Laurea in Farmacia
CHEMIOTERAPIA
CANCEROGENESI
Farmacologia & Tossicologia, 2015
JeanJean-Franç
François DESAPHY
Procarioti
protozoi
CHEMIOTERAPIA
funghi
Parassiti eucariotici
Virus
ectoparassiti
Elminti
Cellule cancerosi
2008© J.F. DESAPHY
CELLULE TUMORALI
Cancerogenesi
Classificazione dei farmaci:
farmaci citotossici
inibitori tirosin-chinasi
anticorpi monoclonali
Terapia ormonale
Immunoterapia
Adiuvanti
2008© J.F. DESAPHY
CANCRO
Annuario Statistico Italiano, ISTAT, 2005
Malattie infettive e parassitarie
Tumori
Disturbi psichici e malattie del
sistema nervoso e organi dei sensi
Malattie cardiovascolari
Malattie apparato respiratorio
Malattie apparato digerente
Altre malattie
Sintomi mal definiti
Traumatismi e avvelenamenti
2008© J.F. DESAPHY
CANCRO
ISTAT, 2005
2011© J.F. DESAPHY
CANCRO
ISTAT, 2005
2011© J.F. DESAPHY
CANCRO
Aumento dell’incidenza
ISTAT, 2005
Riduzione dell’incidenza
Miglioramento della terapia
2011© J.F. DESAPHY
CANCRO
La stima negli Stati Uniti prevedeva 1,368,030 nuovi casi di cancro e 563,700 morti nel 2004
Jemal, A. et al.
CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.
2008© J.F. DESAPHY
CANCRO
Mortalità nel 1999 per tipo di tumore in Italia per sesso, tutte le età
(% rispetto ai decessi dovuti a tutti i cancri)
[Fonte ISTAT 2005]
Polmoni (29.4 %)
Intestino (11.5 %)
Prostata (8.0 %)
Stomaco (7.5 %)
Fegato (4.6 %)
Vescica (4.6%)
Pancreas (4.5 %)
Leucemie (3.3 %)
Linfoma non Hodgkin (2.8%)
Rene (2.3 %)
Laringe (2.0 %)
Esofago (1.9 %)
Encefalo (1.7 %)
Melanoma (<1. %)
Cavo orale
M. Hodgkin
Testicolo
Mammella (17.6 %)
Intestino (14.7 %)
Polmoni (9.0 %)
Stomaco (7.5 %)
Pancreas (6.2 %)
Ovaio (4.5 %)
Linfoma non Hodgkin (3.7%)
Utero (3.7 %)
Leucemie (3.5 %)
Fegato (3.0 %)
Encefalo (1.9 %)
Rene (1.7 %)
Vescica (1.6 %)
Laringe (2.0 %)
Melanoma (<1. %)
Esofago
Cavo orale
M. Hodgkin
Laringe
2011© J.F. DESAPHY
CANCRO
Possibili interventi terapeutici
Prevenzione (dieta, stile di vita, controlli, diagnosi precoce, ...)
Asportazione chirurgica del tumore
Radioterapia
Chemioterapia
Rispetto alla chemioterapia degli agenti infettivi, la chemioterapia
antitumorale presenta delle difficoltà maggiori
I microrganismi sono numerosi e diversi dalle cellule del corpo ospite
Le cellule tumorali sono poco numerosi e assomigliano alle cellule nontumorali di cui derivano.
