GENI STRUTTURALI: il connettivo
Lezione 9
By NA
1
Definizione classica
Dominante: Carattere che si manifesta in eterozigosi
Recessivo: Carattere che si manifesta in omozigosi
SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO ALLA MODALITA’
DI TRASMISSIONE E DIPENDONO DAL TIPO DI FENOTIPO CHE
SI CONSIDERA E DA COME SI ESPLICA L’AZIONE DEL TRASCRITTO.
NATURALMENTE QUESTO SIGNIFICA CHE HO GLI STRUMENTI PER
ANDARE ALTRE L’ASPETTO FENOTIPICO DEGLI INDIVIDUI
ANEMIA FALCIFORME:
Recessivo se considero come fenotipo la presenza dell’anemia: i portatori non hanno
anemia
Codominante se considero le catene dell’emoglobina : sono presenti entrambe
Codominante se considero il fenotipo sequenza delDNA: ci sono la wt e la mutata
Dominante: se considero presenza di globuli rossi immaturi: nei portatori ci sono globuli
rossi immaturi
By NA
2
Definizione classica
Dominante: Carattere che si manifesta in eterozigosi
Recessivo: Carattere che si manifesta in omozigosi
SONO CONCETTI CHE SI RIFERISCONO ALLA MODALITA’
DI TRASMISSIONE
Da questo deriva che la terminologia A/a che correttamente si usa negli incroci quando
si vuole indicare la relazione fra i prodotti degli alleli e’ una terminologia operativa:
significa che il fenotipo originato da un allele non e’ evidenziabile se c’e’ l’allele A e quindi
mi devo aspettare che soggetti con fenotipo A siano geneticamente Aa e questa
informazione mi viene dall’analisi degli alberi genealogici o dall’incrocio
Inoltre va ricordato che anche utilizzando A/a non vuol dire che a e’ derivato da A e
costituisce un sottoprodotto di A.
La terminologia che si deve usare al di fuori dello studio della trasmissione e’: locus A
alleli A1,A2, A3, An.. (locus white in Drosophila)
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3
Dominanza e recessivita’ I
Alleli: forme alternative del locus che originano fenotipi distinguibili. Nella
popolazione possono esistere n alleli, ma ogni individuo diploide ne possiede 2 degli n
possibili. Gli alleli si originano per effetto delle mutazioni, e generano variabilita’ nella
popolazione. Non e’ detto che ci sia un allele che genera fenotipo patologico. (gruppi
sanguigni)
quello che conta per la dominanza e la recessivita’ e’ la funzione
che svolge il prodotto del gene e la nostra capacita’ di vedere il
prodotto e identificarlo quando si origina da alleli diversi.
La mutazione che genera gli alleli ha un effetto diverso se:
avviene in un punto che non intacca l’efficienza del prodotto:
polimorfismo
avviene in un punto critico del prodotto: che cosa succede al prodotto?
By NA
4
Dominanza e recessivita’ II
avviene in un punto critico del prodotto: che cosa succede al prodotto?
il prodotto e’
strutturalmente alterato e interagisce con il prodotto
non mutato: effetto dominante negativo
il prodotto non c’e’ o e’ inattivo e per la sua funzione il 50% non e’
sufficiente:aploinsufficienza, fenotipo dominante
il prodotto non c’e’ o e’ inattivo e per la sua funzione il 50% e’
sufficiente:fenotipo recessivo
Ricordo che e’ l’operatore che sceglie il livello di
indagine e definisce il fenotipo che vuole seguire: l’individuo,
gli organi, il tessuto, le cellule, il DNA...
By NA
5
I GENI “STRUTTURALI”
Geni “strutturali”: codificano per proteine con un ruolo
STRUTTURALE o all’interno della cellula o dopo secrezione nella matrice
extracellulare
Perche’ le loro alterazioni vengono trasmesse come
dominanti?
Nella maggior parte dei casi queste proteine tendono ad aggregarsi
per formare macromolecole con struttura complessa. Quindi il polimero
che ne risulta e’ almeno al 50% alterato e la sua organizzazione risulta
compromessa perche’ la loro funzione e’ sensibile alla dose cioe’ ha
bisogno della quantita’ corretta del prodotto finale.
