O - SyMeCh

2) DRUG DESIGN a) Modificare il lead compound per migliorare l’interazione con il target Relazioni stru7ura-­‐a9vità (SAR) Quali par3 del lead compound sono fondamentali per l’a>vità? Per rispondere posso fare due cose: 1)  Cristallizzo il complesso target + lead, risolvo la struJura con la cristallografia a raggi X e studio le interazioni di binding con il molecular modelling; 2)  Sinte3zzo una serie di analoghi dove vario i gruppi funzionali presen3 nella molecola, li testo e vedo come varia l’a>vità Relazioni struJura-­‐a>vità 1 Un esempio: 2 Per capire quali analoghi sinte3zzare al fine di formulare delle SAR significa3ve, occorre sapere riconoscere i gruppi funzionali presen3 e le interazioni di binding che possono dare ALCOLI E FENOLI 3 ANELLI AROMATICI ALCHENI 4 CHETONI E ALDEIDI 5 AMMINE Non protonate: Protonate: 6 AMMIDI 7 8 SALI DI AMMONIO QUATERNARI 9 ACIDI CARBOSSILICI 10 ESTERI Prodrug
C
O
Fatty !
Barrier
R
O
Esterase
C
O
O
O
O
O
C
C
R
O
OH
C
R
Prodrug
O
Drug
Esterase
R
Drug
OH
Ester masks polar groups Allows passage through fa7y cell membranes 11 ALOGENURI ALCHILICI E ARILICI Alogenuri alchilici con cloro, bromo, iodio Alogenuri alchilici con fluoro Alogenuri arilici 12 ETEROCICLI 13 Esempio: Aloperidolo 14 Isosteria e bioisosteria ISOSTERIA = La sos3tuzione di un atomo o di un gruppo di atomi all’interno di una molecola biologicamente a>va con un altro con le stesse proprietà Il conceJo di isosteria viene introdoJo nel 1919 da Langmuir come estensione della teoria del legame di valenza Atomi, gruppi di atomi, ioni o molecole che hanno:   Stesso numero di atomi   Stesso numero di eleJroni   Stessa disposizione spaziale Hanno simili caraJeris3che chimico-­‐fisiche Possono anche non avere la stessa carica formale Diazometano Chetene 15 Proprietà CO2 N2O EleJroni 22 22 PM 44.01 44.02 Conducibilità termica 0.0506 0.0506 Costante dieleJrica 1.582 1.598 Solubilità in acqua 1.780 1.305 Solubilità in alcool 3.13 3.25 16 Nel 1925 Grimm elabora la legge dello spostamento degli idruri L’unione di un atomo ad un atomo di idrogeno origina uno pseudoatomo o idruro che ha proprietà analoghe all’atomo di una colonna più a destra nella tavola periodica   Stesso numero di eleJroni   Diverso numero di atomi 17 Erlenmeyer nel 1932 elabora la teoria degli isosteri E’ importante ai fini dell’isosteria non il numero totale di eleJroni, ma solo di quelli negli stra3 periferici N. di ele7roni 4 5 6 7 C N O F Si P S Cl Ge As Se Br Sb SiH2 I PH SiH3 SH PH2 18 Nel 1916 Hinsberg introduce il conceJo di equivalente anellare Equivalen3 anellari sono atomi o gruppi di atomi che possono essere sos3tui3 all’interno di un anello senza causare grosse variazioni nelle proprietà chimico-­‐
