Vecchi e nuovi farmaci: quali strategie di cambiamento

UPDATE
SULL’INFEZIONE DA
HIV:
QUALI NUOVE PROSPETTIVE
TERAPEUTICHE
Barbara Menzaghi
Incidenza di AIDS e morte per AIDS in
Europa:1994-2000
Incidenza (per 100 PYFU)
35
30
morte
AIDS
% HAART
100
80
25
20
60
15
40
10
5
0
20
0
Il paradigma della ARV
(1985 – 1998)
di AIDS si muore –
prolungare la
sopravvivenza!
mortalita’ elevata
 alto livello di frustrazione nella lotta contro HIV
 farmaci con una attivita’ antivirale deludente
 basso livello di accettabilita’ della terapia da parte
dei pazienti e delle loro associazioni
Il paradigma della ARV
(1998 – oggi)
Qualita’ della vita
- una buona attivita’ antiretrovirale e’ la norma
- comodita’ di assunzione e bassa tossicita’
- emergono altre problematiche (interruzioni)
Obiettivi della terapia antiretrovirale
Prevenire la progressione di malattia
Migliorare l’immunodepressione
Controllare la replicazione virale
« Permettendo una buona qualità di vita e
minimizzando la tossicità »
Conta delle cellule CD4+ come
guida delle decisioni terapeutiche
 Conta CD4 e %
 Indicatore più importante della funzione immune
(nadir)
 E’ il miglior fattore predittivo della progressione di
malattia
 E’ abitualmente il fattore più decisivo per l’avvio
di ART
 E’ il fattore più significativo per definire la
risposta immunologica alla ART
Uso della viremia HIV RNA come
guida delle decisioni terapeutiche
 HIV RNA (viremia)
 Meno importante della conta CD4 nel decidere
l’avvio di ART
 Costituisce l’elemento discriminante per definire
la risposta alla ART
→ Obiettivo della ART: HIV RNA inferiore al limite
di rilevabilità (<40 , <20 copie/mL, dipende
dalla sensibilità del saggio)
Farmaci antiretrovirali
NRTI
PI
Fusion Inhibitor
• Abacavir (ABC)
• Didanosine (ddI)
• Emtricitabine (FTC)
• Lamivudine (3TC)
• Stavudine (d4T)
• Tenofovir (TDF)
• Zidovudine (AZT,
ZDV)
• Atazanavir (ATV)
• Darunavir (DRV)
• Fosamprenavir (FPV)
• Indinavir (IDV)
• Lopinavir (LPV)
• Nelfinavir (NFV)
• Ritonavir (RTV)
• Saquinavir (SQV)
• Tipranavir (TPV)
• Enfuvirtide (ENF, T-20)
NNRTI
• Delavirdine (DLV)
• Efavirenz (EFV)
• Etravirine (ETR)
• Nevirapine (NVP)
• rilpivirina
CCR5 Antagonist
• Maraviroc (MVC)
Integrase Inhibitor
• Raltegravir (RAL)
• dolutegravir
• elvitegravir
STR
• Atripla
• Stribild
• Eviplera
 Dal 1987 al 1995 (9 anni), sono stati introdotti 4 farmaci
 Dal 1995 ad oggi, sono stati introdotti 30 nuovi farmaci
stavudine
lamivudine
zalcitabine
lamivudine/zidovudine emtricitabine
efavirenz
nevirapine
didanosine
delavirdine
zidovudine
tenofovir
abacavir
emtricitabine/
tenofovir
abacavir/
lamivudine/
zidovudine
’87 ’88 ’89 ’90 ’91 ’92 ’93 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00 ’01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06
NRTI
saquinavir
atazanavir
NNRTI
ritonavir
PI
indinavir
Inib. entry
darunavir
nelfinavir
saquinavir
amprenavir
tipranavir
lopinavir
didanosine
enfuvirtide
fosamprenavir
Inib.integrasi
Inib. CCR5
2010 : raltegravir (inib. Integrasi) , maraviroc (inib. CCR5)
e etravirine (NNRTI)
Quando iniziare la terapia
antiretrovirale?