By NA
6
Premessa I
quello che interessa e’ individuare i geni che controllano le proteine
strutturali. Per arrivare a questo risultato si possono usare diverse
strategie(non tecniche: quelle sono sempre le stesse che vengono scelte
dopo aver deciso le strategie)che dipendono dalle informazioni che si hanno
a disposizione. Quindi di volta in volta possono cambiare.
Esistono pero’ dei punti fermi sempre validi non necessariamente
in questo ordine:
devono esistere fenotipi alternativi che permettano di
suddividere la popolazione in almeno 2 gruppi per poter capire
le modalita’ di trasmissione, definire il numero dei locus
bisogna raccogliere informazioni il piu’ dettagliate possibili
sulla funzione per avvicinarsi il piu’ possibile al prodotto primario
del gene
By NA
7
Premessa II
E pertanto dato che per capire come si svolge una funzione e quale
sequenza di DNA la controlla bisogna vedere cosa succede se la funzione
viene meno e nell’uomo in cui non si puo’ fare l’uomo knock out si ricorre alle
patologie.
Infatti posso sapere come viene sintetizzato un certo composto, in quale
tessuto, in quale tipo cellulare, ma dato che l’ organizzazione di una
struttura e la maturazione delle molecole che la compongono per ottenere
il prodotto finale e’ un processo molto articolato risalire al singolo gene puo’
essere molto complicato
Quindi le patologie di cui parleremo sono i nostri mutanti knockout che ci
servono per trovare il gene normale.
Le patologie del connettivo di cui parleremo sono solo un modello per
spiegare le strategie per lo studio a partire da processi in parte noti
controllati da geni la cui manifestazione si trasmette come
carattere dominante
By NA
8
Osteogenesi Imperfetta (OI)
1/10.000 IN TUTTO IL MONDO
FACIES:
Estrema fragilita’ delle ossa
Ipomineralizzazione
Fraquenti fratture congenite
Sclere bluastre o blu-grigio(l’OI e’ una patologia del tessuto connettivo
e, quindi puo’ coinvolgere tessuti diversi da quello osseo)
(n.b la sclera e’ la parte non trasparente della tunica esterna dell’occhio)
Crescita anomala del cranio e tardiva chiusura della fontanella
anteriore(dopo il primo anno di vita)
Sviluppo intellettivo normale
Dentinogenesi imperfetta
AUTOSOMICA DOMINANTE (come faccio a saperlo?)
By NA
9
I
Autosomica dominante
Una persona che manifesta il
carattere ha almeno un
genitore con lo stesso fenotipo
II
III
aa
aa
Aa
Aa
E’ trasmessa da entrambi i sessi
aa
aa
Aa
Entrambi i sessi presentano il
carattere
By NA
Aa
aa
Aa
Aa
Aa
aa
aa
Il figlio di chi manifesta il carattere ha
il 50% di probabilita’ di ereditare l’allele e
di manifestare il fenotipo
Assumendo che il genitore sia
eterozigote il che di solito e’ vero per
10
fenotipi rari
Classificazione clinica
1. Fratture durante l’infanzia, meno frequenti dopo la puberta’. Statura normale,
deformita’ minima. Sclere bluastre, denti normali. A volte perdita dell’udito
2. Gravi deformita’ e fratture ossee congenite. Di solito letale in eta’ perinatale per
insufficienza respiratoria
3. Fratture congenite con progressivo rallentamento della crescita. Denti anormali,
sclere bluastre, possibile perdita dell’udito
4. Fragilita’ delle ossa lieve o moderata, denti anormali, sclere normali o
grigiastre, possibile perdita dell’udito
Questa classificazione ci interessa solo perche’ ci dice che
nella popolazione ci sono delle differenze: nel caso della OI e’
presente sia il fenomeno della penetranza, che dell’espressivita’.
Particolare interessante: all’interno di una famiglia di solito la
manifestazione clinica e’ simile, mentre varia da una famiglia
all’altra? Cosa significa?
Lo vedremo, per ora ricordiamo.....
By NA
11
Genetica dell’OI
AUTOSOMICA DOMINANTE
wt wt
Genotipo
a
a
omozigote
Fenotipo
Non affetto
wt m
m m
a
A
eterozigote
A A
omozigote
AFFETTI
questa e’ la conclusione a cui si arriva studiando tutte le famiglie in cui sia
presente un affetto, quando inizio a studiare non so quale sia la trasmissione.
