Presentazione Dottoressa Gabriella Silvestri

Ereditarietà delle PSE e
counselling genetico
Dr.ssa Gabriella Silvestri
Istituto di Neurologia, UCSC, Fondazione
Policlinico A. Gemelli Roma
Dr.ssa Marcella Masciullo IRCSS Santa
Lucia, Roma
Paraparesi spastiche ereditarie
Trasmissione autosomica dominante
 Trasmissione autosomica recessiva


Trasmissione recessiva legata al cromosoma X
Trasmissione materna non mendeliana

Forme “sporadiche”

PSE a trasmissione autosomica dominante
•La presenza di mutazione su una delle due copie del gene (alleli)
è sufficiente a causare PSE.
PSE a trasmissione autosomica dominante
•La presenza di mutazione su una delle due copie del gene (alleli)
è sufficiente a causare PSE
•La storia familiare rileva la presenza di soggetti affetti in generazioni
successive
•Sia maschi che femmine possono essere affetti e trasmettere la malattia
PSE a trasmissione autosomica dominante
•La presenza di mutazione su una delle due copie del gene (alleli)
è sufficiente a causare PSE
•La storia familiare rileva la presenza di soggetti affetti in generazioni
successive
•Sia maschi che femmine possono essere affetti e trasmettere la malattia
•Spesso esordio adulto e paraparesi “pura”, alcune forme ad esordio precoce
( es SPG3A)
•Possibile variabilità clinica inter ed intrafamiliare (es SPG4)
PSE a trasmissione autosomica dominante
•Per individui affetti il rischio di trasmissione è pari al 50% ad ogni fecondazione
• Qualora la mutazione associata alla PSE sia stata identificata nel probando, è possibile
effettuare screening genetico nei familiari a rischio di trasmissione
PSE a trasmissione autosomica recessiva
•Sia maschi che femmine possono essere affetti
•Affinchè si manifesti la malattia devono essere mutati entrambi gli alleli
PSE a trasmissione autosomica recessiva
•Sia maschi che femmine possono essere affetti
•Affinchè si manifesti la malattia devono essere mutati entrambi gli alleli
•Esordio in età infantile o giovanile e fenotipo complicato sono più spesso
comuni
PSE a trasmissione autosomica recessiva
•Sia maschi che femmine possono essere affetti
•Affinchè si manifesti la malattia devono essere mutati entrambi gli alleli
•Esordio in età infantile o giovanile e fenotipo complicato sono più spesso
Comuni
•Consanguineità o provenienza da stessa area geografica (es. piccoli centri)
sono spesso riscontrati in genitori di pazienti affetti da PSE recessiva
PSE a trasmissione autosomica recessiva
•In questo caso i genitori sono in genere asintomatici (portatori sani)
•Ad ogni fecondazione il rischio per due portatori di avere figli affetti è pari
al25%
Fratelli (o sorelle), se non affetti, possono essere portatori sani (50%) oppure
non ereditare mutazioni (25%)
Affetto
portatore
sano
Rischio di trasmissione per soggetti affetti da
PSE recessiva
•I figli di individui con PSE recessiva
saranno portatori sani obbligati
Rischio di trasmissione per soggetti affetti da
PSE recessiva
•Qualora il gene associato alla PSE sia
stato identificato nel soggetto affetto
o nel portatore sano,
è possibile analizzare la sequenza dello
stesso gene nel/nella partner per
stimare un’eventuale rischio di
trasmissione ai figli
Rischio di trasmissione per soggetti affetti da
PSE recessiva
•Qualora il gene associato alla PSE sia
stato identificato nel soggetto affetto
o nel portatore sano,
è possibile analizzare la sequenza dello
stesso gene nel/nella partner per
stimare un eventuale rischio di
trasmissione ai figli della PSE
•Va ricordato che, trattandosi di
malattie rare, il rischio di trasmissione
di PSE recessive è molto basso sia per
portatori sani che per soggetti affetti
Trasmissione recessiva legata al cromosoma X
X Y
X X
IL gene mutato è localizzata sul cromosoma X
I maschi hanno un solo X, perciò la mutazione causa malattia perché essi
posseggono solo quella copia del gene
nelle femmine, che posseggono 2 X l’allele del cromosoma X sano compensa l’effetto
dell’X mutato ed esse risultano quindi portatrici sane
Trasmissione recessiva legata al cromosoma X
X
X Y
X X
Y
X X
Il maschio affetto trasmette l’X
obbligatoriamente alle figlie femmine, che
saranno quindi portatrici obbligate
I figli maschi sono sani poiché ricevono
dal padre affetto il cromosoma Y
X X X Y
X X X Y
Trasmissione recessiva legata al cromosoma X
X X
X Y
X
X Y
X
X Y
X X
X X X Y
La femmina portatrice ha il 50% di probabilità di trasmettere l ’X mutato e quindi di
avere un figlio maschio affetto ed una figlia femmina portarice
Trasmissione materna non mendeliana ( mitocondriale)
+
Ovocita
Spermatozoo
=
Zigote
Ciascun mitocondrio ha al suo interno copie di DNA che contribuiscono ad assicurare
il buon funzionamento di questi organelli intracellulari, sede di sintesi di ATP
Poiché solo l’oocita trasmette i mitocondri allo zigote, solo le madri potranno trasmettere
eventuali mutazioni del DNA mitocondriale alla progenie
Pertanto in caso di mutazioni del DNA mitocondriale sia maschi che femmine potranno
risultare affetti ma solo le femmine affette potranno trasmettere la patologia
Counseling genetico nella PSE

