLISMO DEI FARMACI
Il metabolismo dei farmaci può risultare modificato da:
FISIOLOGICI
LEGATI SIA ALLA SPECIE SIA
AL SINGOLO
FATTORI
INTERNI
PATOLOGICI
FATTORI
ESTERNI
LEGATI PRINCIPALMENTE
ALL’AMBIENTE E ALLA DIETA
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL
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DIFFERENZE FRA SPECIE DIVERSE
DIFFERENZE SIA QUALITATIVE SIA QUANTITATIVE
SIA DI FASE I, SIA DI FASE II
DI FASE I PER LO PIU’ ATTRIBUIBILI A MODIFICAZIONI NEL PROFILO
DEGLI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450
ESEMPIO
N-ACETILAMINOFLUORENE METABOL. P450
N-IDROSSILAZIONE, N-IDROSSIDERIVATI
EPATOCANCEROGENI, CAVIA
IDROSSILAZIONE AROMATICA, 7-IDROSSIDERIVATI
NON CANCEROGENO, TOPO, CONIGLIO, CANE
DIFFERENZE DI QUALITA’ (ATTIVITA’) O QUANTITA’ DELL’ISOENZIMA SPECIFICO
FATTORI CHE POSSONO MODIFICARE IL
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DIFFERENZE FRA SPECIE DIVERSE
REAZIONI DI FASE II DOVUTE
DIVERSA CAPACITA’ DI SINTETIZZARE E/O ATTIVARE I NECESSARI COFATTORI
TIPO E QUANTITA’ DELLE TRANSFERASI
DISPONIBILITA’ DEGLI AGENTI CONIUGANTI
CARATTERISTICHE DELLO XENOBIOTICO COINVOLTO
ESEMPIO
CONIUGAZIONE CON AC. GLICURONICO DEFICITARIA IN FELINI
FRA CUI IL GATTO
CHE CONIUGA PRATICAMENTE SOLO LA BILIRUBINA CON AC. GLICURONICO E
NON FENOLI, NAFTOLI E ALTRI DERIVATI FENOLICI
DIFFERENZE DOVUTE SIA AL TIPO DI VIE METABOLICHE SIA A VELOCITA’
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DIFFERENZE NELLA STESSA SPECIE
OLTRE CHE NEGLI ANIMALI ANCHE NELL’UOMO EISISTONO VARIAZIONI NOTEVOLI NEL
METABOLISMO DEI FARMACI
COSI’ LA POPOLAZIONE UMANA PUO` ESSERE SUDDIVISA IN SUBPOPOLAZIONI SU BASE
GENETICA
POLIMORFISMO DELL’ACETILAZIONE
POPOLAZIONE CAUCASICA DIVISA IN ACETILATORI RAPIDI E ACETILATORI LENTI.
SUBPOPOLAZIONE = ACETILATORI LENTI. GRUPPO AUTOSOMICO RECESSIVO.
ACETIAZIONE = REAZIONE DI CONIUGAZIONE PER AMINE AROMATICHE O IDRAZINE CON IL GRUPPO ACETILICO
DELL’ACETILCOENZIMA A TRAMITE LA N-ACETILTRANSFERASI.
REAZIONE DETERMINATA GENETICAMENTE. LE DIFFERENZE EREDITARIE SONO DIFFERENZE DI ATTIVITA’
DELLA N-ACETILTRANSFERASI DEL CITOSOL EPATICO.
NON DIFFERENZE QUANTITATIVE MA QUALITATIVE ASSOCIATE ALLE VARIANTI ISOENZIMICHE DELL’ENZIMA
EPATICO.
SI CHIAMAVA POLIMORFISMO DELL’ACETILAZIONE DELL’ISONIAZIDE PERCHE` RILEVATO PER LA PRIMA VOLTA
IN PAZIENTI TUBERCOLOTICI TRATTATI CON IOSONIAZIDE.
BIOTRASFORMAZIONE: 1. ACETILAZIONE
2. IDROLISI
ACETILATORI RAPIDI = N-ACETILAZIONE. TOSSICITA’ = EPATITE
ACETILATORI LENTI = IDROLISI. TOSSICITA’ = NEUROPATIA PERIFERICA.
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LO STATO DI ACETILATORE HA EFFETTO SUL DESTINO METABOLICO DI FARMACI IMPORTANTI FRA
CUI:
ISONIAZIDE
IDRALAZINA
PROCAINAMIDE VARI SULFAMIDICI.