fisiche 19 Con gli anni è stata individuata tuJa una serie di gruppi che non rientrano nelle definizioni preceden3, ma che si comportano come isosteri ed è stato quindi introdoJa la dis3nzione: 1)  Isosteri classici = isosteri che rientrano nelle definizioni di Langmuir, Grimm ed Erlenmeyer 2)  Isosteri non classici = raggruppamen3 che, indipendentemente dal numero di ele7roni, mostrano simili caraJeris3che steriche ed eleJroniche Se sos3tui3 all’interno di una molecola, ne mantengono le caraJeris3che chimico-­‐fisiche 20 Il conceJo di isosteria è stato anche applicato in chimica farmaceu\ca, dando vita al conceJo di bioisosteria Friedmann (1951): sono bioisosteri compos3 che rientrano nella definizione di isosteri ed hanno lo stesso 3po di a>vità biologica Si ha bioisosteria quando modificazione chimiche nel lead, pur variando alcune caraJeris3che steriche, eleJroniche, chimico-­‐fisiche, ne mantengono inta7a la capacità di riconoscere lo stesso target biologico Nel 1970 Burger classifica i bioisosteri in: Bioisosteri classici: molecole che mantengono l’a>vità perché c’è somiglianza sterica ed ele7ronica (numero di atomi, valenza, grado di insaturazione, aroma3cità) Bioisosteri non classici: molecole che mantengono l’a>vità per ritenzione di alcune proprietà chimico-­‐fisiche (pKa, momento dipolare, orbitali HOMO e LUMO, etc.) 21 22 23 Ariens opera una dis3nzione: Bioisosteria piena: l’agonista dopo la sos3tuzione rimane tale Bioisosteria parziale: si passa da agonista ad antagonista o viceversa Se per l’a>vità biologica sono importan3 geometria e dimensioni, allora l’isostero deve avere angoli di legame e dimensioni simili. Se invece sono importan3 altre proprietà (come la pKa), allora la ritenzione di queste sono fondamentali per mantenere l’a>vità. 24 Gruppi bioisosteri all’interno di una classi di farmaci possono non esserlo in altre! Ace3lcolina Carbamoilcolina Noradrenalina 25 Talvolta con le sos\tuzioni isostere l’a9vità cambia completamente! Non sempre somiglianza struJurale significa somiglianza di a>vità biologica 26 Perché un chimico farmaceu3co fa sos3tuzioni isosteriche? 1)  Il chimico farmaceu3co fa sos3tuzioni isosteriche e sinte3zza una serie di analoghi per o>mizzare il lead Miglioramento di:   Potenza   Sele>vità   Stabilità   Biodisponibilità Istamina Me3amide Cime3dina Rani3dina 27 2) Per studiare le interazioni farmaco-­‐target 3) Per modificare sostanzialmente l’a>vità Agonista Antagonista Substrato Inibitore enzima3co 28 Bioisosteri classici 1)  Sos3tuzioni monovalen3 2)  Sos3tuzioni bivalen3 3)  Sos3tuzioni trivalen3 4)  Sos3tuzioni tetravalen3 29 1) Sos3tuzioni monovalen3 a) Isosteria H-­‐F e isosteria CH3-­‐CF3 Il F è leggermente più grande dell’H, ma è molto più eleJronega3vo Il legame C-­‐F è molto stabile con una E di legame = 116 Kcal/mol, rispeJo al legame C-­‐H (99 Kcal/mol) 30 -­‐ Per studiare l’effeJo del cambiamento di eleJronega3vità senza intaccare il faJore sterico -­‐ Per migliorare la stabilità metabolica, spJ nei confron3 della p-­‐ossidrilazione -­‐ Talvolta la sos3tuzione H-­‐F sul substrato enzima3co può portare alla sintesi di inibitori enzima3ci (ex. uracile, 5-­‐fluorouracile) 31 b) Isosteria H-­‐Cl Anche in questo caso si migliora la stabilità metabolica Fenobarbitale c) Isosteria OH-­‐NH2 OH NH2 Raggio di van der Waals 1.53 1.79 EleJronega3vità 3.51 2.61 Entrambi possono agire come acceJori e donatori di legame a idrogeno 32 Entrambi possono dare tautomeria Acido folico Amminopterina (Metotrexato) 33 d) Isosteria Cl-­‐CH3 Questa sos3tuzione incrementa il metabolismo DDT e) Isosteria CH3-­‐Cl Questa sos3tuzione blocca il metabolismo Acido benzoico Toluene Clorobenzene 34 2) Sos3tuzioni bivalen3 a) Che riguardano doppi legami b) Con due legami singoli E’ importante considerare l’angolo di legame (CH2 111.5°, NH 111.0°, O 108°, S 112°) E anche eventuali nuove vie metaboliche (ad esempio ossidazione dello zolfo a solfossido e/o solfone) Clozapina
