EFFETTO DEI FARMACI SUL MOVIMENTO
ORTODONTICO
SOCIETA’ ITALIANA DI TECNICA BIDIMENSIONALE
(SITEBI)
Dott.ssa T. Giancotti, Dott.ssa L. Iacopini, Dott.ssa R. Naccari
INDICE
1. INTRODUZIONE
2. MOVIMENTO ORTODONTICO
3. OSTEOCLASTI
4. STIMOLATORI DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA
5. INIBITORI DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA
6. EFFETTI FARMACOLOGICI
7. CONCLUSIONI
8. BIBLIOGRAFIA
1. INTRODUZIONE
Il rimodellamento osseo è un processo, controllato fisiologicamente, che si
basa sulla continua rimozione di osso (riassorbimento) mediata dagli osteoclasti
(OCs), seguita dalla sintesi di nuova matrice ossea (apposizione) e dalla sua
successiva mineralizzazione da parte degli osteoblasti (Frost, 1973). Tale processo
si verifica, in condizioni fisiologiche, ininterrottamente lungo l’intera struttura
ossea e per tutta la vita e ha come scopo il mantenimento di un’adeguata massa
ossea e la normale maturazione dello scheletro.
In odontoiatria, l’eruzione dentale ed il movimento ortodontico dipendono proprio
dal preciso equilibrio fra le attività di apposizione e di riassorbimento; la tipologia
di quest’ultimo differenzia il movimento dentale fisiologico da quello ortodontico.
L’applicazione di una forza provoca un riassorbimento dell’osso alveolare dalla
sua superficie endostale. E’ noto che forze leggere determinano un riassorbimento
ed un rimodellamento indolore cosiddetto “frontale”, mentre forze pesanti e
persistenti provocano dolore e ialinizzazione, cioè perdita di cellule dall’area del
legamento parodontale (PDL) in seguito a necrosi sterile (Rygh, 1989)
determinando il cosiddetto riassorbimento “sottominante”. Questo danno tessutale
impedisce ulteriori movimenti fino a che non sia avvenuta la ripopolazione
cellulare del PDL e l’osso endostale non sia stato rimosso dagli OCs: come
risultato, il movimento dentale raggiunge un plateau (lag phase) che nell'uomo è
circa di 10-20 giorni (Reitan, 1967; Ten Cate, 1998) Figura 1.
Figura 1: Fasi dello spostamento dentale a seguito dell’applicazione di una forza
ortodontica moderata (da Tomas M. Graber, Robert L. Vanarsdall “Orthodontics:
current principles and techniques. – 2nd ed.)
Al contrario, il movimento dentale fisiologico si ha sempre in seguito ad un
riassorbimento della parete ossea contigua al legamento parodontale, quindi
“frontale”.
Un argomento di grande interesse per la ricerca ortodontica è quello di
trovare una soluzione per evitare il raggiungimento del periodo di plateau ed
ottenere così un movimento dentale il più lineare possibile. La soluzione potrebbe
essere nel prevenire il fenomeno della ialinizzazione, senza ricorrere all’uso di
forze molto basse (al di sotto di quelle che determinano il collasso delle arteriole)
difficili da controllare, ma regolando le attivazioni ortodontiche in base ai tempi
biologici di formazione e attivazione degli OCs. Con cognizione di causa,
potremmo usare citochine, ormoni ed altri approcci per alterare il ciclo di vita degli
OCs in modo da ottenere un aumento significativo dell’efficienza del movimento
ortodontico.
2. MOVIMENTO ORTODONTICO
L’applicazione di una forza su un dente determina una variazione di flusso ematico
a livello del PDL che, nello specifico, diminuisce nelle zone di compressione,
mentre è uguale o aumentato nelle zone di tensione.
Da esperimenti eseguiti su animali, è stato osservato come variano le sequenze
biologiche a seconda che si applichi una forza leggera o pesante (Giannelly, 1969).
Applicando una forza leggera e continua si verifica una diminuzione del flusso
ematico nel giro di pochi secondi. Dopo poche ore questa variazione di ossigeno
induce
un’attività
cellulare
diversa
e
si
riscontra
un
aumento
di
adenosinmonofosfato ciclico (cAMP) e guanosinmonofosfato ciclico (cGMP),
(Davidovitch e Shanfield, 1975).
Fattori chimici, immagazzinati nelle terminazioni nervose, come la sostanza P
(SP), il peptide relativo al gene della calcitonina (CGRP) e il peptide vasoattivo
intestinale (VIP) vengono rilasciati nello spazio parodontale ed agiscono sulle
cellule ossee direttamente o tramite i loro effetti sul sistema vascolare (Lerner et
al.,
2000).
Essi,
infatti,
causano
una
vasodilatazione
che
sfocia
in
un’infiammazione caratterizzata da stravaso di plasma e migrazione di leucociti,
linfociti, macrofagi e proteine nei tessuti extravascolari (Rygh et al., 1886).
Ne consegue un aumento della concentrazione di PGs (in particolare quelle della
serie E) (Yamasaki et al., 1980,1982,1983,1984; Hirsch et al., 1981), di citochine
infiammatorie quali le interleuchine (IL-1α, IL-1β, IL-6), di TNF-α (che potenzia
l’effetto dell’IL-1, aumenta le PGE2, le collagenasi ed il numero di OCs), di
linfochine, come l’IFN-γ che inibisce l’IL-1 e di altri fattori chemiotattaci quali il
M-CSF (Lekic and McCulloch, 1996).
3. OSTEOCLASTI
Gli OCs sono cellule giganti multinucleate (solitamente 2-10 nuclei) che appaiono
spesso accolte in fossette scavate sulla superficie delle trabecole ossee, definite
lacune di Howship (che si formano proprio per l’azione erosiva degli stessi).
Derivano dalla cellula staminale emopoietica ed il loro precursore immediato
appartiene alla linea dei monociti-macrofagi (Burger et al., 1982; Baron et al.,
1986; Kurihara et al., 1990). Figura 2
Figura 2: Osteoclastogenesi.