2008© J.F. DESAPHY
GENESI DI UNA CELLULA TUMORALE
Caratteristiche delle cellule tumorali
Proliferazione incontrollata (attività mitotica)
Perdita di funzione cellulari (de-differenziazione)
Invasività (capacità di penetrare i tessuti)
Capacità di metastatizzazione (capacità di spostarsi e creare nuovi tumori)
Una cellula diventa tumorale in seguito ad alterazioni del suo DNA
Mutazioni geniche (alterazione della sequenza nucleotidica del DNA)
Amplificazioni geniche (moltiplicazione delle copie di un gene)
Traslocazioni cromosomiali (scambi tra cromosomi)
Alterazioni epigeniche (modificazione dei meccanismi regolatori del DNA)
Le alterazioni del DNA possono essere ereditate o acquisite
mutazioni nel gene BRCA1 predispongono donne a cancro della mammella e dell’ovaio
Infezioni da virus oncogeni
Esposizioni a sostanze carcinogeni (mutageni e clastogeni)
Le alterazioni del DNA risultano nella
Inattivazione di geni onco-soppressori
Attivazione di proto-oncogeni ad oncogeni
2008© J.F. DESAPHY
ONCOGENESI
PROMOZIONE
INIZIAZIONE
Cellula normale
Cellula iniziativa
espansione
clonale
selettiva
Lesione preneoplastica
Tumore maligno
PROGRESSIONE
attivazione proto-oncogeni
inattivazione oncosoppressori
INQUINANTI CHIMICI
AGENTI INFETTIVI
IRRADIAZIONI
MUTAZIONI EREDITATE
metastasi
Tumore clinicamente rilevabile
2008© J.F. DESAPHY
ESEMPI DI ALTERAZIONI GENICHE PRO-TUMORALI
Tipo di mutazione
esempio
Tumore
Mutazione genica
(sostituzione di una
base)
mutazione G>T nel
proto-oncogene c-Ha-ras
carcinoma della vescica
Traslocazione
(scambio di geni tra
cromosomi)
tra cromosomi 9 e 22
(cromosoma Filadelfia)
leucemia mieloide cronica
Amplificazione
(moltiplicazione di
copie di geni)
proto-oncogene c-myc
carcinoma polmonare
Aneuploidia
(numero alterato
Di cromosomi)
trisomia 12
monosomia 22
leucemia linfocitaria cronica
meningioma
Delezione
(soppressione di un gene)
onco-soppressore p53
carcinoma del colon
2010© J.F. DESAPHY
ONCO-SOPPRESSORE p53
Marx et al. Science 2007
2008© J.F. DESAPHY
ALCUNI MUTAZIONI IN p53
Sostituzione
di basi in p53
codone
mutato
induttore della
mutazione
tipo di
tumore
G>A
175, 248, 273
ignoto
colon
157, 273, 249
fumo di tabacco
idrocarburi aromatici policiclici
radicali ossidanti
aflatossine (tossine fungine)
polmone
polmone
diversi
fegato
196, 248, 278
raggi UV
cute
guanina>adenina
G>T
guanina>timina
TC>TT
CC>TT
C: citosina
2008© J.F. DESAPHY
PROLIFERAZIONE CELLULARE
MOLTIPLICAZIONE
(MITOSI)
in eccesso
MASSA
CELLULARE
in difetto
MORTE
(APOPTOSI)
in difetto
CANCRO
TUMORI
in eccesso
DEGENERAZIONE
APLASIA
La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta
ad alterazioni geniche che riguardano
Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari
che controllano
il ciclo cellulare
l’apoptosi
Espressione della telomerasi
Angiogenesi legata al tumore
2008© J.F. DESAPHY
CICLO CELLULARE
Punto di controllo 3
mitosi
preparazione alla divisione
Mitosi
replicazione
Sintesidel
delDNA
DNA
Fase quiescente G0
fase di transizione
attività metabolica intensa.
Sintesi di precursori metabolici, enzimi, e ATP
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
cdK: cicline e chinasi dipendenti da cicline
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/
2008© J.F. DESAPHY
CICLO CELLULARE
Punto di controllo 3
Mitosi
Sintesi del DNA
Fase quiescente G0
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
cdK: cicline e chinasi dipendenti da cicline
2008© J.F. DESAPHY
cdK: cicline e chinasi dipendenti da cicline
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/illpres/
2010© J.F. DESAPHY
PUNTO DI CONTROLLO G1
2008© J.F. DESAPHY
FATTORI DI CRECITA
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
2008© J.F. DESAPHY
PROLIFERAZIONE CELLULARE
MOLTIPLICAZIONE
(MITOSI)
in eccesso
MASSA
CELLULARE
in difetto
MORTE
(APOPTOSI)
in difetto
CANCRO
TUMORI
in eccesso
DEGENERAZIONE
APLASIA
La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta
ad alterazioni geniche che riguardano
Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari
che controllano
il ciclo cellulare
l’apoptosi
Espressione della telomerasi
Angiogenesi legata al tumore
2008© J.F. DESAPHY
MECCANISMI DI MORTE CELLULARE
APOPTOSI
-Evento programmato
-Attivamente realizzato dalla cellula
-Interessa singola cellula
-Realizzato di norma in condizioni fisiologiche
-Frammentazione e restrizione cellulari favoriscono la fagocitosi
NECROSI
-Evento accidentale
-Passivamente subito dalla cellula
-Interessa gruppi di cellule
-Dovuto a trauma, anossia, alterazione delle membrane
-Lisi cellulare causa infiammazione e autoimmunità
2008© J.F. DESAPHY
MECCANISMI DI MORTE CELLULARE
cellula normale
corpi
apoptotici
fagocito
Necrosi
Apoptosi
2008© J.F. DESAPHY
APOPTOSI
2011© J.F. DESAPHY
Morte cellulare programmata
corretto sviluppo dell’organismo
omeostasi tissutale
risposta cellulare a stress / patogeni
Normale sviluppo embrionale/fetale
Eliminazione della membrana interdigitale
Normale turnover cellulare
Epiteli (intestinali, polmonari, …)
cellule del sangue
Difesa immunitaria
Uccisione di cellule infette
mediata da linfociti T
Condizioni di crescita
sfavorevoli/patologiche
Irradiazione
Tossine
Mancanza di fattori di crescita
INDUTTORI DI APOPTOSI
Recettore specifico transmembrana CD95L (Fas), TNFα via TNFR di tipo 1 (p55)
Recettore specifico citosolico
glucocorticoidi, estrogeni, retinoidi
vie di trasduzione del segnale
inibitori tirosin-chinasi (genisteina)
inibitori fosfatasi (acido okadaico)
attivatori protein-chinasi C (esteri di forbol)
inibitori PKC (staurosporina)
aumento cAMP intracellulare
aumento Ca2+ intracellulare
produzione di ceramidi
agenti danneggianti
danno al DNA (alchilanti, analoghi nucleotidi, radiazioni)
danno ossidativo
danno metabolico
danno fisico (stress termico: heat shock, cold shock)
infezioni virali e microbiche
HIV, herpes simplex virus tipo 1, cytomegalovirus,
Epstein-Barr virus (mononucleosi infettiva),
mycobacterium tubercolosis
2008© J.F. DESAPHY
APOPTOSI
Fattori di crescita
Fattori trofici
Molecole di adesione
Ecc....