Olanzapina
Clotiapina
Loxapina
35 3) Sos3tuzioni trivalen3 4) Sos3tuzioni tetravalen3 E’ un’isosteria di forma e volume (anelli aroma3ci, planari, con uguali dimensioni), ma non di caraJeris3che chimico-­‐
fisiche 5) Anelli equivalen3 Sulfamidici 36 Bioisosteri non classici 1) Sos3tuzioni di anelli non aroma3ci con struJure aperte Estradiolo Die3ls3lbestrolo 2) Sos3tuzioni di anelli aroma3ci con struJure aperte 3) Sos3tuzioni di struJure aperte con struJure cicliche 37 4) Isosteri di gruppi funzionali a) Isosteri del gruppo fenolico Sono entrambi gruppi acidi, capaci di agire come donatori di legame a idrogeno Metansolfonammide b) Isosteri del gruppo catecolico 38 c) Isosteri del gruppo carbossilico 1. Sos3tuzione della porzione ossidrilica Acilsolfonammide Viene mantenuta l’acidità ed anche la capacità del carbonile di formare legami a idrogeno come acceJore 2. Sos3tuzione di tuJa la porzione carbossilica -­‐ Isosteria COOH-­‐SO2NH2 Solfonammide 39 PABA p-­‐Amminobenzensolfonammide -­‐ Isosteria COOH-­‐tetrazolo   E’ planare   Ha la stessa acidità   E’ più resistente a molte vie metaboliche   E’ 10 volte più lipofilo e può migliorare l’assorbimento 40 41 d) Isosteri del gruppo ammidico 1. Ammide inversa L’inversione è una strategia che si può applicare anche ad altri gruppi funzionali: 42 2. Isosteri dello stato di transizione Sviluppo di inibitori di proteasi:   An3-­‐HIV   Inibitori della renina 43 Strategie di drug design 1) Estensione della struJura DRUG Unused binding region DRUG Extra func3onal group Drug Extension RECEPTOR RECEPTOR Binding regions Binding group 44 Il caso più frequente è quello in cui si sfruJano tasche idrofobiche extra Hydrophobic pocket Hydrophobic pocket Vacant CH3
CH3
EXTENSION N
O
O
N
H
Binding site O
O
CO2
(I)
N
N
H
Binding site O
O
CO2
Con la strategia dell’estensione si può conver3re un agonista in un antagonista Istamina Cime3dina 45 2) Estensione/contrazione della catena A B Weak interac\on Chain extension RECEPTOR B A RECEPTOR Binding regions A & B Strong interac\on HO
Binding groups O
N
(CH2)n
H
HO
Binding group Binding group N-­‐fene3lmorfina Op\mum chain length = 2 46 Omologia Omologhe sono molecole che differiscono per un solo CH2 47 Vinilogia e benzologia Lead compound Vinilogo Benzologo Sulfanilammide Dapsone 48 3) Espansione/contrazione d’anello Per avere una migliore interazione tra gli anelli e i si3 di binding: Ring expansion R R R R Be7er overlap with hydrophobic interac\ons Hydrophobic regions 49 Per avere una migliore interazione dei gruppi funzionali con i si3 di binding: Vary n to vary ring size Binding site O 2C
Ph
(CH2)n
N
N
H
O
CO2
N
N
O2C
Ph
Binding site N
I
O
N
O2C
N
N
H
N
H
CO2
O
CO2
Ph
Binding regions Two interac\ons Carboxylate ion out of range Cilazaprilat Three interac\ons Increased binding 50 4) Variazioni d’anello O
O
HN
N
O
Me
HN
HN
N
N
t
N
CO2tBu
CO2 Bu
N
N
N
N
Addi\onal binding group Lead compound
