Modelli di ereditarietà mendeliana complicati

Complicazioni rispetto ai principali
modelli di
ereditarietà mendeliana
Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana
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Mutazioni de novo
Espressività variabile
Penetranza incompleta
Mosaicismo Germinale
Insorgenza Tardiva
Eterogeneità genetica
Complicazioni rispetto ai principali modelli
di ereditarietà mendeliana
Una nuova mutazione autosomica dominante determina uno schema
di eredità simile a quello di un carattere recessivo autosomico o legato
all’X ed invece si tratta di un caso sporadico (mutazione de novo)
specialmente frequente nelle malattie che portano a morte prima
dell’eta’ riproduttiva (osteogenesi imperfetta 100%, acondroplasia 80%).
Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana
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Mutazioni de novo
Espressività variabile
Penetranza incompleta
Mosaicismo Germinale
Insorgenza Tardiva
Eterogeneità genetica
Espressività variabile
Manifestazione più o meno marcata di un fenotipo
dovuto ad un allele mutante. In altre parole, differenti membri di una stessa famiglia
mostrano spettri fenotipici differenti della stessa malattia.
L’espressività di un carattere si riferisce alla natura ed
alla gravità del fenotipo
Sordita’
Sordita’+ occhi di colore diverso
Sordita’+ occhi di colore diverso + ciuffo di
Capelli bianchi sulla fronte
Sordita’+ occhi di colore diverso + ciuffo di
Capelli bianchi sulla fronte + precoce
incanutimento
Eredità autosomica dominante con espressività variabile: in questa famiglia con sindrome di Waardenburg, l’ombreggiatura del primo
quadrante = sordità; del secondo quadrante = occhi di colore diverso;
del terzo quadrante = ciuffo di capelli bianchi sulla fronte; del quarto
quadrante = precoce incanutimento.
Altri es Sindrome di Marfan, Osteogenesi imperfecta, Distrofia miotonica
Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana
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Mutazioni de novo
Espressività variabile
Penetranza incompleta
Mosaicismo Germinale
Insorgenza Tardiva
Eterogeneità genetica
Penetranza
La penetranza è un fenomeno “tutto o nulla” che si
riferisce all’espressione, o alla non espressione, di un
dato gene mutante; per un carattere dominante è definita
quantitativamente come la proporzione di portatori
obbligati della mutazione (eterozigoti) che esprimono il
fenotipo. Ad esempio se una malattia ha una penetranza
del 90% significa che il portatore (carrier) dell’allele
mutato ha il 90% di probabiltà di esprimere la malattia a
livelli osservabili.
La penetranza si valuta guardando se la malattia è
presente oppure no
Penetranza incompleta
la penetranza incompleta di un carattere si
manifesta in una proporzione di figli affetti
minore di quella attesa dalle proporzioni
mendeliane (comunemente il 50% e 25% nei
casi di caratteri autosomici rispettivamente
dominanti e recessivi)
molte malattie autosomiche dominanti sono a penetranza incompleta:
vengono all’osservazione come fenotipi che saltano una
generazione
– si esprime come una percentuale o una frazione di uno
Esempio: la sindrome dell’X Fragile ha una penetranza del 80% (8
su 10 con il genotipo della malattia esprimono il fenotipo)
Il pedigree di una famiglia con eritromelalgia autosomica dominante che mostra un difetto di penetranza. Si osservi come
l’individuo III-1 è clinicamente sano, ma è portatore obbligato
dell’allele mutante. 9 dei 10 eterozigoti obbligati manifestano la
malattia. Quindi la penetranza in questo caso e’ del 90%.
Un esempio di penetranza incompleta spiegata molecolarmente: il locus di retinite pigmentosa RP11
Retinite pigmentosa: la forma piu’ frequente di retinopatia
ereditaria (1:4000 individui);
Clinica: esordio con cecita’ notturna e progressiva degenerazione
della retina periferica, elettroretinogramma (ERG) ridotto o
assente;
Genetica molto complessa: puo’ essere causata da molti diversi
geni (circa 50).