Il processo che ne regola sia la differenziazione che l’attivazione coinvolge cellule
già presenti nell’osso, tra cui una grande varietà di ormoni, citochine e fattori di
crescita. Si è cercato di capire, nell’ambito del movimento ortodontico, quanti
degli OCs presenti nel sito di compressione derivino dall’attivazione di cellule già
presenti nel PDL al momento di applicazione della forza e quanti, invece, dalla
proliferazione nei tessuti ematopoietici in seguito all’applicazione della forza.
In uno studio di cinematica cellulare si è visto come queste cellule arrivino in due
ondate successive: nella prima un numero di OCs minimo sembra derivare da una
popolazione locale, mentre una quantità più consistente arriva in un secondo tempo
dal flusso ematico (Robert e Ferguson, 1989).
Informazioni ottenute in base a studi in vivo sui ratti dimostrano che, nel
movimento ortodontico, il reclutamento di preosteoclasti sembra essere più
importante della stimolazione di OCs residenti (King et al., 1991a). Infatti in
seguito ad una prima applicazione della forza, un primo gruppo di OCs non
compare prima di 3-4 giorni (picco di “espansione” degli OCs); questo intervallo
di tempo riflette la complicata serie di eventi necessari alla loro formazione
(Vignery e Baron, 1978; Tran Van et al., 1982; King et al., 1991b; Uy et al., 1995).
Inoltre, l’aumento transitorio della concentrazione di IL-1 (potente stimolatore
della divisione delle cellule staminali) nell’osso alveolare, precedendo di vari
giorni l’incremento della popolazione osteoclastica, sottolinea l’importanza del
reclutamento di precursori (Hughes e King, 1998).
La comparsa degli osteoclasti in siti specifici è l’evento indispensabile e
necessario perché avvenga il rimodellamento osseo (Frost, 1985).
La superficie degli OCs attivi, sul versante rivolto verso la matrice in
riassorbimento, presenta un caratteristico orletto striato costituito da microvilli
molto irregolari che corrisponde alla regione dove vengono trasportati gli ioni e
secreti gli enzimi proteolitici sintetizzati. La presenza nelle fessure tra i microvilli,
ma mai all’interno delle cellule, di particelle minerali (cristalli di apatite) derivanti
dalla lisi dell’osso, in presenza di un ambiente acido e talora anche di microfibrille
di collagene, fa dell’orletto striato il sito di riassorbimento dei costituenti sia
organici che inorganici dell’osso (Sasaki et al., 1989).
4. STIMOLATORI DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA
Agiscono indirettamente attraverso la modulazione dell’interazione fra osteoblasti
e OCs.
4.1 Interleuchina 1
L’interleuchina 1 (IL-1) è una citochina prodotta dai monociti-macrofagi, dalle
cellule stromali-midollari e dagli stessi OCs. E’ uno dei più potenti stimolatori del
riassorbimento osseo (attività osteoclastica) sia in vitro che in vivo, ma può
influenzarne anche la neoapposizione (attività osteoblastica). I dati dimostrano che
essa può agire a qualunque livello della differenziazione osteoclastica (Uy et al.,
1995, Teixeira et al., 2010).
Stimola la produzione di PG, di altre citochine quali IL-2 e l’attivazione ed il
reclutamento di altre cellule del sistema immunitario.
4.2 Interleuchina 6
L’interleuchina 6 (IL-6) è prodotta da molte cellule nel microambiente osseo,
incluse le cellule stromali/midollari, i monociti-macrofagi, gli OCs e gli
osteoblasti. Sembra che stimoli gli OCs indirettamente attraverso effetti autocrini
sugli osteoblasti, piuttosto che stimolare gli OCs direttamente. Infatti viene secreta
in risposta a ormoni osteopetropici come il paratormone (PTH) e la vitamina D3, di
cui ne potenzia gli effetti e che, a loro volta, ne stimolano la produzione da parte
degli osteoblasti (Ohsaki et al., 1992).
4.3 Ormoni tiroidei
Gli ormoni tiroidei sono raccomandati nel trattamento di ipotiroidismo e utilizzati
dopo tiroidectomia in terapia sostitutiva. La somministrazione di Tiroxina aumenta il
rimodellamento osseo, l’attività di riassorbimento osseo con riduzione della densità
ossea. Effetti sul tessuto osseo possono essere correlati all’aumento di produzione di
interleuchina 1 (IL-1B), indotta dagli ormoni tiroidei a bassa concentrazione e
formazione di osteoclasti e riassorbimento osseo legati alla produzione di citochine.
Aumenta la velocità del movimento ortodontico in pazienti sottoposti a tale farmaco
(Shirazi M. et al. 1999).
4.4 Corticosteroidi
L'effetto principale dei corticosteroidi sul tessuto osseo è l'inibizione diretta della
funzione osteoblastica con una conseguente diminuzione della formazione di tessuto
osseo ed inibizione dell’assorbimento intestinale di calcio. Aumentano quindi la
velocità di movimento dei denti e, nei casi di ridotta formazione di nuovo osso,
diminuiscono la stabilità dentale o del trattamento ortodontico in generale (Kalia S. et
al. 2004). Se utilizzati per lunghi periodi, l'effetto collaterale principale che ne deriva
è l'osteoporosi. È stato dimostrato in modelli animali che con l'osteoporosi la velocità
di movimento dentale attiva è maggiore, ma ovviamente anche la stabilità a lungo
termine è minore in quanto non c’è neoformazione ossea. In questi casi, quindi, è
necessario un periodo di contenzione molto più lungo.