Il counseling genetico è un argomento particolarmente delicato
per le PSE, per le implicazioni di natura bioetica che ne
conseguono, soprattutto in considerazione dell’ ampia variabilità
clinica che caratterizza tali patologie
Counseling genetico nella PSE
E’ indispensabile da parte nostra
fornire al paziente e/o ai familiari tutte le informazioni
mediche specifiche relative alla patologia ed all’eventuale
rischio di trasmissione
 Affiancare, quando necessario, un supporto psicologico,



Aiutare il paziente e la sua famiglia ad affrontare le
tematiche una patologia genetica, ma senza condizionarne
le scelte conseguenti, che attengono comunque alla sfera
individuale
Counseling genetico nella PSE
Identificare il gene mutato è fondamentale per poter fornire
counseling genetico al paziente ed alla sua famiglia in relazione al
rischio di trasmissione della mutazione, e per poter quindi
effettuare, qualora richiesto

diagnosi prenatale

Diagnosi in stadio presintomatico in familiari a rischio ( >18 anni)
La questione è complessa per le pse !!!!!
•84 loci distinti finora identificati, in 67 di essi identificati i geni
responsabili
•Il difetto genetico non è stato ancora identificato in circa il 40%
delle PSE AD ed oltre il 50% delle PSE AR
Next generation sequencing (NGS) ha consentito di identificare 25
nuovi geni PSE negli ultimi due anni
SPG4 rappresenta il 12% delle PSE sporadiche
SPG11 rappresenta il 59 % delle forme AR con TCC
PSE “apparentemente
apparentemente”” sporadiche





Penetranza ridotta o condizionata dall’età
Mutazione de novo nel soggetto affetto
Morte prematura o sintomi lievi e sottostimati nel
genitore che ha trasmesso la mutazione
Appartenenza a piccoli nuclei familiari ( se
ereditarità autosomica recessiva o X-linked)
Espressione variabile della mutazione


