Anna Grandone Dipartimento di Pediatria, Azienda Universitaria Ospedaliera della Seconda Università degli Studi di Napoli, Napoli Argente J, Flores R, Gutiérrez-Arumí A, Verma B, Martos-Moreno GA, Cuscó I, Oghabian A, Chowen JA, Frilander MJ, Pérez-Jurado LA. Defective minor spliceosome mRNA processing results in isolated familial growth hormone deficiency. EMBO Mol Med. 2014 Jan 30 Contesto: l’eziologia genetica del deficit di GH, isolato o associato ad altri ormoni, è solo in parte nota. Alcuni pazienti presentano mutazioni del gene GH1 e del GHRHr, nel caso del deficit isolato, e di geni coinvolti nello sviluppo dell’ipofisi come POUF1, PROP1, LHX3 e LHX4, nei deficit multipli. La rimozione degli introni attraverso il processo di splicing del prodotto trascritto primario è uno step fondamentale per l’espressione genica. Tale processo è effettuato dagli spliceosomi, complessi contenenti proteine e piccole sequenze di RNA nucleare. La maggior parte dei geni viene processata dal complesso splicesosoma U2-dipendente, e solo una piccola parte è processata dal complesso U12-dipendente. Recentemente mutazioni del RNA nucleare U4atac dello spliceosoma minore sono state identificate come causa di una sindrome letale caratterizzata da microcefalia e nanismo primordiale osteodisplasico o dalla sindrome di Taybi-Linder. Il caso: Il lavoro di Argente et al riporta una famiglia con tre sorelle affette da grave bassa statura, deficit di GH isolato e ipoplasia ipofisaria in cui è stata individuata un’eterozigosi composta per il gene RNPC3, che codifica per una proteina coinvolta nella formazione dello splicesoma minore U11/U12. Le mutazioni coinvolgevano aminoacidi altamente conservati tra le specie. Gli autori hanno documentato anomalie nella formazione degli spliceosomi nelle cellule delle pazienti e nello splicing di vari introni la cui eliminazione dipende dal complesso U11/U12. In particolare tra i trascritti anomali erano inclusi i geni SPCS2 e SPCS3, coinvolti nel processamento della ghrelina e il gene ARPC5L che è espresso nell’adenoipofisi embrionale. Le pazienti, a differenza di soggetti con mutazioni del gene GH1, non hanno sviluppato anticorpi contro il GH esogeno e hanno risposto in modo soddisfacente a tale terapia. Impatto Il lavoro di Argente et al riporta per la prima volta mutazioni di una proteina del complesso spliceosoma minore U11/U12 come causa di deficit di GH isolato familiare. Tale riscontro suggerisce un ruolo cruciale del processo di splicing da parte del complesso U11/U12 nel corretto funzionamento di geni implicati nello sviluppo dell’adenoipofisi. Inoltre indica che difetti del meccanismo di splicing possono avere anche conseguenze strettamente limitate a singoli tessuti e potrebbero essere alla base di altre patologie. Ciò però è sorprendente considerando che difetti del segmento di RNA nucleare dello stesso complesso splicesomico (U4atac) risultano in malattie letali gravissime (nanismo microcefalico primordiale osteodisplasico o dalla sindrome di Taybi-Linder). Il meccanismo con cui ciò sia possibile resta misterioso; si può ipotizzare che il processo di splicing sia così importante per la vita da essere ridondante, almeno per quanto riguarda la compensazione dei difetti della parte proteica degli spliceosomi.