La HAART nei pazienti naive
Goal della HAART:
1)Diminuire la morbidità e la mortalità HIV
associata
2)Ridurre l’infiammazione HIV associata
ridurre le complicanze di HIV
3)Ridurre la trasmissione di HIV
Disfunzione immune, infiammazione
ed accelerato invecchiamento
Il quadro emergente dei pazienti in ART efficace è
caratterizzato da :
→ Aspettativa di vita è non normalizzata rispetto
ai controlli non HIV
→ Aumentato rischio di patologie non AIDS
correlate ma verosimilmente legate ad un più
precoce d’invecchiamento
Sono da considerarsi soggetti più fragili che
invecchiano prima
Elite Controllers and Atherosclerosis
Disfunzione immune, infiammazione
ed accelerato invecchiamento
ANCHE nei pazienti con HAART efficace osserviamo
comunque che:
→ I parametri indicativi di infiammazione non si
normalizzano ,
fattore predittivo del rischio di eventi non AIDS
correlati
→Incostante recupero in termini di CD4+
fattore predittivo del rischio di eventi AIDS correlati
? quindi ci si chiede il ruolo di HIV nel causare
questo “accelerato invecchiamento” ?
Il problema dell’invecchiamento precoce
Incremento di “vascular age” è stata
riscontrata in 162 pz (40.5%) con un
aumento medio di 15 anni (range 1-43)
rispetto all’età reale.
Guaraldi et al : CID 2009:49; 1756-61
When to start ART? 2012-2013 Guidelines Update
Clinical
category
CD4
cells/mm3
WHO 131
DHHS 132
IAS-USA 123
EACS 134
CNA-SIMIT
135
BHIVA 126
GESIDA 137
CNS-ANRS
138
AIDSdefining or
symptoms
Any value
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Pregnancy
Any value
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
HBV, HCV
Any value
Treat HBV
(AIII)
Treat (AI-II)
Treat
(AII/CIII)
Treat or
consider only
if CD4
<500/mm3
Treat (AI-II)
Treat or
consider only
if CD4
<500/mm3
Treat (AII)
Treat (AIII)
Other
clinical
conditions
Any value
TB
HIVAN
HIVAN
HIVAN,
Malignancies,
HAND
HIVAN,
Malignancies,
HAND, CVD
HIVAN,
Malignancies,
HAND
HIVAN,
Malignancies,
HAND, CVD
Malignancies
Asymptomat
ic
<350
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Treat (AI)
Asymptomat
ic
350–500
Treat (AII)
Treat (AII)
Treat (AI)
Consider
treatment
Treat (AII)
Generally
defer
Treat (BI)
Treat (AII)
Defer
Treat as
moderate
(BIII)
Treat as
moderate
(BIII)
Consider
treatment
Treat only on
individual
basis
(AII/BII/BIII)
Generally
defer
Treat as
moderate
(BIII)
Treat as
moderate
(BIII)
Treat (AI-II)
Consider
treatment
Treat PHI
(BIII)
Consider
treatment
Treat (AI-II)
Consider
(GPP)
Treat (AI-II)
Treat (AI/BIII)
Asymptomat
ic
Prevent
sexual
transmissio
n
>500
Any value
Treat (AI)
Linee guida italiane dicembre 2014
Potenziali benefici della terapia
precoce (CD4 count >500 cells/µL)
Riduzione del rischio di comparsa di alcune
patologie:
– Nefropatia HIV-correlata
– Progressione di epatopatia cronica HCVHBV correlata
– Malattie cardiovascolari
– Tumori HIV e non-HIV correlati
– Patologie neurocognitive
– Persistente attivazione dei linfociti T
Range of HIV Neurocognitive
Disorders
HIVAssociated
Dementia
marked cognitive
impairment with
MARKED
FUNCTIONAL
impairment
Mild
Neurocognitive
Disorder
cognitive
impairment with
MILD
FUNCTIONAL
impairment
Asymptomatic
Neuropsychological
Impairment
abnormality in TWO
OR MORE
COGNITIVE
abilities
Neuropsychological
Deficit
abnormality in
ONE COGNITIVE
ability
Proportion with Disorder
Prevalence of Disorders by
Disease Stage
60%
ANI
MND
HAD
50%
1.9%
1.8%
40%
0.5%
30%
18.3%
28.3%
4.8%
20%
26.5%
10%
25.4%
17.7%
15.1%
0%
HIV(n=212)
CDC A
(n=437)
ANI=Asymptomatic Neuropsychological Impairment
HAD= HIV associated dementia
CDC B
CDC C
(n=213)
(n=113)
MND= mild neurocognitive disorder
Potenziali benefici della terapia
precoce (CD4 count >500 cells/µL)
• Prevenzione della trasmissione
sessuale di HIV
• Prevenzione della tramissione
materno-fetale di HIV
Partner notification
• 205/443 pts. (46.3%) had not yet informed the partners
(29 reported no present/previous partnerships)
Related variables
(multivariate analysis)
Transmission route:
• Heterosexual
• Homosex./Bisexual
Gender:
• Male
• Female
Education:
• Primary/sec. 10-13 yrs.