MODULA ANCHE IL METABOLISMO DI AMINE CANCEROGENE AROMATICHE COME:
BENZIDINA
BETA-NAFTILAMINA
LO STATO DI ACETILATORE PUO` INFLUENZARE FARMACI CON GRUPPO AMINICO NON ORIGINALE
MA INTRODOTTO DALLA BIOTRASFORMAZIONE QUALI
CAFFEINA
SULFASALAZINA
NITRAZEPAM
CLONAZEPAM
ANCHE PER LA 4-IDROSSILAZIONE DELLA DEBRISOCHINA ESISTE UNA SOTTOPOPOLAZONE DI
METABOLIZZATORI ‘POVERI’ PORTATORI DI UN CARATTERE RECESSIVO. QUESTA
SOTTOPOPOLAZIONE RISULTA ‘POVERA’ ANCHE PER LA METABOLIZZAZIONE DI
FENITOINA
FENFORMINA
FENACETINA
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DIFFERENZE FRA LE RAZZE
DIFFERENZE NEL METABOLISMO DEL PROPRANOLOLO FRA NERI E CAUCASICI
DIFFERENZE NEL METABOLISMO (GLICURONOCONIUGAZIONE) DL PARACETAMOLO FRA
CAUCASICI E GIALLI.
VARIABILITA’ METABOLICA FRA CEPPI DI TOPI RELATIVA ALLA CAPACITA’ DI RISPONDERE
AGLI INDUTTORI METABOLICI:
UN CEPPO RISPONDE AL 3-MATILCOLANTRENE CON AUMENTO ATTIVITA’ MICROSOMALE
BENZO(A)PIRENE IDROSSILASICA MENTRE IL SECONDO NON E’ RESPONSIVO.
IL PRIMO CEPPO POSSIEDE IL LOCUS Ah CHE CODIFICA PER I RECETTORI CITOSOLICI E CHE
REGOLA LA SINTESI DI ALCUNI ISOENZIMI DEL CITOCROMO P450.
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FATTORI LEGATI ALL’ETA’
DURANTE L’ARCO DELLA VITA VI E’ UNA DIVERSA CAPACITA’ DI METABOLIZZARE I
FARMACI:
MOLTO BASSA ALLA NASCITA,
CRESCE CON L’ETA’ ANCHE IN FUNZIONE DEL SESSO
RAGGIUNGE I MASSIMI LIVELLI NELL’ADULTO
DIMINUISCE NELL’ANZIANO
‘SINDROME GRIGIA’ NEL NEONATO LEGATA ALLA SCARSISSIMA CAPACITA’DI
GLICURONOCONIUGAZIONE:
EFFETTI TOSSICI CARDIOVASCOLARI DEL CLORAMFENICOLO = CIANOSI.
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FATTORI LEGATI AL SESSO
ESISTONO DIFFERENZE PER LO PIU’ LEGATE AL BILANCIO FRA ORMONI MASCHILI
E FEMMINILI.
SONO IMPORTANTI NEGLI ANIMALI E NELL’UOMO SOPRATTUTTO NEI RILIEVI ‘IN
VITRO’.
‘IN VIVO’ SI RITIENE ABBIANO UNA IMPORTANZA RELATIVA.
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FATTORI PATOLOGICI
DIVERSI STATI PATOLOGICI POSSONO AVERE INFLUENZA SUL METABOLISMO DEI
FARMACI SIA DIRETTAMENTE SUL FEGATO SIA INDIRETTAMENTE TRAMITE IL
SISTEMA ENDOCRINO.
FRA LE PATOLOGIE PIU’ IMPORTANTI: EPATOPATIA ALOLICA, CIRROSI, EPATITE
VIRALE, EPATOMA NELLE DIVERSE FORME.
EPATOPATIA ALCOLICA = AUMENTO CAPACITA’ METABOLIZZANTE I FARMACI
CIRROSI, EPATITE VIRALE, EPATOMA = DIMINUZIONE CAPACITA’ METABOLIZZANTE
I FARMACI PER:
DIMINUITA ATTIVITA’ ENZIMATICA NEL FEGATO
MODIFICAZIONE DEL FLUSSO EMATICO NEL FEGATO (PER SHUNT
INTRA/EXTRAEPATICO)
IPOALBUMINEMIA.
DIETA
AMBIENTE
CONSUMI VOLUTTUARI