4.5 Paratormone
Il paratormone (PTH) è un peptide prodotto dalle ghiandole paratiroidee,
importante per la regolazione dell’equilibrio calcio/fosfati che presiede
partecipando ai meccanismi di controllo della calcemia e al mantenimento del
trofismo osseo. Fa aumentare il numero degli OCs, l’estensione dei microvilli,
stimola la sintesi e la liberazione di enzimi lisosomiali da parte degli OCs,
determina la comparsa di cavità di riassorbimento nell’osso con conseguente
liberazione di calcio ed aumento del suo quantitativo nel plasma. E' stato inoltre
dimostrato che OCs isolati non riassorbono l’osso in presenza di PTH, ma solo se
alla coltura vengono aggiunti osteoblasti (McSheehy e Chambers, 1986). La cellula
bersaglio principale del PTH, infatti, sembra essere proprio l’osteoblasto che
esprime sulla sua membrana il recettore del PTH e della PTHrP, il PTHR1. Un più
rapido movimento dentale è stato osservato in ratti trattati con PTH, somministrato
sistemicamente o localmente (Soma et al 1999).
4.6 Prostaglandine
Le prostaglandine (PG) sono sostanze fisiologicamente presenti nell’organismo
umano, dotate di molteplici azioni biologiche, soprattutto di mediazione locale della
risposta cellulare nei riguardi dei più differenti stimoli. In ambito ortodontico, le PG
vengono rilasciate in risposta a stress meccanici e stimolano il riassorbimento osseo
da parte di osteoclasti (determinando un aumento della permeabilità di membrana al
calcio) attivando l’adenilciclasi che induce un aumento intracellulare di cAMP.
L’AMP ciclico è una sostanza chiave per l’attività di molti ormoni e farmaci.
Davidovich ne riporta l’aumento nell’osso alveolare di gatti trattati ortodonticamente
in qualità di secondo messaggero intracellulare del rimodellamento osseo
(Davidovich Z. 1979; Davidovich Z. et al 1975; Davidovich Z.et al. 1976).
L’aumento di cAMP stimola nuovamente il rilascio di PG che sembra essere regolato
da un meccanismo a feed-back e probabilmente inibiscono l’attività di cAMP al di
sopra di una certa concentrazione. Le PG promuovono il riassorbimento osseo non
solo aumentando la quantità e la dimensione degli osteoclasti e quindi stimolando la
differenziazione di cellule totipotenti in osteoclasti attivi, ma anche stimolando
l’attivazione di osteoclasti già esistenti. (Reitan K. 1957; Dowsett M. et al. 1976). Si
è visto che l’iniezione locale di prostaglandine determina una velocità di movimento
ortodontico quasi raddoppiata (da 1,6 volte a 2 volte maggiore rispetto al controllo),
ma non sono stati valutati gli effetti a livello radicolare (Yamasaky et al, 1984). Uno
studio in vivo rivela che con la somministrazione sistemica di PG, rispetto
all’iniezione locale, vi è un maggiore effetto di riassorbimento ed il numero di
osteoclasti aumenta significativamente. Nella somministrazione locale i maggiori
svantaggi riguardano il dolore provocato dall’iniezione e la macanza di continuità
dell’azione farmacologica a causa dell’effetto di vasodilatazione periferica. Nella
somministrazione sistemica, più efficiente, si assiste ad una rapida inattivazione delle
Pg nel polmone dalla circolazione polmonare, irritazioni locali e flebiti. Se gli
svantaggi ed i problemi tecnici verranno superati, le PG potranno essere delle
sostanze audiuvanti per la terapia ortodontica, ma gli studi recenti in questa direzione
sono ancora scarsi (Lee W, 1990).
4.7 Vitamina D
La vitamina D è un ormone steroideo coinvolto nel mantenimento dell’omeostasi del
calcio attraverso la promozione del riassorbimento del calcio dall’intestino e la
mobilizzazione dei minerali dall’osso (esistono specifici recettori in molti organi e
tessuti bersaglio). Il suo metabolita più attivo è il Calcitriolo (1,25(OH)2D3) che
esplica la sua azione attivando DNA ed RNA all’interno di cellule bersaglio per
produrre proteine ed enzimi che possono essere utilizzati nel processo di
riassorbimento osseo. La vitamina D3 è coinvolta anche nel processo di
differenziazione di osteoclasti dai precursori monociti e può produrre questi effetti
con una dose minore rispetto ad altri ormoni come le PG (Kurihara et al., 1990).
Ricerche confermano che dopo 21 giorni di iniezione settimanale di vitamina D il
movimento dentale aumenta di circa il 60% senza alcuna evidenza a livello
biochimico o microscopico di danni a carico del legamento parodontale o della
superficie radicolare. Microscopicamente 6 ore dopo la somministrazione di1,25
(OH)2D3si evidenzia un flusso di osteoclasti mononucleati: questo richiamo più
rapido del normale di cellule addette al riassorbimento potrebbe spiegare la riduzione
della lag-phase e l’aumento nell’entità del movimento dentale. Inoltre la
somministrazione di vitamina D non modifica il livello serico di calcio né l’attività di
fosfatasi (Collins MK. et al. 1988; Takano-Yamamoto T. et al. 1992). Comparando
gli effetti di somministrazioni locali di vitamina D e di PGE2, Kale et al. hanno
riscontrato un aumento della rapidità del movimento dentale molto simile e
clinicamente significativo. Con la somministrazione di PG è stato evidenziato un
aumento dell’attività osteoclastica nettamente superiore, mentre con la
somministrazione di vitamina D il numero di osteoblasti sulla superficie esterna
dell’alveolo è maggiore. Gli autori hanno messo in evidenza che la vitamina D è più
efficace nel modulare il turnover osseo favorendo l’associazione e quindi un
maggiore equilibrio tra riassorbimento ed apposizione durante il movimento
ortodontico (Kale S. et al, 2004).
4.8 Leucotrieni
Sono prodotti di conversione dell’acido arachidonico e sono implicati nella
mediazione della risposta infiammatoria. Mediano diversi passaggi nella cascata di
eventi che conduce al rimodellamento osseo e quindi al movimento dentale perché
determinano un’aumentata mobilizzazione del calcio intracellulare. L’inibizione della
sintesi di leucotrieni determina un’inibizione del movimento dentale. In uno studio
del 1989 in vivo su ratti i leucotrieni sono stati proposti come le PG per
l’accelerazione del movimento ortodontico (Mohammed AH. et al. 1989).