La forma RP11 e’ causata da mutazioni nel gene PRPF31 (human
homolog of yeast pre-mRNA splicing factor 31).
Penetranza incompleta descritta per questo locus
Un esempio di penetranza incompleta spiegata molecolarmente: il locus di retinite pigmentosa RP11
La penetranza incompleta e’ spiegata dal livello di espressione dell’allele
RP11 sano: livelli piu’ elevati hanno un effetto protettivo. Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana
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Espressività variabile
Mutazioni de novo
Penetranza incompleta
Mosaicismo Germinale
Insorgenza Tardiva
Eterogeneità genetica
Eterogeneita’ Genetica
• Eterogeneità genetica: lo stesso fenotipo causato da
mutazioni in geni diversi
– mutazioni in geni che codificano per diverse unità o
subunità di una proteina, o per proteine che interagiscono
con altre proteine, o che agiscono a stadi diversi di un
processo metabolico
Esempio della Osteogenesis Imperfecta (OI), La tripla
elica del collagene di tipo I è formata da 2 catene a1
(codificate sul cromosoma 17) and 1 catena a2 (codificata
sul cromosoma 7). Mutazioni nei geni che modificano la
produzione o la struttura di queste catene danno luogo a
diversi tipi clinici di OI.
RETINITIS PIGMENTOSA
The most frequent form of inherited retinopathy (1 in
4000 individuals worldwide)
Characterized by night blindness and progressive
degeneration of the mid-peripheral retina, bone
spicule-like pigmentary deposits and reduced or
absent electroretinogram (ERG).
RETINITIS PIGMENTOSA
Isolated or syndromic
The main syndromic forms are:
Usher syndrome: RP + deafness
Bardet-Biedle syndrome: RP + mental retardation +
renal anomalies + hypogonadism + polydactyly, etc.
RETINITIS PIGMENTOSA
Molecular genetics
Over 130 loci involved in retinal diseases have been
mapped.
At least seventy of these loci are involved in the
pathogenesis of RPs (both isolated and syndromic)
Over 45 RP genes have been identified
From RETnet, http://www.sph.uth.tmc.edu/Retnet/home.htm
Summary of genes involved in retinitis pigmentosa
MOLECULAR PATWAYS INVOLVED
IN RP PATHOGENESIS:
PHOTOTRANSDUCTION (1)
PDE
Transducin
Rhodopsin
MOLECULAR PATWAYS INVOLVED
IN RP PATHOGENESIS:
PHOTOTRANSDUCTION (2)
MOLECULAR PATWAYS INVOLVED IN RP
PATHOGENESIS: the retinoid cycle
NRL is a transcription factor regulating Rhodopsin
expression.
Retinal degeneration caused by splicing factors
Mutations in PRP3, PRP31, PRPC8 cause autosomal dominant
retinitis pigmentosa. These three proteins are pre-mRNA
splicing factors and are ubiquitously expressed.
RETINITIS PIGMENTOSA
All types of inheritance have been described in RP
(autosomal dominant, autosomal recessive, Xlinked and mitochondrial)
AUTOSOMAL DOMINANT RETINITIS
PIGMENTOSA (AD-RP)
GENES MOST COMMONLY INVOLVED IN
AD-RP
Rhodopsin (40% of AD-RP)
Peripherin (5% of AD-RP)
RP10 (5-10% of AD-RP)
RP11 (21% of AD-RP)
RP1 (5-10% of AD-RP)
Other genes responsible for AD-RPs:
HPRP3, NRL, PRPC8, FSCN2, CRX, ROM1
AUTOSOMAL RECESSIVE RETINITIS
PIGMENTOSA (AR-RP)
.
. . .
. .
. .
.
.
.
GENES INVOLVED IN AR-RP
MERTK
PDE6B
PDE6A
CNGA1
CNGB1
LRAT
ABCA4 CRB1
TULP1 RGR
PNR
RLBP1 SAG (arrestin)
USH2A
X-LINKED RETINITIS
PIGMENTOSA (XL-RP)
.
.
.
.
.