Nevirapine
5) Fusione di anelli H
HO
OH
C
H
OH
NHR
H
N
Me
Me
HO
R = Me Adrenaline
R = H Noradrenaline
Pronethalol
Selec\ve for β-­‐adrenoceptors over α-­‐adrenoreceptors 51 6) Semplificazione della struJura Usata spesso per i prodo> naturali Me
N
Et2NCH2CH2
CO2Me
O
O
H
O
O
COCAINE H
Pharmacophore H
X
C
Chiral
drug
C
C
PROCAINE
NH2
• Important binding groups retained • Unnecessary ester removed • Complex ring system removed X
N
Y
Y
Asymmetric centre Achiral
drug
Vantaggi:   Sintesi più semplice, veloce, ed economica   RidoJa tossicità (ma aJenzione a non eccedere nella semplificazione!) 52 7) Irrigidimento della struJura single bond
rotation
+
+
Flexible
chain
Different conformations
H
NH2Me
H
O
O
NH2Me
H
H
BOND
ROTATION
H
I
O H
O 2C
H
II
NH2Me
O
O
NH2Me
O 2C
O H
H
H
RECEPTOR 1 RECEPTOR 2 53 Un neurotrasme>tore è rilasciato solo nello spazio sinap3co, un farmaco no! La flessibilità in un farmaco:   Aumenta la probabilità che la molecola possa interagire con più di un target e quindi la tossicità   Diminuisce l’assorbimento Irrigidire una molecola può quindi portare a:   Tossicità ridoJa   Migliore assorbimento   Aumento di a>vità: perché?   Se la molecola è flessibile, il legame con il target porta ad una forte riduzione di entropia   Se la molecola è rigida questa riduzione di entropia è ridoJa ΔG = ΔH -­‐ TΔS 54 rotatable bonds
Come irrigidire la molecola? fixed bonds
H
H
O
O
NHMe
NH2Me
1. H
FLEXIBLE
MESSENGER
RIGID MESSENGER
2. 'locked' bonds
Flexible
chain
O
C
NH
3. Lo svantaggio è che la sintesi di molecole rigide è generalmente più difficile 55 8) Bloccan3 conformazionali Y
Introduce steric block X
Y
Y
X
X
H
Coplanarity allowed CH3
CH3
steric
clash
Orthogonal rings preferred O
H
H
N
N
CF3
N
N
Serotonin antagonist OMe
Introduce methyl group CH3
Increase in ac\vity Ac\ve conforma\on retained Steric clash H
N
O
N
H
N
N
CH3
H
N
CF3
N
OMe
O
H
N
orthogonal
rings
CF3
N
OMe
56 9) Raddoppiamento molecolare Twin drug o omodimeri 57 Trp84 Trp279 58 10) Ibridizzazione molecolare Ibridi o eterodimeri Approccio simbio3co a) Le due porzioni A e B agiscono sullo stesso target, in si3 diversi 59 B) Le due porzioni A e B agiscono su target diversi 60 Perché creare degli ibridi? -­‐  Perché si può avere un effeJo sinergico -­‐  Perché si ha un profilo farmacocine3co più semplice e prevedibile rispeJo alla somministrazione dei due farmaci separa3 E’ importante il bilanciamento dell’ibrido Un ibrido molecolare si differenzia da una mutua-­‐prodrug! 61 2) DRUG DESIGN b) Modificare il lead compound per migliorare l’accesso al target  
 
 
 
Buon assorbimento Stabilità Raggiungimento del target Eliminazione in un tempo ragionevole Come migliorare le proprietà idrofobiche/idrofiliche a) Se la molecola è troppo polare •  Non aJraversa la membrana cellulare •  Si lega alle proteine plasma3che •  Reazioni di fase II ed eliminazione rapida Per diminuire la polarità è possibile: 1. Introdurre gruppi alchilici extra nello scheletro della molecola 62 2. Mascherare i gruppi funzionali polari CH3I
R
Nel caso in cui il gruppo sia importante per il binding occorre R
che il legame sia labile e venga roJo una volta che il farmaco è assorbito (PRODRUG) R
R
OH
H
N