5. INIBITORI DELL’ATTIVITA’ OSTEOCLASTICA
Al contrario degli stimolatori dell’attività osteoclastica sopra descritti, la maggior
parte degli inibitori agisce direttamente sugli OCs.
5.1 Fattore di crescita trasformante beta
Il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β) è un potente inibitore delle cellule
osteoclastiche, modulandone la migrazione, la differenziazione e l’attività
riassorbitiva (Chenu et al., 1988). Probabilmente è uno dei fattori chiave coinvolti
nella formazione di osso in seguito al riassorbimento. Infatti, è secreto sia dagli
OCs che dagli osteoblasti, e può agire come un fattore autocrino stimolando la
formazione di osso tramite un aumento della chemiotassi, della proliferazione e
della differenziazione degli osteoblasti (Mundy 1991).
5.2 Fluoruri
Il fluoruro è un oligoelemento in grado di inibire l'attività osteoclastica e di ridurre il
numero di osteoclasti attivi. Aumenta la massa ossea e la densità minerale e, a causa
di queste azioni scheletriche, è stato utilizzato nel trattamento delle malattie
metaboliche dell'osso, come l'osteoporosi. Anche un trattamento della carie molto
attivo con fluoruro di sodio in corso di trattamento ortodontico può ritardare il
movimento ed aumentare la durata della terapia (Hellsing E. et al 1991).
5.3 Interferone gamma
L’interferone gamma (IFN-γ) è un potente inibitore del riassorbimento osseo in
vitro (Gowen e Mundy, 1986) e in vivo, dove provoca una diminuzione della
concentrazione di calcio nel plasma (Tohkin et al., 1994).
5.4 Interleuchina 4
L’interleuchina 4 (IL-4) è prodotta dalle cellule T attivate e ha effetti sia a livello
immunologico che ematopoietico. Essa agisce non solo inibendo il riassorbimento
osseo, ma anche la formazione (Lewis et al., 1993).
5.5 Interleuchina 18
L’interleuchina 18 (IL-18), anche chiamata fattore inducente l’interferone, inibisce
la formazione degli OCs in vitro, indipendentemente dalla sua capacità di indurre
l’IFN-γ.
5.6 Steroidi sessuali
L’estrogeno è uno dei maggiori inibitori della formazione osteoclastica
promovendone la morte per apoptosi (Hughes et al., 1996). La sua deficienza è la
causa principale dell’osteoporosi post-menopausa. Con l’ovariectomia si ha un
marcato aumento del riassorbimento osseo. Sia gli osteoblasti che gli OCs
possiedono i recettori dell’estrogeno. Il meccanismo in seguito al quale una
deficienza di estrogeno aumenta i turnover osseo non è ancora del tutto chiaro, ma
sembrano implicati in questo processo l’IL-6, l’IL-1 ed il TNF-α (Roodman,
1999).
5.7 Calcitonina
Ormone secreto dalle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide. La sua azione
ormonale, antagonista a quella del PTH, consiste nella diminuzione sia del calcio
che del fosfato plasmatici, soprattutto per inibizione del riassorbimento dell’osso. I
recettori della calcitonina (CTR) sono espressi sia sui precursori osteoclastici che
sugli OCs maturi (Lee et al., 1995). Agisce sugli OCs attraverso un meccanismo
dipendente dalla proteina chinasi A che porta ad una rapida distruzione dei cerci di
actina dell’orletto striato e alla morte per apoptosi (Susuki et al., 1996).
5.8 Relaxina
Noto come ormone della gravidanza, è rilasciato poco prima che la nascita del
bambino per consentire l'allargamento del canale uterino per il parto. Madan e
colleghi hanno dimostrato che la somministrazione di relaxina potrebbe accelerare le
prime fasi del movimento ortodontico nei ratti (Madan MS et al. 2007). Iniezioni
gengivali di Relaxina sono state utilizzate per alleviare la memoria di rotazione nei
tessuti connettivi degli incisivi laterali mascellari che erano stati ortodonticamente
deruotati (Stewart et al.). Nel 2000, Nicozis e colleghi hanno suggerito che
quest'ormone possa essere utilizzato come adiuvante alla terapia ortodontica, durante
o dopo il movimento dei denti, per la promozione della stabilità, per un rapido
rimodellamento del tessuto gengivale durante la chiusura degli spazi estrattivi, per
l'espansione ortopedica del palato in pazienti adulti, dopo la chirurgia ortognatica.
6. EFFETTI FARMACOLOGICI
Nella pratica ortodontica il movimento indesiderato dei denti di ancoraggio in
corso di trattamento e la recidiva dei denti spostati meccanicamente al termine del
trattamento stesso, rappresentano la causa principale d’insuccesso.
Dal momento che entrambi i movimenti dentali indesiderati sono strettamente
associati con il rimodellamento dell’osso alveolare e con l’attività osteoclastica, la
possibilità di poter interferire con il riassorbimento osseo, riducendolo o
inibendolo tramite agenti chimici, potrebbe essere un concreto mezzo biologico
che rende non solo più semplice, sicuro ed efficace il sistema di forze utilizzato,
ma anche più rapido il trattamento ortodontico. Nel corso degli ultimi decenni, la
ricerca ortodontica ha visto lo sviluppo di due principali approcci farmacologici
aventi lo scopo di controllare il riassorbimento mediato dagli osteoclasti.