Dall’analisi degli incroci ricavo che il fenotipo si tramette con alcune
caratteristiche che lo fanno classificare come autosomico dominante, quindi
l’affetto probabilmente e’ eterozigote
By NA
12
Basi biochimiche dell’OI
VISTI GLI ASPETTI FENOTIPICI DEVE DIPENDERE DA UN
DIFETTO DELLA STRUTTURA DEL TESSUTO CONNETTIVO
OTTIMO CANDIDATO
IL COLLAGENE E’ LA PROTEINA PIU’
ABBONDANTE DEL TESSUTO
CONNETTIVO
By NA
13
Il collagene
α2
α1
α1
N-term
Dominio a tripla elica
C-term
Esistono tipi diversi di collagene nei vari tessuti. Essi si differenziano per
lunghezza, sequenza dei diversi domini, per composizione e dimensione dei
peptidi C e N terminali e per proprieta’ fisiche. (vedi tabella nel libro)
Il collagene di Tipo I e’ piu’ abbondante in pelle, tendini, ossa e arterie.
Questi sono anche i tessuti maggiormente interessati dalla OI
By NA
14
Sintesi del
collagene
cfr.testo
By NA
15
Prove del coinvolgimento del collagene nell’OI
ISOLAMENTO DELLE PROTEINE
PELLET CELLULARE
MEZZO DI COLTURA
COLTURA IN PRESENZA DI 3 H-PROLINA
DIVERSA MIGRAZIONE DIVERSA PROTEINA
Le proteine sono state
tagliate e separate per
elettroforesi evidenziando
che un frammento del proα
1(I) migrava in maniera
anomala
PROα1(III)
PROα1(I)
SDS-PAGE
C’era una delezione nella proteina
By NA
PROα2(I)
C OI
C OI
16
Clonaggio del gene di OI1
1979 YAMAMOTO E CO.isolarono il cDNA del COA1
mRNA del collagene e’ stato estratto dal tessuto osseo di embrioni di pollo e frazionati in base
alle dimensioni per centrifugazione su gradiente di saccarosio.
Le diverse frazioni sono state saggiate per la capacita’ di codificare il procollagene in un sistema
acellulare per traduzione.
Dalle frazioni capaci di codificare il procollagene e’ stato costruito il cDNA.
Clonaggio del cDNA nel plasmide pBR322 e successiva trasformazione batterica in E.Coli
Trasferimento delle colonie su filtro e ibridazione con il cDNA marcato radiattivamente.
Isolamento colonie positive.
Verifica con saggio di legame al filtro:
Denaturazione del DNA del clone positivo.
Legame a colonna.
Caricamento della colonna con RNA estratto da ossa di pollo.
Allontanamento dell’RNA non legato ed Eluizione dell’RNA
legato.
Test per la produzione di COA1 mediante traduzione in vitro.
By NA
17
I tipi di collagene
TRAMITE SCREENING DI LIBRARY GENOMICHE E’ STATO
POSSIBILE ISOLARE DIVERSI GENI PER IL COLLAGENE.
ESISTONO DIVERSE CLASSI DI COLLAGENE:
COLLAGENI FIBRILLARI(DI TIPO I II III V E XI)
COLLAGENI NON FIBRILLARI(i domini a tripla elica sono
interrotti da domini non a tripla elica)
COLLAGENI A CATENA BREVE (TIPO VII)
OGNI CATENA DEL COLLAGENE E’ CODIFICATA DA UN GENE
DISTINTO. QUESTI GENI PRESENTANO OMOLOGIA DI SEQUENZA
ELEVATA.
I GENI PER IL COLLAGENE FANNO PARTE DI UNA FAMIGLIA GENICA
(insieme di geni con un elevato grado di omologia di sequenza e codificanti per
prodotti con funzione simile o correlata. Possono contenere elemeni non
funzionanti detti PSEUDOGENI)
By NA
18
Origine della famiglia del collagene
Tali geni si sarebbero originati in seguito a fenomeni di DUPLICAZIONE di un unico
gene ancestrale e successiva diversificazione per effetto di mutazioni nelle diverse
copie.
diversificazione
mutazione
geneA
duplicazioni
FAMIGLIA GENICA1
es.collagene fribrillare
By NA
duplicazioni
FAMIGLIA GENICA2
es.collagene a catena breve
19
Mappatura dei geni del collagene
TECNICHE COME COSTRUZIONE DI IBRIDI SOMATICI E IBRIDAZIONE IN SITU
HANNO PERMESSO DI MAPPARE QUESTI GENI.