• Secondary 14-18 yrs.
• Degree
OR (CI95%)
P
1
0.44 (0.26-0.76)
0.003
1
2.10 (1.11-3.97)
0.023
1
1.28 (0.78-2.10)
1.92 (1.01-3.63)
0.324
0.046
No statistically significant results for: Nationality, Age and Previous
negative test
Trattamento delle donne in
gravidanza
Per ridurre il rischio di trasmissione
perinatale:
 La terapia antiretrovirale è raccomandata per
tutte le donne in gravidanza
 Idealmente la carica virale deve essere <50
copie/mL, e almeno <1,000 copie/mL
 Per le donne non in terapia, attendere l’avvio
del trattamento dopo la 12° settimana di
gravidanza
 Nelle donne già in trattamento, proseguire la
terapia in corso, sostituendo i farmaci
potenzialmente teratogeni
Interazioni farmacologiche:
terapia antiretrovirale e altri
trattamenti
Interazione fra farmaci
Si verifica quando gli effetti di un
farmaco vengono modificati dalla
presenza di un altro farmaco
Effetti delle interazioni fra farmaci
 riduzione di efficacia
 incremento della tossicità
Concentrazione ottimale del farmaco
- Abbastanza elevata da garantire la massima efficacia
- Abbastanza bassa da evitare eventuale tossicità
Tossicità
Finestra terapeutica
Insuccesso
terapeutico
Il problema
• Linee guida raccomandano l'uso di almeno tre farmaci
antiretrovirali, ciascuno dei quali è associato ad
interazioni farmacologiche significative.
• Ad aumentare il rischio di interazioni farmacologiche è il
trattamento concomitante di:
– Co-morbidità (HCV, dismetabolismi, pat cardiovascolari,
psichiatriche)
– prevenzione e/o trattamento delle infezioni opportunistiche
(OIS),
– Uso “sostanze ricreative” e prodotti della medicina
alternativa.
Interazione
farmaco-farmaco,
Valutazione
Resistenze
PK esposizione
Plasmatica
Intracellulare
Tissutale
Ottimizzazione
della HAART
Counselling specifico
per epidemiologia
Popolazioni speciali
Gravidanza/Sesso
Farmacogenetica
Pediatrici
Nefro/ Epatopatici
Compliance
Aderenza
TDM (monitoraggio
farmacologico)
“ALTRO”
Interazioni descritte non solo tra i
farmaci di prescrizione, ma anche con :
 prodotti da banco
 prodotti di erboristeria
 alimenti
 sostanze di abuso
Cosa può succedere
nelle interazioni HAART
Gli effetti di interazione più frequentemente osservati
:
 perdita di efficacia antivirale/resistenze
(generalmente legata a concentrazioni
subterapeutiche di componenti HAART)
 incremento tossicità (epatica, renale, ossea,
midollare, metabolica tossicità SNC e modificazioni
dei fattori di coagulazione)
 inappropriata stimolazione o depressione della
immunità
Principali gruppi di farmaci interessati nella
interazione con HAART
• Analgesici/anestetici di
uso generale
• Antiaritmici
• Antibatterici (macrolidi,
chinolonici, anti
tubercolari)
• Anticonvulsivanti
• Antidepressivi
• Antimicotici (azolici)
• Antistaminici
• Antiemicranici
(ergotamine)
• Antineoplastici
• Anticoagulanti
• Antiprotozoari
• Antipsicotici /neurolettici
• Antivirali (soprattutto anti