GENES INVOLVED IN XL-RP
RPGR (RP3) RP2
GENES INVOLVED IN USHER
SYNDROME
Autosomal recessive
Usher I= USH1B (Myosin7a), USH1C (Harmonin),
USH1F
like gene 23)
(protocadherin 15), USH1D (cadherin-
Usher II= USH2A (Usherin)
Usher III= clarin-1
GENES INVOLVED IN BARDETBIEDLE SYNDROME
Autosomal recessive
BBS1
BBS2
BBS3
BBS4
BBS5
BBS6
BBS7
BBS8
BBS9
BBS10
BBS11
BBS12
RETINITIS PIGMENTOSA
All types of inheritance have been described in RP
(autosomal dominant, autosomal recessive, Xlinked and mitochondrial)
BUT
About fifty percent of RP cases are sporadic (new mutations,
recessive inheritance, digenic inheritance)
WHY?
- new mutations
-  recessive inheritance
- more complex patterns of inheritance
.
. .
. .
.
.
DIGENIC INHERITANCE HAS
BEEN OBSERVED IN BARDETBIEDLE SYNDROME
Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana
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Espressività variabile
Mutazioni de novo
Penetranza incompleta
Mosaicismo Germinale
Insorgenza Tardiva
Eterogeneità genetica
Mosaicismo
Mosaicismo: condizione in cui in un’individuo sono presenti due o
piu’ linee cellulari geneticamente diverse derivate da un singolo
zigote, ma diverse per una mutazione o per una non disgiunzione.
Queste mutazioni possono avere luogo in epoca prenatale o
postnatale.
Presentazione schematica di divisioni mitotiche della cellula. Una mutazione che
avviene durante la proliferazione della cellula, indifferentemente nelle cellule
somatiche o durante la gametogenesi, porta ad una porzione di cellule che portano la
mutazione, risultando in mosaicismo somatico oppure della linea germinale.
Mosaicismo
Mosaicismo germinale: nella linea germinale possono essere
presenti due o piu’ linee cellulari derivate da un singolo zigote
che differiscono per la presenza di una mutazione somatica o una
non-disgiunzione. Chiamato anche mosaicismo gonadico
Durante le prime fase dello sviluppo embrionale di un genitore e’
possibile ipotizzare che sia avvenuta una mutazione in una cellula
o in un precursore della linea germinale che poi e’ persistito in
tutti i discendenti del clone di quella cellula e successivamente
hanno formato una porzione di gameti.
30 divisioni mitotiche nelle cellule della linea germinale prima della meiosi
nelle femmine e molte centinaia nei maschi
Implicazioni per il counseling genetico
Esempio di mosaicismo germinale
Famiglia con osteogenesi imperfetta (autosomica dominante). Alleli
normali: 153 e 63 bp. Allele affetto: 72 bp. Il padre non ha la mutazione
nelle cellule del sangue ma ha due figli affetti che hanno l’allele mutato.
L’analisi dello sperma del padre (FSp) rivela la presenza della
mutazione.
Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana
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Espressività variabile
Mutazioni de novo
Penetranza incompleta
Mosaicismo Germinale
Insorgenza Tardiva
Eterogeneità genetica
MALATTIE AD INSORGENZA TARDIVA
• 
Un caso particolarmente importante di penetranza ridotta è rappresentato dalle
“malattie ad insorgenza tardiva”.
• 
Le malattie genetiche non necessariamente devono essere “congenite”.
• 
Quelle congenite sono quelle che si presentano alla nascita.
• 
In alcune malattie, sebbene l’alterazione genetica sia presente fin dalla
nascita, il quadro clinico può manifestarsi nell’età adulta.
• 
Il ritardo nell’insorgenza può essere dovuto a:
•  lento accumulo di sostanze nocive
•  morte rallentata di certi tessuti
•  incapacità di riparare certe forme di danno ambientale
•  geni oncosoppressori
•  cause sconosciute
Come apparira’ un’albero di
malattia ad insorgenza tardiva?