SEBBENE DERIVINO DA UN GENE ANCESTRALE COMUNE I GENI
PER IL COLLAGENE SONO DISPERSI NEL GENOMA, MAPPANO
CIOE’ SU CROMOSOMI DIVERSI:
es. il gene per la catena α1(I)(COA1) e’ localizzato sul chr17, mentre
esistono geni per altre catene del collagene sui cromosomi 2, 7, 12
etc.
E’ VERAMENTE UNA MUTAZIONE IN
UNO DI QUESTI GENI A PROVOCARE
L’OI????
By NA
20
Studi di linkage
Il cDNA di COL1A1 venne testato nella popolazione generale (normale) per individuare
la presenza diRFLP
EcoR1
cDNA COL1A1
14Kb
A1
A2
cDNA COL1A1
3.5Kb
A1
A3
10.5Kb
A2
Se si digerisce il DNA genomico di individui normali
che non mostrano la OI presi a caso nella
popolazione e si ibrida con il cDNA di COL11A si
nota che la regione omologa al cDNA e’ polimorfica:
cioe’ nel DNA puo’ essere presente o meno un sito
di restrizione. Questo si nota nella popolazione
normale.
By NA
GEL
filtro ibridato con cDNA21
In questo gruppo di individui il cDNA
riconosce nel genoma dopo digestione 2
frammenti di = lunghezzae’: 14 kb perche’
su entrambi i cromosomi in quella regione non
e’ presente un altro sito QUINDI UNA
SOLA BANDA
In questo gruppo di individui il cDNA
riconosce nel genoma dopo digestione 4
frammenti 2 da 10.5 e 2 da3.5 kb perche’
su entrambi i cromosomi in quella regione e’
presente un altro sito che cade all’interno
della regione identificata dal cDNA.
QUINDI 2 BANDE
14Kb
A1
A1
14Kb
3.5Kb
A1
3.5Kb
A1 A3
A2
A2
10.5Kb
A2
10.5Kb
A2
In questo gruppo di individui il cDNA
riconosce nel genoma dopo digestione 3
frammenti : 1 da 10.5 e 1 da3.5 kb
originati dalla digestione di un cromosoma
A1 14Kb
A2
(perche’e’ presente un altro sito che cade
all’interno della regione identificata dal
cDNA) e 1 frammento da 14 originato dalla
digestione dell’ altro cromosoma. QUINDI 3
3.5Kb
10.5Kb
BANDE
By NA
A1 A3
A2
Omozigoti
per allele
14:14/14
Omozigoti per
allele
10.5,3.5:
10.5,3.5/
10.5,3.5
Eterozigoti per
alleli
14 e10.5,3.5
14/10.5,3.5
22
I
Famiglie OI1
1
-/-
-/+
2
II
-/-
1
2
-/+
3
-/-
-/-
4
5
-/+
6
-/-
III
1
-/-
2
-/-
3
4
-/+
-/+
5
6
-/+
-/+
IV
-/-
1
-/-
2
+/+
3
Il polimorfismo non rappresenta la
causa dell’OI, ma e’ improbabile che
tale variazione segreghi con il fenotipo
OI per caso...
By NA
-/+
4
LA
MUTAZIONE
OI
DEVE
RISIEDERE
INSIEME
CON
IL
POLIMORFISMO, CIOE’ NEL GENE
COL1A1
23
Perche’ la patologia dominante
E’ POSSIBILE RICONOSCERE MUTAZIONI PIU’ FREQUENTI PER CIASCUN TIPI
DIVERSO DI OI
MUTAZIONE IN UN ALLELE DEL GENE PER LA CATENA α1
α1
α2
DEGRADATE
α1
By NA
Nonostante un solo
allele del gene
COL1A1 e’ mutato
ben il 75% delle
triple eliche sono
anomale.
La mutazione riguarda
il 50% del prodotto
genico, ma influenza il
75% della
proteina..L’EFFETTO
E’ DOMINANTE
anche in caso di
eterozigosi
24
Modello murino
ANALISI DI LINKAGE SU DIVERSE FAMIGLIE
HANNO PERMESSO DI
IDENTIFICARE DIVERSE MUTAZIONI IN GENI DEL COLLAGENE CHE
SEGREGANO CON IL FENOTIPO OI.