proteine inibitrici
dell’apoptosi
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
2010© J.F. DESAPHY
PROLIFERAZIONE CELLULARE
MOLTIPLICAZIONE
(MITOSI)
in eccesso
MASSA
CELLULARE
in difetto
MORTE
(APOPTOSI)
in difetto
CANCRO
TUMORI
in eccesso
DEGENERAZIONE
APLASIA
La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta
ad alterazioni geniche che riguardano
Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari
che controllano
il ciclo cellulare
l’apoptosi
Espressione della telomerasi
Angiogenesi legata al tumore
2008© J.F. DESAPHY
ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI
Enzima che mantiene e stabilizza i telomeri, strutture che terminano i
cromosomi proteggendogli dalla degradazione progressiva che si verifica
dopo ogni divisione cellulare.
Dopo vari cicli di divisione, i telomeri di una cellula normale si consumano
fino ad impedire la replicazione del DNA. La cellula diventa senescente.
Nelle cellule germinali, staminali, ed in numerosi cellule maligne, la sovraespressione della telomerasi mantiene i telomeri, permettendo la continua
divisione cellulare.
2008© J.F. DESAPHY
ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI
Premio Nobel del 2009
2010© J.F. DESAPHY
ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI
2010© J.F. DESAPHY
ESPRESSIONE DELLA TELOMERASI
2010© J.F. DESAPHY
PROLIFERAZIONE CELLULARE
MOLTIPLICAZIONE
(MITOSI)
in eccesso
MASSA
CELLULARE
in difetto
MORTE
(APOPTOSI)
in difetto
CANCRO
TUMORI
in eccesso
DEGENERAZIONE
APLASIA
La proliferazione incontrollata delle cellule tumorali è dovuta
ad alterazioni geniche che riguardano
Fattori di crescita, relativi recettori, vie di trasduzione intracellulari
che controllano
il ciclo cellulare
l’apoptosi
Espressione della telomerasi
Angiogenesi legata al tumore
2008© J.F. DESAPHY
ANGIOGENESI
formazione dei vasi sanguigni negli organismi
Angiogenesi fisiologica
Irrigazione dei nuovi tessuti durante
lo sviluppo embrionale
Cicatrizzazione/riparazione dei tessuti
dopo trauma
Angiogenesi patologica
Infiammazione cronica
artrite reumatoide (articolazioni)
malattia di Crohn (intestino)
psoriasi (cute)
endometriosi (endometrio)
Modificazione dell’endometrio durante
il ciclo mestruale
Arteriosclerosi
Formazione della placenta
Malattie oftalmologiche
…
retinopatia diabetica
degenerazione maculare legata all’età
Tumorigenesi / metastasi
Attualità 2014: Ranibizumab (Lucentis, Novartis), indicato nel trattamento della degenerazione maculare senile,
è un frammento Fab dell’anticorpo monoclonale bevacizumab (Avastin, Roche), indicato per il trattamento di
vari tumori (colon-retto, polmone, rene).
Sono entrambi inibitori del VEGF-A, fattore di crescita vaso-endoteliale tipo A.
2014© J.F. DESAPHY
ANGIOGENESI
formazione dei vasi sanguigni negli organismi
La crescita dei tumori solidi dipende dallo sviluppo della propria vascolarizzazione
che permette l’apporto di nutrimenti alle cellule che si trovano al centro del tumore.