Per alcune pse esistono fattori modificanti
l’espressione clinica della mutazione
Ad esempio, una variabilità di esordio e severità dei sintomi
caratterizza famiglie SPG4, in cui individui portatori della
stessa mutazione possono restare asintomatici mentre altri
possono manifestare sintomi precocemente ed avere una
malattia più severa
Possibili cause:
 Presenza di varianti nello stesso gene SPAST o in altri geni
associati a PSE (HSP60/SPG13)
 Il sesso del paziente può modulare la penetranza , poichè si
osserva prevalenza di maschi affetti per SPG4
Network collaborativi tra diversi centri di
ricerca sono fondamentali per raccogliere
popolazioni più ampie di pazienti affetti da
malattie rare come le PSE, ed ottenere quindi
informazioni maggiormente indicative in
merito alle cause di questa variabilità
ALGORITMO SCREENING MOLECOLARE PSE
PSE recessive
PSE dominanti
pure
pure
complicate
SPAST ( SPG4) Dist cognitivi: SPG4
REEP1(SPG31) Neuropatia: SPG31
KIF5A (SPG10)
SPG10
SPG8
NIPA1 (SPG6)
ATL1(SPG3A) se
esordio < 20 aa
PSE sporadiche
Complicate
da : TCC
neuropatia
Dist.cognitivi
SPG11
ZFYVE26(SPG15)
DDHD(SPG54)
ERLIN2(SPG18)
CYP2U1 (SPG56)
Pure o complicate
SPG7:
Se esordio >15 aa
Atassia cerebellare
Atrofia ottica
SPG4
SPG7
SPG5: se
Aumento 27OH
colesterolo
SPG3A: se
esordio < 20 aa
SACS: se atassia cerebellare
Neuropatia
Ispessimento retina
CYP7B1 (SPG5):
se aumento 27-0H colesterolo
SPG46 : plus cataratta, B4GALNT1 (SPG26) :
se bassi livelli testosterone
atassia, infertilita
maschile
complicate
SPG11 se TCC
In relazione alle
caratteristiche
cliniche o
biochimiche:
SPG26
SPG46
SPG10
SPG31
SPG7
Diagnostica prenatale invasiva





Amniocentesi: Il liquido amniotico contenente
amniociti derivati dal feto viene prelevato mediante
amniocentesi
Procedura praticabile tra la 14° e la 20° settimana di
gravidanza
Rischio di aborto vicino allo 0.25% se eseguito in
centri con elevata esperienza
Villocentesi: prelievo dei villi coriali esternamnete
alla camera gestazionale . Praticabile a partire dalla
10° settimana di gravidanza
Rischio di interruzione pari all’1%
Diagnosi genetica pre-impianto (PDG)
Diagnosi di patologia genetica nell’embrione derivato dall'unione dei
gameti di coppie portatrici di malattie genetiche mediante FIVET, così
poter consentire l’individuazione e l’impianto in utero di embrioni non
affetti
Diagnosi genetica pre-impianto (PDG)
Diagnosi di patologia genetica nell’embrione derivato dall'unione dei
gameti di coppie portatrici di malattie genetiche mediante FIVET, così
poter consentire l’individuazione e l’impianto in utero di embrioni non
affetti .
Si realizza mediante.
 1) FIVET (Fertilizzazione In Vitro con Embryo Transfer) fecondazione
in vitro degli oociti indotti mediante stimolazione ormonale e prelevati
in a.g. con iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi
Diagnosi genetica pre-impianto (PDG)
Diagnosi di patologia genetica nell’embrione derivato dall'unione dei
gameti di coppie portatrici di malattie genetiche mediante FIVET, così
poter consentire l’individuazione e l’impianto in utero di embrioni non
affetti .
Si realizza mediante.
 1) FIVET (Fertilizzazione In Vitro con Embryo Transfer) fecondazione
in vitro degli oociti indotti mediante stimolazione ormonale e prelevati
in a.g. con iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi


2) Prelievo da embrione in vitro x test genetico : viene realizzata in
fasi precoci dello sviluppo embrionale ( 3° giorno , embrione costituito
da 8 cellule)
3)Trasferimento intrauterino dell’embrione risultato non affetto
Legislazione Italiana vigente inerente possibilità di
accesso a diagnosi prenatale mediante PMA
Una sentenza recente della Corte Costituzionale ( N. 96 ANNO 2015)
ha sancito illegittimità della Legge 40 in materia di norme regolanti
accesso a PMA che vietavano accesso a tale procedura per coppie fertili
a rischio di trasmissione di patologie genetiche
“LA CORTE COSTITUZIONALE riuniti i giudizi, dichiara l’illegittimità
costituzionale degli artt. 1, commi 1 e 2, e 4, comma 1, della legge 19
febbraio 2004, n. 40 (Norme in materia di procreazione medicalmente
assistita), nella parte in cui non consentono il ricorso alle tecniche di
procreazione medicalmente assistita alle coppie fertili portatrici di
malattie genetiche trasmissibili, rispondenti ai criteri di gravità di cui
all’art. 6, comma 1, lettera b), della legge 22 maggio 1978, n. 194 (Norme
per la tutela sociale della maternità e sull’interruzione volontaria della
gravidanza), accertate da apposite strutture pubbliche. “
Grazie dell’attenzione