SONO QUINDI QUESTE MUTAZIONI A
CAUSARE LA MALATTIA??
taglio con enzimi di
restrizione e
eliminazione di una
parte della sequenza
topo
transgenico
sostituzione con un
oligonucleotide
sintetico con una
mutazione
By NA
iniezione in un ovocita di topo
fecondato
SE
IL
TOPO
MANIFESTA
LA
MALATTIA ALLORA LA MUTAZIONE
E’ LA CAUSA DELL’OI.
25
Mosaicismo germinale
N
OI
CSp
PSp
225 nt
72 nt
63 nt
la mutazione e’
By NA
La diversa intensita’
della banda indica che
nel padre in n°di
cellule mutate e’
ridotto,
presente gia’ nelle cellule germinali del padre
26
Relazione genotipo-fenotipo
GRAZIE A TALI STUDI MOLECOLARI E BIOCHIMICI E’ STATO
POSSIBILE IDENTIFICARE MUTAZIONI NEI DIVERSI GENI DEL
COLLAGENE CAUSA DELLE DIVERSE FORME DI OI
Mutazioni
di grosse dimensioni(delezioni o inserzioni multiesoniche) sono rare
perche’ compromettono la stabilita’ di gran parte delle molecole di collagene.
Questo tipo di mutazioni si riscontra spesso in casi di OI di tipo II nelle forme
letali in fase perinatale.
Piu’
frequenti sono le mutazioni puntiformi. Queste sono anche piu’ difficili da
trovare viste le dimensioni della molecola del collagene. nei geni COL1A1 e COL1A2
sono state trovate numerose mutazioni che causano una sostituzione di una glicina
con un altro amminoacido. A seconda del sito di sostituzione si manifestano diversi
fenotipi OI. Questi ultimi sono piu’ gravi quando la sostituzione si verifica piu’
vicino all’estremita’ carbossi terminale.
27
By NA
Relazione genotipo-fenotipo
Tutte le sostituzioni Gly-Asp sono risultate letali.
Mutazioni in siti di splicing possono provocare
delezioni di esoni o
splicing anomali con conseguente sintesi di molecole anomale di collagene.
Le mutazioni nel COL1A1 sono generalmente associate a fenotipi piu’
gravi rispetto a quelle che colpiscono il gene COL1A2 e i fenotipi piu’ gravi
nel caso di mutazioni vicine all’estremita’ 3’ della tripla elica.
L’APPROCCIO DI STUDI O DELL’OI E’ STATO QUELLO DELLA GENETICA DIRETTA
IN CUI SI PARTE DA UN PRODOTTO PROTEICO PER ARRIVARE AL GENE E ALLO
STUDIO DELLE MUTAZIONI AD ESSO ASSOCIATO
IN OGNI CASO IL PRIMO PASSO PER LO STUDIO DI
QUALSIASI PATOLOGIA
E’ L’ANALISI DEL FENOTIPO!
By NA
28
Relazione genotipo-fenotipo riepilogo
TIPO I: e’ causato da mutazioni nel COL1A1, in generale si tratta di mutazioni non senso (sostituzione di
un codone di senso con un codone di stop) o mutazioni di splicing. Queste provocano una riduzione nella
sintesi del collagene,
collagene, ma le molecole che vengono sintetizzate hanno una struttura normale.
normale.
TIPO II:e’ causato o da mutazioni multiesoniche(nei casi di forme letali) o da mutazioni missenso
sostituzione di un codone per un AA con uno per un AA diverso) che non comportano mancata produzione
della proteina, ma produzione di catene α1(I)anomale. queste aggregandosi con catene normali portano alla
formazione di triple eliche anomale causando il fenomeno dell’effetto dominante negativo.
TIPO III: e’ una forma geneticamente eterogenea, si riscontrano mutazioni in geni diversi. A volte sono
presenti anche piu’ mutazioni in geni diversi contemporaneamente. E’ l’unica forma per la quale e’ stata
dimostrata anche trasmissione ditipo autosomico recessiva, frequente solo in alcune popolazioni come
quella sud africana dove, pero’ di riconosce un EFFETTO DEL FONDATORE(prevalenza di un allele nella
popolazione dovuta alla sua presenza in uno dei membri originari della popolazione stessa ed alla
tendenza dei membri della popolazione ad accoppiarsi tra loro). In questo caso sono piu’ frequenti
soggetti omozigoti per mutazioni in geni COL1A1 e COL1A2.