Casi in cui in una malattia trasmessa con
modalita’ dominante un affetto ha
entrambi i genitori sani
•  Mutazione de novo
•  Penetranza incompleta
•  Mosaicismo germinale
•  Errata attribuzione di
paternita’ (5-10%)
Alcune classi particolari di malattie
genetiche
•  Malattie Mitocondriali
•  Imprinting (sindrome di Prader-Willi e
sindrome di Angelman)
•  Malattie da triplette (X-fragile, SCA).
Concetto di premutazione ed anticipazione
Organizzazione del Genoma Umano
Genoma umano
Genoma nucleare
3.000 Mb
65.000-80.000 geni
~ 30%
Genoma mitocondriale
16,6 kb
37 geni
~ 70%
Geni e sequenze
correlati ai geni
DNA extra-
genico
Due geni
Per rRNA
Sequenze uniche o
moderatamente ripetute
~ 10%
22 geni
Per tRNA
~ 80%
13 geni che
codificano polipeptidi
~ 20%
~ 90%
DNA
codificante
Pseudogeni
DNA non
codificante
Frammenti
genici
Sequenze uniche o con
un basso numero di copie
Introni,
sequenze non tradotte, ecc.
Da mediamente ad
altamente ripetute
Ripetizioni in
tandem o ripetizioni
raggruppate
Ripetizioni
intersperse
Le proteine mitocondriali
Le proteine mitocondriali sono prodotte da
geni mitocondriali e geni nucleari
CARATTERISTICHE dell’ mtDNA
•  POLIPLASMIA
•  ETEROPLASMIA
•  EFFETTO SOGLIA
•  SEGREGAZIONE MITOTICA
•  EREDITÀ MATERNA
POLIPLASMIA In ogni cellula sono presenti molti mitocondri ed ogni
mitocondrio contiene multiple copia del suo genoma (eccetto piastrine e
ovulo non fertilizzato) → migliaia di copie mtDNA / cell.
Durante la divisione cellulare i mitocondri vengono distribuiti casualmente
alle cellule figlie
ETEROPLASMIA In tessuti normali tutte le copie di mtDNA sono
identiche.
Nel caso di una mutazione del mtDNA questa può colpire tutte le copie →
omoplasmia oppure essere presente solo in una percentuale di genomi →
eteroplasmia.
Generalmente i polimorfismi neutrali sono omoplasmici mentre la maggior
parte delle mutazioni-malattia sono eteroplasmiche
EFFETTO SOGLIA L’espressione clinica delle mutazioni del mtDNA è
determinata dalla relativa proporzione wild type/mutato in un determinato
tessuto; è necessario un numero minimo di copie per danneggiare il metabolismo
energetico di un determinato organo o tessuto (valore relativo e non assoluto)
(SNC, cuore, muscolo, rene e ghiandole esocrine) (bilancio energetico).
SEGREGAZIONE
MITOTICA Durante la divisione cellulare la
proporzione di genomi mutati può variare per deriva nelle cellule figlie, con
conseguente cambiamento fenotipico.
EREDITÀ
MATERNA Virtualmente tutti i mitocondri dello zigote
derivano dall’oocita e perciò la modalità di trasmissione delle mutazioni mt
differisce dalla trasmissione mendeliana classica:
madre portatrice → trasmissione a tutta la progenie, ma solo le figlie
femmine possono trasmettere la mutazione ai loro figli (eredita’
matrilineare).
Eteroplasmia + effetto dose → eccezioni fenotipiche all’eredità matrilineare.