1) Il primo ha avuto come obiettivo quello di interferire con i fattori coinvolti
nell’attivazione degli OCs, usando agenti come i farmaci antinfiammatori non
steroidei (FANS). Punto di partenza è stata la considerazione che le PGs
possiedono un ruolo importante nella cascata dei segnali che determinano il
movimento dentale, dal momento che molti studi hanno dimostrato che la
produzione di PGs, mediata dalla ciclo-ossigenasi 2 (COX-2), via citochine
proinfiammatorie (i.e. TNFα e IL-1β), aumenta l’attività riassorbitiva nelle cellule
del legamento parodontale (Yamasaki et al., 1980; Yamasaki, 1983; Saito et al.,
1991). Molti lavori in vivo hanno dimostrato che iniezioni locali di PGE1 e di
PGE2 accelerano il movimento ortodontico (Yamasaki et al., 1982; 1984; Lee,
1990; Leiker et al., 1995; Sekhavat et al., 2002). In conseguenza di ciò, si è
pensato che gli inibitori delle PGs potessero bloccare il movimento dentale. I
farmaci che hanno la capacità di interferire con il metabolismo delle
prostaglandine appartengono a due categorie: (A) corticosteroidi e antinfiammatori
non steroidei (FANS) che interferiscono nella sintesi delle PGs; (B) altri agenti che
hanno un’azione mista, agonista e antagonista, su diversi tipi di PGs.
Effettivamente, si è visto che i FANS (di cui l’indometacina è il farmaco più
potente e viene utilizzata nel trattamento dell’artrite), riducono il riassorbimento
dell’osso alveolare e, quindi, il movimento dentale (Chumbley et al., 1986;
Williams et al., 1988; Mohammed et al., 1989; Votta e Bertolini, 1994; Giunta et
al., 1995; Kehoe et al., 1996). L’inibizione della ciclo-ossigenasi da parte
dell’indometacina riduce, ma non elimina il riassorbimento dell’osso alveolare; ciò
significa che, probabilmente, in questo processo entrano in gioco meccanismi
dipendenti e indipendenti dalla sintesi delle PGs (Lasfargues e Saffar, 1992; Wong
et al., 1992). Verosimilmente, alcuni stadi dello sviluppo osteoclastico sono PGdipendenti e altri no, in quanto l’indometacina inibisce il reclutamento dei
precursori mononucleari, ma non ha effetto sugli OCs residenti (Zhou et al., 1997).
Inoltre, sembra che questo farmaco abbia un effetto stimolante sugli odontoclasti,
causando un aumento del riassorbimento radicolare (Lasfargues e Saffar, 1993;
Zhou et al., 1997). Inibitore di PG molto debole, il paracetamolo possiede invece
effetti antinfiammatori significativi. Non ha alcun effetto sul tasso di movimento
dei denti nei conigli sottoposti a movimento ortodontico, per cui sembra sembra
essere il farmaco di I° scelta per alleviare il dolore ortodontico (Roche JJ. et al,
1997; Reza S. et al. 2009; Felix de Carlo J, 2006; Carmen G. et al 2009).
2) Il secondo approccio, è stato di inibire direttamente la funzionalità degli OCs,
utilizzando agenti che influissero sulla loro sopravvivenza. Le citochine, ad
esempio, che aumentano l’attività osteoclastica, lo fanno in parte incrementandone
la durata della vita; altri fattori invece che ne inibiscono l’attività, oltre a bloccare
la formazione di osteoclasti ed il riassorbimento osseo, sembra che inducano la
loro morte per apoptosi (Roodman et al., 1999).
L’apoptosi, è, infatti, il meccanismo principale tramite il quale le cellule sono
rimosse dai tessuti non solo fisiologicamente (Hughes et al., 1996) ma anche
farmacologicamente (Hughes et al., 1995).
Recentemente, è stato dimostrato che la bafilomicina A1 e la concanamicina A,
antibiotici appartenenti alla classe dei macrolidi, agiscono direttamente sugli
osteoclasti in vitro ed in vivo con un meccanismo d’azione che, bloccandone le
pompe a protoni, ne induce la morte per apoptosi in una maniera dose-dipendente
(Okahashi et al., 1997; Chung et al., 1999; Sasaki et al., 2000). Studi in vivo su
ratti hanno dimostrato che la somministrazione, topica o sistemica, di un’altra
classe di farmaci, i bifosfonati, può effettivamente ridurre l’ampiezza del
movimento ortodontico (i.e. aumento di ancoraggio), del riassorbimento radicolare
durante, della recidiva dopo il trattamento (Adachi et al., 1994; Igarashi et al.,
1994; Igarashi et al., 1996; Kim et al., 1999) e della perdita di osso alveolare, sia
in seguito ad interventi chirurgici che per parodontopatia (Yaffe et al., 1997; Yaffe
et al., 1999; Yaffe et al., 2000; Lee et al., 2001). I bisfosfonati sono gli analoghi
sintetici dei pirofosfati che si legano all’idrossiapatite nell’osso e presentano,
quindi, un’alta affinità per i tessuti calcificati (Fleisch et al., 1970). Questi farmaci,
potenti inibitori del riassorbimento osseo e largamente utilizzati nella cura
dell’osteoporosi (Fleisch, 1993), dell’ipercalcemia maligna e del morbo di Paget
(Fleisch, 1991), sembrano agire, probabilmente anch’essi in maniera dosedipendente, inducendo l’apoptosi negli OCs (Hughes et al., 1995).
7. CONCLUSIONI
Il pregio della revisione è quello di non avere limitato l’indagine a farmaci che
agiscono più o meno direttamente sui tessuti ossei, ma di averla estesa ai medicinali
più comuni (come analgesici e antinfiammatori) che spesso sono utilizzati dai
pazienti in modo continuativo anche senza prescrizione medica. Bisogna premettere
che, anche se la maggior parte degli studi entrati a far parte della revisione sono stati
condotti su animali, riteniamo che il loro rigore e la somma dei risultati consentono di
trarre comunque alcune conclusioni estendibili all’uomo. Da questi risultati, quindi,
si può concludere che i corticosteroidi, l’ormone paratiroideo, la tiroxina e gli
eicosanoidi favoriscono il movimento ortodontico, mentre gli estrogeni lo riducono.