TIPO IV: pur essendo generalmente lieve, puo’ presentare variazioni notevoli anche nella stessa
famiglia(non e’ noto il perche’ di questa variabilita’). Si trovano frequentemente mutazioni puntiformi nei
geni COL1A1 o COL1A2.
By NA
29
Altri geni del collagene
LA SINDROME DI MARFAN
E
LA SINDROME DI EHLERS-DANLOS
By NA
30
Sindrome di Marfan (MS)
INDEBOLIMENTO DEL TESSUTO CONNETTIVO.
Elevata statura e magrezza con braccia gambe e dita delle mani e dei piedi
lunghe(aracnodattilia)
Ipersensibilita’ delle articolazioni e dislocazione
A volte dislocazione del cristallino per indebolimento del dei legamenti che lo
sostengono e miopia.
Manifestazioni
vascolari (prolasso della valvola mitriale nel 5% della popolazione
generale e dilatazione del tratto iniziale dell’aorta che puo’ portare a aneurisma.
Esistono diverse forme di espressione della MS: alcuni soggetti sono
chiaramente affetti dall’infanzia, altri lo sono solo lievemente e
anche il trattamento medico e’ variabile in conseguenza di cio’.
By NA
31
Fibrillina1(sindrome di Marfan) e Fibrillina 2
IL LOCUS MALATTIA E’ STATO MAPPATO SUL CROMOSOMA 15
ANALISI GENETICHE
Analisi di linkage
con marcatori
genetici casuali
ANALISI ISTOCHIMICHE
Deficit della proteina
extracellulare FIBRILLINA
nei tessuti dei soggetti con
MS
La prova definita deriva dalla scoperta di mutazioni nel gene per la
fibrillina in numerosi affetti dalla sindrome
FIBRILLINA: glicoproteina del tessuto connettivo (componente delle
microfibrille). Contiene 44 domini in tandem omologhi ad una sequenza
del fattore di crescita dell’epidermide
FIBRILLINA1: il gene che la codifica
mappa sul chr 15 Responsabile della MS
By NA
FIBRILLINA2: il gene mappa sul chr5,
responsabile dell’aracnodattilia
contratturale congenita
32
SSCP:Single Strand Conformational Polymorphism
Omozigote Wild-type
Eterozigote
C
G
A
T
C
G
C
G
PCR
Denaturazione
A
T
A
T
A
C
G
C
G
C
G
Reverse
G
OmozigoteMutante
T
A
A
T
1
2
T
3
Reverse
T
A
Caricamento su gel
C
Forward
By NA
Omo WT
etero
Omo mut
VARIAZIONI ANCHE DI 1
SOLA BASE PROVOCANO
Forward UNA DIFFERENZA NELLA
CORSA SU GEL
Questo test si utilizza per identificare la variazione di una base senza dover
ricorrere al sequenziamento. Si possono identificare il 70%-95% delle mutazioni
di singola base in frammenti di lunghezza inferiore alle 200pb.
33
Identificazione delle mutazioni della fibrillina
SSCP : Single Strand Conformational Polymorphism
Omozigote
Wild-type
Eterozigote
SM
N
N
MS
N
PCR
By NA
34
Tipo
Relazione genotipo-fenotipo in MS
I: riduzione del 50% nella sintesi della
fibrillina, ma quella presente nella matrice e’
normale. MUTAZIONI NON SENSO (solo l’allele
wild-type da’ origine alla proteina normale)
FENOTIPO CLINICO LIEVE
Tipo
II: riduzione della sintesi e
secrezione della proteina. MUTAZIONI
MISSENSO (viene prodotta una certa
quantita’ di proteina anomala che interagisce
con la proteina normale).DOMINANTE
NEGATIVO
Tipo III e IV: normale livello di sintesi,
ma moderata o grave riduzione della
secrezione nella matrice extracellulare della
fibrillina
Tipo V: i livelli di proteina
sintetizzata e secreta sono normali
By NA
FENOTIPO CLINICO PIU’ GRAVE
FENOTIPO CLINICO MEDIO O GRAVE
fenotipo piu’ grave se viene compromesso
l’assemblaggio
NON SI SA QUALE SIA LA CAUSA
DELLA MS
35
COL5A1 o COL5A2 Sindrome di Ehlers-Danlos
Iperplasticita’ della cute.