GENOMA MITOCONDRIALE
- 16.569 bp
- 37 geni (13 codificano per proteine che rappresentano subunità di enzimi coinvolti nella catena respiratoria; 22 per RNA transfer; 2 per RNA ribosomiale)
- Codice genetico leggermente diverso da quello nucleare (AGA e AGG sono STOP)
- Le mutazioni possono essere eteroplasmiche e omoplasmiche
MALATTIE MITOCONDRIALI
-  Frequenza 6-7/100.000 nati
-  Malattie da mutazioni di geni del genoma mitocondriale
Mutazioni puntiformi, delezioni o duplicazioni
- Malattie da mutazioni di geni del genoma nucleare che
codificano per proteine che vengono trasportate nel
mitocondrio (proteine strutturali, proteine deputate all’importazione o alla comunicazione tra i due genomi)
-  Poiche’ la funzione mitocondriale e’ necessaria a quasi tutte le
cellule e poiche’ l’espressione fenotipica di una mutazione
nell’mtDNA dipende dalla proporzione relativa di mtDNA normale e
mutante nelle cellule che formano i tessuti, la ridotta penetranza
l’espressivita’ variabile e la pleiotropia sono caratteristiche tipiche di
un’albero genealogico di un disordine mitocondriale
Malattie mitocondriali
L’eredita’ e’ matrilineare e nessun maschio affetto trasmette la malattia alla sua progenie
mentre la femmina affetta trasmette la malattia a tutti i figli senza distinzione di sesso.
EXAMPLES OF MITOCHONDRIAL DISORDERS
Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber
(LHON)
Perdita acuta o subacuta della visione senza dolore, acc. Da scotoma centrale, per atrofia ottica nel giovane adulto - teleangectasia peripapillare nel p. presintomatico. NUCLEOTIDE
11.778 3.460 14.484 GENE
FREQUENZA
ND 4
ND 1
ND 6
50-70%
15%
10%
Sono geni del complesso 1 della catena respiratoria = NADH - coenzima Q ossido reduttasi
Alcune classi particolari di malattie
genetiche
•  Malattie Mitocondriali
•  Imprinting (sindrome di Prader-Willi e
sindrome di Angelman)
•  Malattie da triplette (X-fragile, SCA).
Concetto di premutazione ed anticipazione
IMPRINTING GENOMICO:
La battaglia dei sessi comincia nello zigote
DEFINIZIONE
Per la maggioranza dei geni di mammifero
l’espressione di un allele non dipende dal fatto
che l’allele sia stato ereditato dalla madre o dal
padre. Tuttavia alcuni geni sono particolari
poiché l’espressione di un allele dipende dalla
sua origine parentale: per alcuni geni viene
espresso l’allele materno per altri quello
paterno. A questo fenomeno si dà il nome di
IMPRINTING GENOMICO.
Si definisce “imprinted” la copia del gene che
non viene espressa.
The expression of an imprinted gene depends on its parental origin
Paternal allele
GENE 1
ON
non Imprinted
Maternal allele
GENE 2
ON
Imprinted
Paternally
expressed
GENE 1
GENE 2
ON
OFF
GENE 3
OFF
Imprinted
Maternally
expressed
GENE 3
ON
La scoperta dell’ Imprinting Genomico
•  Solter e Surani
(1980):trapianti di nuclei.
Embrioni di topo
manipolati in modo da
contenere duePronucleus
genomi
materni o due
genomi
transplantation
paterni non si
sviluppavano
Altre osservazioni
•  Gravidanze umane con assetto triploide
hanno caratteristiche diverse a seconda che il
genoma in più sia materno o paterno.
•  Caratteri autosomici dominanti che si
manifestano solo quando ereditati da un
genitore.
•  La delezione di certe regioni cromosomiche
dà un certo fenotipo a seconda che si trovi sul
cromosoma paterno o materno.
QUANTI SONO I GENI IMPRINTED
•  Ad oggi sono stati identificati 31 geni
imprinted nell’uomo e 45 nel topo.
•  Nell’uomo quasi tutti i cromosomi presentano
geni imprinted. I cromosomi maggiormente
coinvolti sono il cromosoma 2, 6, 7, 11, 14,
15, 16, 20.
•  Sono geni coinvolti nel controllo della crescita
fetale.
CARATTERISTICHE DEI GENI IMPRINTED
•  Tendenza a formare cluster (80%);
•  Metilazione differenziale dei due alleli;
•  Possono codificare sia per proteine
che RNA non tradotti.
Metilazione del DNA
Addizione covalente di gruppi metilici
alle basi del DNA. Negli eucarioti
consiste principalmente nella
metilazione delle citosine ed e’
associata a ridotti livelli di trascrizione
dei geni. Ad esempio nelle femmine di
mammiferi il cromosoma X inattivo e’
estesamente metilato.