Tumore
Vaso
sanguigno
Gli stimoli angiogenici sono dovuti all’azione di fattori di crescita (VEGF) e di
citochine la cui produzione viene stimolata da alcune cellule maligne.
2008© J.F. DESAPHY
2011© J.F. DESAPHY
TERAPIE ANTITUMORALI
Terapia neoadiuvante: I farmaci citotossici servono a ridurre il volume e la “virulenza” del tumore
prima dell’asportazione chirurgica e della radioterapia
Asportazione chirurgica:
In caso di tumore piccolo e localizzato importanza della diagnosi precoce
In alcuni casi, sufficiente per curare
Radioterapia
Utilizzo di radiazioni ionizzanti per uccidere le cellule tumorali eventualmente rimaste
dopo l’intervento chirurgico
Terapia adiuvante / precauzionale:
I farmaci citotossici servono a prevenire il ritorno della malattia dopo l’intervento chirurgico
e la radioterapia
Terapia curativa:
I farmaci aiutano a prolungare la sopravvivenza o ritardare la progressione della malattia
quando il tumore non può essere eliminato
Terapia palliativa:
I farmaci aiutano a ridurre i sintomi della malattia, senza riuscire a aumentare la sopravvivenza
(malattia avanzata, presenza di metastasi)
2008© J.F. DESAPHY
FARMACI ANTITUMORALI
Farmaci citotossici
•Agenti alchilanti: replicazione del DNA difettosa scatenando apoptosi
•Anti-metaboliti: blocco della sintesi del DNA
•Agenti intercalanti: replicazione del DNA difettosa scatenando apoptosi
•Inibitori delle topoisomerasi: clivaggi del DNA che portano all’apoptosi
•Inibitori del fuso mitotico: alcaloidi della vinca, tassani, …
Farmaci ormonali ed antagonisti ormonali
•Glucocorticoidi: inibizione della proliferazione linfocitaria
•Estrogeni o antiandrogeni: blocco dell’effetto degli androgeni sui tumori della prostata
•Progestinici: trattamento delle neoplasie endometriali e carcinomi renali
•Antiestrogeni: carcinoma mammario (tamoxifene)
•Inibitori delle aromatasi: complesso enzimatico coinvolto nella sintesi degli estrogeni
•Analoghi del GnRH: riduzione dei livelli di androgeni ed estrogeni
Farmaci target / specifici
Inibitori delle tirosin-chinasi
Anticorpi monoclonali
Modificatori biologici della risposta
Citochine (Interleuchine, interferoni)
2008© J.F. DESAPHY
CELLULE TUMORALI
BERSAGLI DEI CHEMIOTERAPICI
Precursori
delle purine
Precursori
delle pirimidine
Inibitori del
fuso mitotico
Alcaloidi della vinca
tassani
purine
pirimidine
Inibitori
della sintesi
e
dell’integrità
del DNA
antimetaboliti
metotrexato
inibitori della topisomerasi
Agenti che inducono
danni al DNA
DNA
Agenti alchilanti
Antibiotici antitumorali
Derivati del platino
2008© J.F. DESAPHY
FARMACI ANTITUMORALI CITOTOSSICI
DTMP: 2’-deositimidilato
da Farmacologia 2a ed., Rang et al., Casa Editrice Anbrosiana, 2001
2008© J.F. DESAPHY
INIBITORI DELLE TIROSIN-CHINASI
PDGF
EGF
VEGF
Fattore di Crescita
endoteliale vascolare
antiangiogenici
Fattore di Crescita
dell’Epidermide
Carcinoma polmonare
Fattore di Crescita
derivato dalle piatrisne
da Farmacologia, Rossi et al., Edizioni Minervina Medica, 2005
Leucemia mieloide cronica
2008© J.F. DESAPHY
ANTICORPI MONOCLONALI CITOTOSSICI
Possibili meccanismi d’azione
Lisi complemento-mediata dopo interazione con antigene (immunizzazione passiva)
Citotossicità anticorpo-mediata con linfociti, leucociti o monociti (i.p.)
Induzione di anticorpi anti-idiotipo ed anti-anti-idiotipo che scatenano una reazione
anticorpo-mediata (immunizzazione attiva)
Blocco di recettori per i fattori di crescita, ormoni, o citochine
Induzione dell’apoptosi
Trastuzumab (herceptin®) HER-2 cancro del seno
Rituximab CD20 linfoma cellule B
Cetuximab EGFR cancro del colon, retto, testa, collo
Bevacizumab (Avastin®) VEGF cancro del colon-retto,
polmoni, rene
2008© J.F. DESAPHY
FINE
2008© J.F. DESAPHY