CH3COCl
NHR
OMe
CH3
R
O
OH
C
O
H+ / R'OH
R
OR'
C
O
3. Togliere i gruppi funzionali polari 63 4. Usare dei bioisosteri dei gruppi polari  
 
 
 
Acido Planare 10 volte più lipofilo! Metabolicamente stabile 64 b) Se la molecola è troppo lipofila •  La solubilità è ridoJa •  L’assorbimento gastrointes3nale è ridoJo •  Si accumula nei tessu3 lipofili Per aumentare la polarità è possibile: 1. Ridurre i gruppi alchilici ingombran3 oppure rimuoverli 2. Introdurre gruppi funzionali polari Cl
N
N
N
S
H
C
N
N
N
N
OH
N
C
O
F
Cl
F
Cl
Fluconazole
Tioconazole
An\fungal agent with poor solubility -­‐ skin infec\ons only
Systemic an\fungal agent improved blood solubility
65 Come rendere una molecola più resistente alla degradazione chimica/enzima\ca 1. Aumentare l’ingombro sterico O
An\rheuma\c agent D1927 H
N
HS
CONHMe
N
H
Terminal amide O
C
O
N
H3C
O
CH3
CH3
Steric shield Blocks hydrolysis of terminal amide 66 2. Usare un bioisostero per modificare le proprietà eleJroniche O
O
C
H3C
R
O
C
H2N
R
O
ISOSTERE
O
O
C
H3C
C
R
O
CH3
R
NH
ISOSTERE
O
R
N
H
C
O
R
R'
N
H
C
R'
67 3. Modificazioni stereoeleJroniche H2N
Lidocaine CH3
O
O
C
O
Procaine CH2CH2NEt2
N
H
C
CH2NEt2
CH3
• Local anaesthe\c • Suscep\ble to esterases • Short dura\on • ortho Methyl groups act as steric shields • Hinder hydrolysis by esterases • Amide more stable than ester (electronic effect) 68 4. Bloccan3 del metabolismo Primo esempio: Me
C
Me
O
Me
O
Me
C
C
Me
O
Me
O
6
Me
H
Megestrol
Acetate
O
Me
C
O
H
H
O
H
H
O
H
6
Me
Metabolism
Blocked
Metabolic
Oxidation
• Oral contracep\ve • Limited life\me 69 Secondo esempio: Suscep\ble group Me
O
S NH C NH CH2CH2CH2CH3
O
O
TOLBUTAMIDE Metabolism
HOOC
Unsuscep\ble group O
Cl
S NH C NH CH2CH2CH3
O
O
CLORPROPAMIDE Metabolism
O
S NH C NH CH2CH2CH2CH3
O
O
Rapidly excreted -­‐ short life\me 70 5. Group shiv Unsuscep\ble group OH
Suscep\ble group HO
OH
HO
Shift
Group
Me
CHCH2
NH
C
Me
Me
HO
OH
C
CH2
Me
NH C
Salbutamol
Catechol
O-Methyl
Transferase
Me
Me
Catechol
O-Methyl
Transferase
MeO
OH
HO
H
CHCH2
Me
NH
C
Me
Me
Inactive
71 Come rendere una molecola meno resistente alla degradazione chimica/enzima\ca 72 Prodrug (profarmaci) 1958, prodrug = “precursore farmacologicamente inerte che viene a>vato in vivo, generalmente aJraverso un processo metabolico” •  Enzima del metabolismo FARMACO PORZIONE INATTIVANTE FARMACO (Esterasi, decarbossilasi, ammidasi, fosfatasi, etc.) + •  Luce (Terapia fotodinamica) PORZIONE INATTIVANTE Non deve essere tossica! Oltre alle prodrug classiche:   Mutue prodrug (unione di due farmaci ad azione complementare aJraverso un legame che viene roJo metabolicamente) Si differenziano dagli ibridi molecolari!   Prodrug polimeriche 73 PRODRUG ACCIDENTALI O EMPIRICHE Prima che il conceJo di prodrug diventasse una scienza, c’erano già in commercio farmaci che agivano come prodrug Arsfenamina (Salversan) Ossofenarsina Prontosil rosso Fenace3na Prontosil bianco Paracetamolo 74 IL PRODRUG DESIGN PER OTTIMIZZARE LA FASE FARMACEUTICA 1. AcceJabilità Palmitate ester OH
H H
N
O
O
H H
N
H
Cl
Cl
Cl
O
OH
O2N
Insolubile in acqua e insapore Esterase H
Cl
O
OH
O2N
Chloramphenicol Solubile in acqua, si scioglie nella saliva e s3mola i receJori deputa3 recepire il sapore amaro 75 Metronidazolo Sapore amaro E3lmercaptano Ditofale Odore molto forte 76 2. Stabilità Ph