Risulta, inoltre, che i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno il potere
di diminuire il movimento ortodontico, mentre alcuni antinfiammatori e analgesici di
altra classe (come il paracetamolo), hanno dimostrato di non interferire in alcun
modo con esso. Anche gli integratori della dieta possono avere effetti sul movimento
previsto dall’ortodontista: la vitamina D3, per esempio, ha dimostrato di stimolare il
movimento ortodontico, mentre il calcio ne provoca una riduzione. Dal momento che
il numero dei pazienti che utilizzano farmaci regolarmente (soprattutto quelli che non
richiedono una prescrizione medica) è in continua crescita, ne consegue che anche gli
ortodontisti sono sempre più spesso alle prese con questa categoria di persone, solo
che a volte non lo sanno. Sarebbe opportuno, pertanto, chiedere sempre al paziente se
stia assumendo farmaci e quali, soprattutto se si ha l’impressione che il trattamento
non stia raggiungendo i risultati previsti, nei tempi preventivati. Sebbene le
indicazioni utilizzabili nella pratica siano ancora poche, riteniamo possa essere un
buon consiglio quello di utilizzare il paracetamolo come analgesico, in quanto non ha
mostrato alcuna interazione con il movimento ortodontico.
“Medication effects on the rate of orthodontic tooth movement: A systematic literature review” Am J Orthod
Dentofacial Orthop 2009;135(2):139-40.
8. BIBLIOGRAFIA
Adachi H, Igarashi K, Mitani H, Shinoda H (1994). Effects of topical
administration of a bisphosphonate (risedronate) on orthodontic tooth
movements in rats. J Dent Res 73:1478-1484.
Baron R, Neff L, Van PT, Nefussi JR, Vignery A (1986). Kinetic and
cytochemical identification of osteoclast precursors and their differentiation
into multinucleated osteoclasts. Am J Pathol 122:363-378.
Burger EH, van der Meer JWM, van de Gevel JS, Gribnau JC, Thesingh CW,
van Furth R (1982). In vitro formation of osteoclasts from long-term cultures
of bone marrow mononuclear phagocytes. J Exp Med 156:1604.
Carmen G, Hitoshi H, Ken M, Tatsunori S, Joseph HY (2009). Effects of
Steroidal and Non-steroidal drugs on tooth movement and root resorption in rat
molar. Angle Orthod;29:715-25.)
Chenu C, Pfeilschifter J, Mundy GR, Roodman GD (1988). Tranforming
growth factor-beta inhibits formation of osteoclast-like cells in long-term
human marrow cultures. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5683.
Chumbley AB, Tuncay OC (1986). The effect of indomethacin (an aspirinlike drug) on the rate of orthodontic tooth movement. Am J Orthod 89:312314.
Chung HS, Sasaki T, Sato Y, Shibasaki Y (1999). H+–ATPase inhibitor,
bafilomycin A1, reduce bone resorption during experimental movement of rat
molars. Orthod Waves 58:183-192.
Collins MK, Sinclair PM. (1988) The local use of vitamin D to increase the rate
of orthodontic tooth movement. Am J OrthodDentofacialOrthop;94:278-284.
Davidovich Z, Shanfield JL (1975). Cyclid nucleotide levels in alveolar bone
of orthodontically treated cats, Arch Oral Biol 20:567-574.
Davidovich Z, Montgomery PC (1976). Cellular localization of Cyclic AMP in
periodontal tissue during experimental tooth movement in cats. Calcif Tissue
Res;19:317-329.
Davidovich Z. (1979). Bone metabolism associated with tooth eruption and
orthodontic tooth movement. J Periodontol;50:22-29.
Dowsett M, Eastman A, Easty D, Powels T, Neville A. (1976) Prostaglandin
mediation of collagenase-induced bone resorption. Nature;263:72-74.
Felix de Carlos, Juan Cobo (2006). Orthodontic tooth movement after inhibition
of cyclooxygenase-2. Am J Orthod Dentofacial Orthop ;129:402-6.
Fleisch H, Russel RG, Bisaz S, Mühlbauer RC, Williams DA (1970). The
inhibitory effect of phosphonates on the formation of calcium phosphate
crystals in vitro and on aortic and kidney calcification in vivo. Eur J Clin
Invest 1:12-18
Fleisch H (1991). Bisphosphonates; pharmacology and use in the treatment of
tumour induces hypercalcemia and metastatic bone disease. Drugs 42:919944.
Fleisch H (1993). Prospective use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin
Endocrinol Metab 76:1397-98.
Frost HM, Ed (1985). The skeletal intermediary organization: a synthesis.
Bone and Mineral Research . New York, Elsevier Science Publishers.
Gianelly A.A.(1969). Force induced changes in the vascularity oft he
periodontal ligament. Am J Orthod, 55: 5-11.
Giunta D, Keller J, Nielsen FF, Melsen B (1995). Influence of indomethacin
on bone turnover related to orthodontic tooth movement in miniature pigs.
Am J Orthod Dentofacial Orthop 108:361-366.
Gowen M, Mundy GR (1986). Actions of recombinants interleukin-1,
interleukin-2, and interferon gamma on bone resorption in vitro. J Immunol
136: 2478.
King GJ, Keeling SD, McCoy EA et al. (1991a). Measuring dental drift and
orthodontic tooth movement in response to various initial forces in adult rats.
Am J Orthod Dentofacial Orthop 99: 456-465
King GJ, Keeling SD, Wronski TJ (1991b). Histomorphometric study of
alveolar bone turnover in orthodontic tooth movement. Bone 12: 401-409.
Kurihara N, Chenu C, Civin CI, Roodman GD (1990). Identification of
committed mononuclear precursors for osteoclast-like cells formed in longterm marrow cultures. Endocrinology 126:2733
Hellsing E, Hammarström L (1991). The effects of pregnancy and fluoride on
orthodontic tooth movements in rats Eur J Orthod. Jun; 13(3):223-30.
Hirsch PD, Campell WB, Wiòllerso JT, Hillis LD (1981). Prostaglandins and
ischemic heart disease. Am J Med 71:1009 – 1026
Hughes DE, Wright KR, Uy HL, Sasaki A, Yoneda T, Roodman GD, Mundy
GR, Boyce BF (1995). Bisphosphonates promote apoptosis in murine
osteoclasts in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 10:1478-87.