Esistono diversi tipi
Ipersensibilita’ delle articolazioni
Vengono ereditati con modalita’ diverse.
DOMINANTI
Tipo I : piu’ grave
tipo II: piu’ lieve
TIPO IV vascolare
Sono dovuti a mutazioni in
locus diversi
interessano
principalmente
cute
e
articolazioni. sono state trovate mutazioni
nel collagene di tipo V (mutazioni in
COL5A1 o COL5A2).
: pelle traslucida con vene chiaramente visibili e
facilmente escoriabile. Minima ipersensibilita’ delle articolazioni. Gravi rischi di
rottura di arterie, del colon e utero. Attesa di vita non superiore ai 50 anni. E’
causata da mutazioni nel gene COL3A1 che codifica per le catene di tipo III
(mancata produzione del collagene di tipo III) di cui sono particolarmente ricche
le pareti arteriose, dell’intestino e utero.
By NA
36
Sindrome di Ehlers-Danlos
Ipersensibilita’ delle articolazioni
Iperplasticita’ della cute.
TIPO
RECESSIVE
VI:cute soffice e
fragilita’ oculare (distacco
mutazioni nel gene per la
traduzionali del collagene.
iperelasticita’,
della retina).
lisil idrossilasi
ipersensibilita’ delle articolazioni e
Autosomica recessiva, causata da
responsabile delle modifiche post
TIPO VII: dislocazione congenita delle anche e altre articolazioni ed estrema
ipersensibilita’ articolare. Autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene per
la Procollagene peptidasi responsabile del processamento extracellulare del
collagene
TIPO IX: RECESSIVA X-LINKED cute lassa, diverticoli e rottura della vescica
e deformita’ scheletriche. Colpisce gravemente i soggetti di sesso maschile. E’
causata da un difetto del metabolismo del rame. ( L’attivita’ della lisil idrossilasi e’
coadiuvata dal rame)
37
By NA
Diagnosi e trattamento delle malattie del
tessuto connetivo
UNA
DIAGNOSI ATTENTA PUO’ AIUTARE A COMPRENDERE IL
POSSIBILE DECORSO DELLA MALATTIA E IDENTIFICARE I RISCHI
FUTURI (e’ importante fare attenzione a tutti i piu’ piccoli segni che possano
aiutare a inquadrare correttamente la patologia, capire la storia della famiglia,
come la malattia si trasmette e considerare i fattori che possono modificare i
rischi di trasmissione).
ATTENTA
INFORMAZIONE DELLE FAMIGLIE DEI RISCHI DELLA
MALATTIA: spesso il medico deve attenersi alla volonta’ del paziente
nonostante in alcuni casi la diagnosi possa riguardare anche altri membri della
famiglia (come nel caso della MS).
PREVENZIONE DEI FATTORI CHE POSSONO COMPLICARE O
AGGRAVARE LA MALATTIA: evitare attivita’ che potrebbero provocare
fratture o traumi nel caso dell’OI.
By NA
38
Diagnosi e trattamento delle malattie del
tessuto connetivo
PREVENZIONE DEI FATTORI CHE POSSONO COMPLICARE O
AGGRAVARE LA MALATTIA: evitare attivita’ che potrebbero provocare
fratture o traumi nel caso dell’OI.
USO
DI COMPOSTI CHE MIGLIORINO IL RIASSORBIMENTO OSSEO
DA PARTE NELLE OSTEOCLASTI O INTEGRAZIONE DELLA DIETA CON
CALCIO E VITAMINA C (Cofattore di uno degli enzimi responsabile della
formazione dei legami crociati del collagene)
IL CONSULENTE GENETICO
NON HA SOLO IL COMPITO DI CALCOLARE
I RISCHI O DISCUTERE UNA DIAGNOSI PRENATALE , MA COMINCIA
DALLA DIAGNOSI PER POI COMPRENDERE L’INFORMAZIONE SULLA
STORIA NATURALE DELLA PATOLOGIA E SULLE POSSIBILITA’ DI AZIONE
SU ESSA. LA SUA ATTIVITA’ COADIUVA QUELLA DEL MEDICO PER UN
CORRETTO TRATTAMENTO.
By NA
39
Il materiale didattico e’ presente in rete:
http://www.biologia.uniba.it/DIGEMI/Didattica.html
NON sono dispense, ma un ausilio allo studio sul
libro
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