Confronto fra soggetti o
entro soggetti?
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 2
Gli studi crossover
Periodo 2
Periodo 1
R
A
N
D
O
M
A
A
B
B
Valutazione
Tempo
10
11
20
21
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 3
Gli studi crossover
Presupposto
• Il confronto è fra i dati appaiati entro-paziente
• Comparabilità fra le somministrazioni successive
• effetto di trascinamento (‘carry-over’)
• effetto di periodo
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 4
Gli studi crossover: quando?
• Rapido effetto del trattamento e rapida
scomparsa dell’effetto
• Intervallo sufficientemente lungo fra le
somministrazioni successive (‘washout’)
• Eventuale ripetizione dei trattamenti ad intervalli
variabili
• Irrilevante proporzione di pazienti perduti allo
studio
• Randomizzazione dell’ordine di trattamento
Quali confronti?
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 6
L’’effetto’ del trattamento …
… non è misurabile direttamente
… può essere definito solo rispetto a una
qualche alternativa
… va definito operativamente: va definita
cioè a quale delle possibili risposte si fa
riferimento quando si valuta l’efficacia
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 7
Le domande di efficacia
• Superiorità (o di differenza)
• Non inferiorità (o di equivalenza)
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 8
Il disegno secondo la domanda di
efficacia: Superiorità
Domanda
Controllo
• L’uso del nuovo farmaco
comporta un beneficio
clinico per i pazienti?
Nulla o
placebo
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 9
Comparabilità degli effetti
Placebo
Ogni trattamento privo di attività specifica per la
condizione trattata che è deliberatamente impiegato
per i suoi effetti psicologici o psicofisiologici.
Nella sperimentazione clinica il placebo viene
utilizzato nel gruppo di controllo ed è indistinguibile
dal trattamento sperimentale in ogni sua
caratteristica (aspetto, sapore, odore, ecc.)
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 10
Comparabilità della valutazione
Studi in doppio-cieco (double-blind)
Studi in cui né il malato né il medico (né chiunque valuti
la risposta al trattamento) sono a conoscenza del
trattamento che il malato sta effettivamente ricevendo.
• Malato: cooperazione allo studio, risposta clinica
• Medico: modificazioni di dose, frequenza dei controlli,
continuità della terapia, risposta clinica
• La distorsione potenziale è tanto maggiore quanto più
soggettiva è la risposta
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 11
Variazione nelle modalità di valutazione
degli esiti
Percentuale cumulativa di successi con diazepam e placebo secondo il giudizio
dell’endoscopista (Peter et al. 1978)
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 12
Il disegno secondo la domanda di
efficacia: Superiorità
Domanda
Controllo
• L’uso del nuovo farmaco
comporta un beneficio
clinico per i pazienti?
Nulla o
placebo
• Il nuovo farmaco è più
efficace di altri farmaci?
Il migliore
trattamento
disponibile
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 13
fluoxetina-braccio di trattamento
Percentuale di studi con dose media di fluoxetina >30 mg/die
Controllo
12.5
Sperimentale
43
0
10
20
30
%di studi
40
50
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 14
Le domande di efficacia: Superiorità
Differenza vera fra i
trattamenti
(sperimentale-controllo)
0
*
Minima differenza (clinicamente rilevante) che lo studio
è in grado di riconoscere con una data probabilità
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 15
Le domande di efficacia: Non inferiorità
Domanda
• Il nuovo farmaco è
altrettanto efficace di
altri farmaci ma con minori
effetti collaterali (o
minori disagi o minori
costi)?
Controllo
Il migliore
trattamento
disponibile
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 16
Le domande di efficacia: Non inferiorità
Differenza vera fra i
trattamenti
(sperimentale-standard)
P
∆
0
P = differenza fra standard e placebo
∆ = massimo svantaggio clinicamente
accettabile
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 17
Quali risposte?
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 18
L’’effetto’ del trattamento …
… non è misurabile direttamente
… può essere definito solo rispetto a una
qualche alternativa
… va definito operativamente: va definita
cioè a quale delle possibili risposte si fa
riferimento quando si valuta l’efficacia
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 19
‘Endpoint’ primari e secondari
Endpoint primario
E’ la variabile in grado di fornire
l’informazione più convincente e clinicamente
rilevante sull’obiettivo primario dello studio
Su di esso si pianifica la numerosità dello
studio
Endpoint secondari
Sono misure aggiuntive associate all’obiettivo
primario o misure di efficacia su obiettivi
secondari
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 20
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 21
‘Endpoint’ clinici maggiori e surrogati
Endpoint clinici maggiori
Forniscono una misura diretta del beneficio
clinico legato al trattamento
Endpoint surrogati
Forniscono una misura indiretta dell’effetto
in situazioni in cui la rilevazione diretta
dell’effetto clinico non è fattibile o
conveniente (ICH E9)
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 22
‘Endpoint’ clinici surrogati
Trattamento
Malattia
Endpoint
surrogato
Endpoint clinico
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 23
‘Endpoint’ composti (o combinati)
Endpoint ‘artificiali’ costruiti integrando o
combinando insieme più endpoint singoli in una
qualche maniera clinicamente rilevante
L’evento si considera avvenuto se si osserva
uno qualsiasi degli endpoint singoli
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 24
Esempi
Lesioni neurologiche focali
Comparsa di afasia, oppure paralisi di nervi cranici, oppure
monoparesi, oppure emiparesi, oppure atassia severa
Tempo alla progressione clinica
Tempo intercorrente fra la randomizzazione e l’evento più
precoce tra morte, progressione in AIDS o comparsa di
patologie AIDS-correlate
Tempo alla sospensione del trattamento
Tempo intercorrente fra la randomizzazione e l’evento più
precoce tra insuccesso virologico e sospensione definitiva
del trattamento in seguito a tossicità inaccettabile
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 25
‘Endpoint’ composti: problemi
• difformità nella costruzione dell’endpoint
• diluizione dell’effetto in presenza di difformità tra
i componenti
• inappropriata attribuzione dell’effetto del
trattamento a tutti i singoli componenti
• dipendenza del risultato da uno o più componenti
clinicamente meno rilevanti, ma più frequenti
• dipendenza del risultato da endpoint soggettivi
Quali e quanti
soggetti?
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 28
Criteri di inclusione
Poco selettivi
Molto selettivi
• Minore omogeneità dei
malati
• Maggiore omogeneità dei
malati
• Maggiore numerosità
• Minore numerosità
• Minore efficienza
• Maggiore efficienza
• Maggiore generalizzabilità
• Minore generalizzabilità
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 29
Criteri di esclusione
• rischio aggiuntivo non giustificato
• impraticabilità di almeno uno dei trattamenti
• difficoltà nei controlli del follow up
• scarsa disponibilità a collaborare
• (prevedibile ridotta aderenza al trattamento)
• (caratteristiche demografiche)
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 30
La popolazione campionata
Popolazione obiettivo
Criteri di selezione
Popolazione in studio
Convenienza/Disponibilità
Consenso informato
Popolazione campionata
Metodo epidemiologici per la clinica _efficacia / 31
Quali effetti ha la scelta della popolazione?
VALIDITA’
Il confronto non dipende dalla
popolazione campionata
I gruppi sono
comparabili?
(randomizzazione)
GENERALIZZABILITA’
I partecipanti ad uno studio
clinico rappresentano un
campione ‘conveniente’
piuttosto che un campione
‘rappresentativo’
Vanno descritti i
soggetti partecipanti
(Pop. campionata)
Le ‘stime’ nei singoli
bracci non sono
giustificate