Hughes DE, Dai A, Tiffee JC, Li HH, Mundy GR, Boyce BF (1996). Estrogen
promotes apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-beta. Nature Med
2:1132-1136.
Hughes B, King GJ (1998). Effect of orthodontic appliance reactivation
during the period of peak expansion in the osteoclast population. Anat Rec
251: 80-86.
Igarashi K, Mitani H, Adachi H, Shinoda H (1994). Anchorage and retention
effects of a bisphosphonate (AHBuBP) on tooth movements in rats. Am J
Orthod Dentofacial Orthop 106:279-289.
Igarashi K, Adachi H, Mitani H Shinoda H (1996). Inhibitory effect of the
topical administration of a bisphosphonate (risedronate) on root resorption
incident to orthodontic tooth movement in rats. J Dent Res 75(9):1644-1649.
Kale S, Kocadereli I, Atilla P, Aş an E.(2004) Comparison of the
effects of 1,25 dihydroxycholecalciferol and prostaglandin E2 on
orthodontic tooth movement. Am J OrthodDentofacialOrthop;125:607-614.
Kalia S, Melsen B, Verna C (2004). Tissue reaction to orthodontic tooth
movement in acute and chronic corticosteroid treatment. Orthod Craniofac
Res.;7:26–34.
Kehoe MJ, Cohen SM, Zarrinnia K, Cowan A (1996). Ibuprofen, and
misoprostol on prostaglandin E
synthesis an the degree and rate of
orthodontic tooth movement. Angle Orthod 66(5):339-350.
Kim TW, Yoshida Y, Yokoya K, Sasaki T (1999). An ultrastructural study of
the effects of bisphosphonate administration on osteoclastic bone resorption
during relapse of experimentally moved rat molar. Am J Orthod Dentofacial
Orthop 115:645-653.
Lasfargues JJ, Saffar JL (1992). Effects of prostaglandin inhibition on the
bone activities associated with the spontaneous drift of molar teeth in the rat.
Anat Rec 234: 310-316.
Lasfargues JJ, Saffar JL (1993). Inhibition of prostanoid synthesis depresses
alveolar bone resorption but enhances rooth resorption in the rat. Anat Rec
237: 458-465.
Lee W (1990). Experimental study of the effect of prostaglandin
administration on tooth movement with particular emphasis on the
relationship to the method of PGE administration. Am J Orthod Dentofacial
Orthop 98:231-241.
Lee SK, Goldring SR, Lorenzo JA (1995). Expression of the calcitoni receptor
in bone marrow cell cultures and in bone: a specific marker of the
differentiated osteolcast that is regulated by calcitonin. Endocrinilogy
136.4572.
Lee K, Sugiyama H, Imoto S, Tanne K (2001). Effects of a bisphosphonate on
the remodelling of rat sagittal suture after rapid expansion. Angle Orthod
71:265-273.
Leiker BJ, Nanda RS, Currier GF, Howes RI, Sinha PK (1995). The effects of
exogenous prostaglandins of orthodontic tooth movement in rats. Am J
Orthod Dentofacial Orthop 108:380-388.
Lekic P, McCulloch CA (1996). Periodontal ligament cell population: the
central role of fibroblasts in cresting a unique tissue. Anat rec 245: 327-341.
Lerner UH, Lundburg P, Mukohyama H, Ransjö M (2000). Neuropeptidergic
regulation of osteoclast formation by vasoactive intestinal peptide. In:
Biological Mechanisms of Tooth Movement and Craniofacial Adptation (
Davidovitch Z and Mah J, eds.), Harvard Society for the Advancement of
Orthodontics, Boston, Massachusetts, USA, pp. 67-71.
Lewis DB, Liggitt HD, Effman EL, Motley ST, Teitelbaum SL, Jepsen KJ et
al. (1993). Osteoporosis induced in mice by overproduction of interleukin-4.
Pro Natl Acad Sci USA 90: 11618.
Madan MS, Liu ZJ, Gu GM, King GJ (2007). Effects of human relaxin on
orthodontic tooth movement and periodontal ligaments in rats. 2007;131:8.
Am J Orthod.;131:8.e1–8.10.
McSheehy PMJ, Chambers TJ (1986). Osteoblastic cells mediate osteoclastic
responsiveness to parathyroid hormone. Endocrinology 118: 824.
Mohammed AH, Tatakis DN, Dzias R (1989). Leukotrienes in orthodontic
tooth movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop 95:231-237.
Mundy GR (1991). The effects of TGF-beta on bone. Ciba Foundation Suppl
157:137.
Ohsaki Y, Takahashi S, Scarcez T, Demulder A, Nishihara T, Williams R, et
al. (1992). Evidence for an autocrine/paracrine role for IL-6 in bone
resorption by giant cell tumors of bone. Endocrinology 131:2229.
Okahashi N, Nakamura I, Jimi E, Suda T (1997). Specific inhibitors of
vacuolar H+–ATPase trigger apoptotic cell death of osteoclasts. J Bone Miner
Res 12:1116-1123.
Reitan K. (1957) Some factors determining the evaluation of forces in
orthodontics. Am J Orthod;43:32-45.
Reitan K (1967). Clinical and histologic observations on tooth movement
during and after orthodontic treatment. Am J Orthod 53: 721-745.
Reza S, Larry JO, W. Craig, Sheldon MN (2009). Comparison of the efficacy of
ibuprofen and acetaminophen in controlling pain after orthodontic tooth
movement. Am J Orthod Dentofacial Orthop;135:516-2.
Rygh P, Bowling K, Hovlandsdal L, et al. (1986). Activation of the vascular
system: another main mediator of periodontal fiber remodelling in orthodontic
tooth movement. Am J Orthod 89:453-468.
Rygh P (1989). The periodontal ligament under stress. In Norton LA, Burston
CJ, editors: The Biology of orthodontic tooth movement , Boca Raton , Fla,
Crc Press.
Roberts WE, Ferguson DJ (1989). Cell Kinetics of the periodontal ligament.