METILAZIONE DIFFERENZIALE
(presenza di differentially methylated regions: MDRs)
HA UNA RUOLO FONDAMENTALE NEL MANTENERE
L’IMPRINTING
•  La metilazione può essere
introdotta nella linea germinale
e mantenuta durante lo
sviluppo in tutte le cellule.
•  Può esserci una modificazione
della metilazione durante lo
sviluppo in alcuni tessuti.
•  Alcune MDRs sono metilate
nella copia inattiva del gene
altre in quella attiva.
Genomic Imprinting and Human Disease
Syndromes involving imprinted
genes
Complex genetic diseases with
parent-of-origin effects
Beckwith–Wiedemann syndrome
Asthma, atopy
Prader–Willi syndrome
Autism
Angelman syndrome
Hirschsprung disease
Silver–Russell syndrome
Cornelia de Lange syndrome
Transient neonatal diabetes mellitus
Psoriasis
PHP1b, Albright hereditary
osteodystrophy
Handedness
Familial nonchromaffin paraganglioma
Type II diabetes
Maternal and paternal UPD14 syndromes
Alcoholism
Type I diabetes
Alzheimer disease
Syndromes that probably involve
imprinted genes
Turner syndrome phenotypes
Familial pre-eclampsia
Maternal UPD2 syndrome
Maternal UPD16 syndrome
Bipolar affective disorder
Schizophrenia
IMPRINTING E MALATTIE
GENETICHE
•  Delezione del gene;
•  Mutazioni del centro dell’imprinting;
•  Disomia uniparentale (UDP).
•  SINDROME DI
BECKWITH-WIEDEMANN
•  SINDROME DI SILVER RUSSEL
11p15.5
•  SINDROME DI PRADER-WILLI
•  SINDROME DI ANGELMAN.
15q11-13
Disomia Uniparentale
presenza di due copie dello stesso
cromosoma ereditate dallo stesso genitore, mentre nessuna copia viene
dall’altro genitore
Materna
M
M
Paterna
P
P
Sindrome di Prader - Willi
•  Ipotonia, debole succhiatura
•  Testicoli ritenuti (M)/Labbra
ipoplastiche (F)
•  Iperfagia (2 - 3 anni)⇒ OBESITA’
•  Facies: stretto diametro bitemporale
occhi a mandorla, strabismo
•  Bassa statura, piccole mani e piedi
•  Capelli chiari e ipopigmentazione
•  RITARDO MENTALE medio
Sindrome di Angelman
•  Inappropriati accessi di riso
•  Andatura atassica (a marionetta)
•  EPILESSIA
•  Facies: bocca larga, lingua protrusa, labbro sup. sottile, mandibola prominente
•  Ipopigmentazione
•  RITARDO MENTALE grave con assenza di parola
Prader-Willi (PWS)
Angelman (AS)
•  Ipotonia, debole, succhiatura
•  Inappropriati accessi di riso
•  Testicoli ritenuti (M)/Labbra
•  Andatura atassica (a marionetta)
ipoplastiche (F)
•  EPILESSIA
•  Iperfagia (2 - 3 anni)⇒ OBESITA’
•  Facies: bocca larga, lingua protrusa
•  Facies: stretto diametro bitemporale
labbro sup. sottile, mandibola
occhi a mandorla, strabismo
prominente
•  Bassa statura, piccole mani e piedi
•  ASSENZA DELLA PAROLA
•  Capelli chiari e ipopigmentazione
•  Ipopigmentazione
•  RITARDO MENTALE medio
•  RITARDO MENTALE grave
LA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO SPORADICI
In entrambe le sindromi si trovano anomalie della
stessa regione del cromosoma 15 (delezione 15q11-q13)
L’analisi molecolare ha dimostrato che è deleto lo stesso intervallo
La differenza del fenotipo è dovuta alla
differente origine parentale della delezione
Delezione dell’allele paterno ⇒ PWS
Delezione dell’allele materno ⇒ AS