O
Ph
O
Ampicillin
HN
'Locked' Nitrogen N
H3C
S
CH3
H2N
CH3
HN
S
CH3
N
O
CH3
N
O
CH3
O
OH
H3C
O
Hetacillin
OH
CH3
O
3. Solubilità HO
O
Succinate ester OH
H H
N
O
O
H H
N
H
Cl
Cl
Cl
O
OH
O2N
Somministrato per via endovenosa Esterase H
Cl
O
OH
O2N
Chloramphenicol 77 Fosfatasi Fenitoina Me
H
NH2
H
O
H
H
H
H2N
O
O
Prodrug
Me
H
NH2
H
H
+
H2N
O
Lysine
O
OH HO
Oestrone
78 IL PRODRUG DESIGN PER OTTIMIZZARE LA FASE FARMACOCINETICA 1. Miglioramento dell’assorbimento Acilossime\lestere 79 Xan3na ossidasi 6-­‐Deossiaciclovir Aciclovir Assorbimento gastro-­‐enterico 80% Assorbimento gastro-­‐enterico 20% Preparazione di sali ammonici quaternari sov: Alfa-­‐clorome3lestere Farmaco Sale ammonico quaternario sov   Solubilità in acqua   Assorbimento per trasporto per coppia ionica   Idrolisi rapida Pilocarpina 80 Esterasi Epinefrina (adrenalina) Dipinefrin 0.1% fatty ester
2% N
N
2. Prolungamento della durata (CH2)8CH3
O
O
H
N
CF3
S
Flufenazina decanoato • Given by intramuscular injec\on • Concentrated in fa7y \ssue • Slowly released into the blood supply • Rapidly hydrolysed in the blood supply 81 IL PRODRUG DESIGN PER OTTIMIZZARE LA FASE FARMACODINAMICA Come direzionare il farmaco e oJenere il “proie>le magico” 1) Al tumore a) AJacco il farmaco ad una molecola che la cellula tumorale ha bisogno in grande quan3tà (amminoacido o acido nucleico) Paul Ehrlich Cl
Cl
O
H3C
N
N
HN
Cl
Cl
O
Non selec\ve alkyla\ng agent Toxic H
N
Uracil Mustard 82 An3corpi monoclonali Sono an3corpi che vanno a legarsi ad an3geni che sono espressi principalmente sulla membrana delle cellule tumorali. Tale legame s3mola il sistema immunitario ad aJaccare la cellula tumorale. Esempio: Trastuzumab (Hercep3n), per il traJamento del cancro del seno con metastasi b) Coniuga3 an3corpo monoclonale-­‐farmaco   L’an3corpo si lega all’an3gene prevalentemente sulla membrana della cellula tumorale   Il coniugato viene internalizzato per endocitosi   Il legame an3corpo-­‐farmaco viene roJo per rilasciare il farmaco a>vo 83 Pfizer Per leucemia mieloide acuta in pazien3 oltre i 60 anni Ri3rato nel 2010 Cosa succede quando il coniugato entra nella cellula? 84 c) ADEPT (an3body-­‐directed enzyme prodrug therapy)   Si somministra un complesso an3corpo-­‐enzima (ex. carbossipep3dasi)   L’an3corpo si lega all’an3gene sulla cellula tumorale   Il complesso non viene internalizzato nella cellula, ma rimane legato alla membrana   Si somministra la prodrug (ex. CJS 149) che viene a>vata solo là dove c’è l’enzima, ovvero solo sulla cellula tumorale 85 2) Al tra7o gastrointes\nale Si somministrano per via orale farmaci ionizza3 a pH fisiologico 3) Al SNC a) Si u3lizzano prodrug lipofile, che aJraversano la BEE e vengono poi a>vate a rilasciare la molecola a>va Esterasi Morfina
Eroina
6-­‐Ace3lmorfina 86 b) Si sfruJano trasportatori HO
CH2
C
HO
HO
CO2H
CH2
CH2
H
Dopa decarbossilasi NH2
L-­‐Dopa NH2
HO
Dopamina Blood supply H2N
Brain cells H2N
COOH
COOH
Enzyme L-­‐Dopa H2N
BLOOD BRAIN BARRIER Dopamine 87 c) CDS (Chemical Delivery System) Acido nico3nico Farmaco Prodrug AJraversa la BEE Ammidasi 88 4) Al rene Figura 19.