In Norton LA., Burston CJ., The Biology of orthodontic tooth movement.
Boca Raton, Fla, CRC Press.
Roche JJ, Cisneros GJ (1997), Acs G. The effect of acetaminophen on tooth
movement in rabbits. Angle Orthod;67:231-6 22.
Roodman GD (1999). Cell biology of the osteoclast. Exper Hematol 27: 12291241.
Saito M, Saito S, Ngan PW, Shanfeld J, Davidovitch Z (1991). IL-1ß and
PGE involved in the response of periodontal cells to mechanical stress. Am J
Orthod Dentofacial Orthop 99:226-240.
Sasaki T, Takahashi N, Higashi S, Suda T (1989). Multinucleated cells
formed on calcified dentine from mouse marrow cells treated with 1α,25dihydroxyvitamin D3 have ruffled borders and resorb dentine. Anat Rec 224;
379-391.
Sasaki T, Oshiro T, Chung HS (2000). Expression of vacuolar-type H+–
ATPase in osteoclast and odontoclasts during bone inhibition by bafilomycin
A1. In Biological Mechanisms of Tooth Movement and Craniofacial
Adaptation. Z. Davidovitch, J. Mah, eds., Harvard Society for the
Advancement of Orthodontics, Boston, Massachusetts, USA, pp.101-106.
Sekhavat AR, Mousavizadeh K, Pakshir HR, Aslani FS (2002). Effect of
misoprostol, a prostaglandin E analog, on orhodontic tooth movement in rats.
Am J Orthod Dentofacial Orthop 122:542-547.
Shirazi M, Dehpour AR, Jafari F (1999). The effect of thyroid hormone on
orthodontic tooth movement in rats. J Clin Pediatr Dent.;23:259–64.
Soma S, Iwamoto M, Higuchi Y, Kurisu K (1999). Effects of continuous
infusion of PTH on experimental tooth movement in rats. J Bone Miner
Res.;14:546–54.
Suzuki H, Nakamura I, Takahashi N, Ikuhara T, Matsuzaki H, Hori M, Suda
T (1996). Calcitonin-induced changes in the cytoskeleton are mediated by a
signal pathway associated with protein kinase A in osteoclasts. Endocrinology
137: 4685-90.
Takano-Yamamoto T,KawakamiM,Yamashiro T (1992). Effect of age on the
rate of tooth movement in combination with local use of 1,25(OH)2D3 and
mechanical force in rat. J Dent Res;71:1487-1492.
Teixeira C.C., Khoo E., Tran J. et al. (2010). Cytokine expression and
accelerated tooth movement. J Dent Res vol 89, 10:1135-1141.
Ten Cate AR (1998). Oral histology: development, structure and function. 5th
ed. (Mosby, St. Louis).
Tohkin M, Kakudo S, Kasai H, Arita H (1994). Comparative study of
inhibitory effects by murine interferon gamma and a new bisphosphonates
(alendronate) in hypercalcemic, nude mice bearing human tumor (LJC-JCH).
Cancer Immunol Immunother 39:155.
Tran Van PT, Vignery A, Baron R (1982). Cellular kinetics of the bone
remodelling sequence in the rat. Anat Rec 202: 445-451.
Uy HL, Dallas M, Calland JW, Boyce BF, Mundy GR, Roodman GD (1995).
Use of an in vivo model to determine the effects of interleukin-1 on cells at
different stages in the osteoclast lineage. J Bone Miner Res 10:295-301.
Vignery A, Baron R (1978). Effects of parathyroid hormone on the
osteoclastic pool, bone resorption and formation in rat alveolar bone. Calcif
Tissue Res 26:23-28.
Votta BJ, Bertolini DR (1994). Cytokine suppressive anti-inflammatory
compounds inhibit bone resorption in vitro. Bone 15:533-538.
Williams RC, Jeffcoat MK, Howell TH, Reddy MS, Johnson HG, Hall CM,
Goldhaber P (1988). Ibuprofen: an inhibitor of alveolar bone resorption in
beagles. J Periodont Res 32:225-229.
Wong A, Reynolds EC, West VC (1992). The effet of acetylsalicylic acid on
orthodontic tooth movement in the guinea pig. Am J Orthod Dentofacial
Orthop 102: 360-365.
Yaffe A, Iztkovich M, Earon Y, Alt I, Lilov R, Binderman I (1997). Local
delivery of an amino bisphosphonate prevents the resorptive phase of alveolar
bone following mucoperiosteal flap surgery in rats. J Periodontol 68:884-889.
Yaffe A, Binderman I, Breuer E, Pinto T, Golomb G (1999). Disposition of
alendronate following local delivery in a rat jaw. J Periodontol 70:893-895.
Yaffe A, Golomb G, Breuer E, Binderman I (2000). The effect of topical
delivery of novel bisacylphosphonates in reducing alveolar bone loss in the rat
model. J Periodontol 71:1607-1612.
Yamasaki K, Miura F, Suda T (1980). Prostaglandin as a mediator of bone
resorption induced by experimental tooth movement in rats. J Dent Res 59:
1635-1642.
Yamasaki K, Shibata Y, Fukuhara T (1982). The effect of prostaglandins on
experimental tooth movement in monkeys (Macaca Fuscata). J Dent Res
61:1444-1446.
novel
molecular
mechanism
modulating
osteoclast
differentiation and function. Bone 25:109-113.
Yamasaki K (1983). The role of cyclic AMP, calcium and prostaglandins in
the induction of osteoclastic bone resorption associated with experimental
tooth movement in rats. J Dent Res 62:877-881.
Yamasaki K, Shibata Y, Imai S, Tani Y, Shibasaki Y, Fukuhara T (1984).
Clinical application of prostaglandin E1 (PGE1) upon orthodontic tooth
movement. Am J Orthod 85:508-518.
Zou H, Henzel WJ, Liu X, Lutschg A, Wang X (1997). Apaf-1, a human
protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome cdependent activation on caspase-3. Cell 90: 405-413.