Ci sono due o più geni "imprinted " in
maniera opposta nella regione deleta
Il gene PWS è espresso
Esclusivamente nell’omologo
paterno
Il gene AS è espresso
esclusivamente nell’omologo
materno
La delezione dell’
allele espresso
determina nullisomia
IMPRINTING
La copia paterna e la copia materna di un gene sono
espressi DIFFERENTEMENTE
Il pattern di eredità è deviato rispetto alle regole mendeliane
PWS
70 %
Delezione 15 q
visibile al cariotipo
85%
20 %
UPD = uniparental
disomy (disomia
uniparentale)
< 1 %
Mutazioni puntiformi
nei geni restanti
casi
restanti
casi
AS
UPD =
eredità di entrambi i cromosomi omologhi da un singolo
genitore
UPD Materna ⇒ PWS ( = delezione omologo paterno)
UPD Paterna ⇒ AS ( = delezione omologo paterno)
Il meccanismo alla base sarebbe una non disgiunzione nella meiosi materna
The PWS/AS Imprinting Cluster
Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS,
1/13700)
overgrowth
macroglossia
•  neonatal hypoglycemia
•  visceromegaly
•  ear pits/creases
abdominal wall
defects
•  naevus flammeus
•  hemihypertrophy
•  increased susceptibility
to childhood tumours
Silver-Russell syndrome (SRS)
congenital
dwarfism
body
asymmetry
triangular
face
Nap1l4
Tssc3
Tssc5
Cdkn1c
IC2
H19
Th
Ins2
Igf2
Ascl2
Kcnq1
Ltrpc5
Tssc4
Cd81
Tssc6
Kcnq1ot1/
Lit1
RPL23
H19
TH
INS
IGF2
ASCL2
TSSC6
TSSC4
CD81
KCNQ1
LTRPC5
KCNQ1OT1/
LIT1
NAP1L4
TSSC3
TSSC5
CDKN1C
CARS
cen
Cars
11p15.5 Imprinting Cluster
Domain 1
Human 11p15.5
IC1
IC1
100kb
John et al.,
1998
tel
H19
IGF2
KCNQ1OT1/
LIT1
CDKN1C
Pathogenesis of BWS
cen
tel
IC1
IC2
Domain 2
Domain 1
Excess of paternally expressed genes
Defect of maternally expressed genes
H19
IGF2
KCNQ1OT1/
LIT1
CDKN1C
Pathogenesis of SRS
cen
tel
IC1
IC2
Domain 1
Excess of maternally expressed genes
Defect of paternally expressed genes
La genetica della sindrome BWS
•  Mutazioni loss of function del gene CDKN1C (40%
familiari e nel 5% sporadici)
•  uniparental disomy paterna (UPD) di 11p15.5 (1%)
•  maternal translocation con punto di rottura in
11p15.5 (molto raro)
•  Mutazioni nel centro dell’Imprinting
•  Aumento di metilazione del DNA materno (ICD1)
•  Perdita della metilazione del DNA materno ICD2
LA GUERRA TRA I SESSI
Osservazione: i geni imprinted influenzano la crescita
fetale (molti geni imprinted sono espressi nella
placenta) e ciò avviene potenzialmente in modo
antagonistico:
•  i geni espressi dal cromosoma paterno aumentano
la crescita;
•  i geni espressi dal cromosoma materno la
sopprimono
TEORIA DEL CONFLITTO PARENTALE
MODELLO DEL CONFLITTO
PARENTALE
•  I geni espressi dal cromosoma paterno sono
selezionati in modo da estrarre maggiori risorse dalla
madre per incrementare il benessere della propria
prole.
•  I geni espressi dal cromosoma materno tendono a
conservare le risorse per dividerle tra un maggior
numero di figli (magari con un diverso padre) in modo
da aumentare le proprie capacità riproduttive.
SPECIAZIONE
FILOGENESI
•  L’imprinting genomico è stato trovato
nei
MAMMIFERI EUTERI;
MARSUPIALI;
PIANTE CON FIORI.
•  Non è stato trovato nei Monotremi
(mammiferi non euteri) né in altri
vertebrati ed invertebrati.