Targeted Drugs: Rilascio Rene-Selettivo di Sulfametossazolo
2) γ−glutamil
transpeptidasi
O
COOH
HN
HN
NH2
CH3
O
O S
NH
O
1) N-acilaminoacido
deacilasi
N
O
O S
NH
O
N
O
CH3
Acetil-glutamil-sulfametossazolo
CH3
sulfametossazolo
entrambi gli enzimi sono presenti in alta concentrazione nel rene
89 MUTUE PRODRUG Enzima del metabolismo Farmaco 1 Farmaco 2 Farmaco 1 + Farmaco 2 Diverse dagli ibridi molecolari!   Sinergismo   Unico profilo farmacocine3co con contemporaneo raggiungimento del sito d’azione a)  Si colpiscono due bersagli lungo la stessa via metabolica b)  Si unisce un farmaco con effe> collaterali e un farmaco che li inibisce c)  Si unisce un farmaco ina>vato da un enzima e un inibitore di tale enzima 90 Ampicillina Sulbactam Sultampicillina 91 Figura 23.
PRO-­‐PRODRUG Fenacetina: Un Pro-Profarmaco
NH2
fenetidina (metemoglobinemia)
O
Tossificazione
O
HN
HO
N
OEt
CH3
metabolita N-idrossilato
Tossificazione
CH3
(nefrotossicità,
epatotossicità)
O
OEt
N
Tossificazione
CH3
metabolita chinonico
OEt
fenacetina
O
Bioattivazione
O
HN
NH2
CH3
Bioattivazione
OH
OH
O
FAAH
(Fatty Acid Amide Hydrolase)
OH
O
OH
paracetamolo
acido arachidonico
N
H
N-arachidonoil-p-aminofenolo:
potente agonista del recettore vanilloide;
ligando CB1 che inibisce l'uptake dell'anandamide
(effetto analgesico)
92 3) DRUG DEVELOPMENT Sicurezza, efficacia, forma farmaceu3ca adaJa 93 10000 stru7ure sinte\zzate nel drug design 500 molecole nei trial preclinici 10 molecole nei trial clinici 1 molecola sul mercato 94 1) Trial preclinici Sono condo> su animali Comprendono: a)  Studi di tossicità, acuta e cronica b)  Studi di metabolismo (usando isotopi) c)  Studi di formulazione e stabilità 95 2) Trial clinici Sono condo> sull’uomo, durano 5-­‐7 anni, coinvolgono da cen3naia a migliaia di individui Comprendono:  Sicurezza a)  Fase I  Farmacocine3ca 1 anno; 100-­‐200 volontari sani  Dosaggi 96 b) Fase II 2 anni Fase IIa: numero limitato di pazien3 Fase IIb: largo numero di pazien3, in doppio cieco e soJo controllo del placebo   Efficacia   Dose da somministrare c) Fase III 3 anni Fase IIIa: al termine della quale il farmaco è registrato Fase IIIb: tra la registrazione e l’eventuale approvazione d) Fase IV Il farmaco è sul mercato, ma è soggeJo a un costante monitoraggio di efficacia e sicurezza 98 Negli studi di fase clinica possono emergere effe9 inaspe7a\... 99 Il con\nuo monitoraggio è fondamentale Rofecoxib: ri3rato dal commercio nel 2004, dopo 5 anni, dalla Merck per l’alta incidenza di aJacchi cardiaci 100 "The [drug] discovery process is at ?mes slow, somewhat tedious, always exci?ng and requiring pa?ence, tenacity, objec?vity and above all intellectual integrity. Therefore, scien?sts, to be innova?ve, must work in a corporate environment in which the management not only recognizes these factors but makes every effort to let their importance be known to the scien?sts. The people in research don’t have a need to be loved but they do need to feel that they are understood and supported and not to be manipulated according to short-­‐term business cycles. ... Drug discoveries are made by scien?sts prac?cing good science. By and large these discoveries are usually made in a company with any enlightened management which encourages its scien?sts with freedom of ac?on, freedom to think widely and to challenge dogma, and freedom in risk-­‐taking. Moreover, important drug discoveries are not made by commiMees but by individual scien?sts working closely together, sharing ideas, tes?ng hypotheses, looking for new solu?ons to difficult problems, accep?ng nega?ve results and learning from these results so that the next group of compounds synthesized and tested will open the door to new and improved therapy" George de Stevens 101 Metabolismo della procaina 102 Procaina +