HCV)
• Ansiolitici-ipnotici-sedativi
• Betabloccanti
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Broncodilatatori
Calcio antagonisti
Disfunzione erettile
Agenti gastrointestinali
(soprattutto inibitori della
pompa protonica)
Erboristici
Cardiovascolari (diuretici,
ACE inibitori, sartanici)
Immunomodulanti
Sostanze di abuso (alcol,
gaba-OH-butirrato,
marjuana, MDMA, ectasy,
amfetamine)
Immunomodulanti
Immunosoppressivi
(antirigetto)
Ipolipemizzanti
Antidiabetici orali
Steroidi
Inibitori proteasi: farmaci per cui è
CONTROINDICATA la CO-SOMMINISTRAZIONE
Antifungini: azolici
Gastrointestinali
Neurolettici: pimozide
Omeprazolo e simili
Rifampicina
Anticonvulsanti,
Cisapride
Neurolettici,
e anti TB
INIBITORI PROTEASI
PIs/r)
Rifabutina
Metadone
Agenti anti
Contraccettivi:EP
diabetici
Cardiologici
orali
Ipolipemizzanti:
Antimalarici:
Statine
Fenobarbital,
fenitoina
Alofantrina,
lumefantrina
Teofillina
NNRTI: farmaci per cui è
CONTROINDICATA la COSOMMINISTRAZIONE
BZD:Alprazolam,
Midazolam, triazolam
Antipsicotici
Gastrointestinali:
Anticonvulsivanti:
carbamazepina,
fenobarbital
cisapride
NNRTI
Erboristici:
Erba di S Giovanni
Antistaminici:
Astemizolo,
terfenadina
Antimalarici:Alofantri
n, lumefantrina /DLV;
Amodiachina/EFV
Antimicotici:
ketoconazolo
Antiemicranici:
ergotamina
Esempi di interazioni farmacologiche
Associazione
– rPIs, NNRTI/Rifampicina
– PIs e gastroprotettori
– PIs/NNRTI e statine
– PIs psicotropi
– PIs NNRTI e TAO
– ribavirina/d4T/AZT
– Claritromicina /ATV
– Disfunz. eret/ PI
Effetto
Epatotossicità
riduzione [ ]PI
rabdomiolisi
Tox SNC
><TAO
inibizione fosf.
>QT cardiotoss
aumento tox
Interazioni: non è solo un problema
farmacocinetico...
Studi
Risultati
Ipolipemizzanti
orali (statine)/PIs
 simvastatina,  atorvastatina:
rabdomiolisi
 pravastatina : inefficacia??
rosuvastatina ???
Etanolo + PIs
Etanolo:  NFV
Contracettivi Orali Numerose interazioni e possibile
+ PIs/NNRTIs
perdita efficacia con NNRTI e PIs
Ribavirina + AZT
Anemizzazione
HAART e Principi
erboristici/CAM
• Erboristeria , è erroneamente considerata
come “innocua” perchè “naturale”.
• Uso di medicina complementare alternativa
(CAM): dati ancora scarsi.
HAART e Principi
erboristici/CAM
• Non sono prive di rischi nei pazienti in HAART e/o
in trattamento farmacologico sistemico:
Echinacea, aglio, erba di s Giovanni (<PIs),
frutto di pompelmo (DDI), quercetina,
valeriana, vitamina E
• Poiché nelle CAM quantità e qualità non sono
regolamentati da FDA, possono contenere
ingredienti che non sono indicati
HAART e Principi
erboristici/CAM
• Due esempi:
• Echinacea, (immunostimolante), può aumentare il
numero dei linfociti infetti.
• Preparati a base di aglio e di iperico, in grado di
aumentare la funzionalità del citocromo CYP3A4
Potential health risks of complementary alternative
medicines in HIV patients.
HIV Medicine 2008; 9: 653-59.
Conclusioni
E’ di estrema importanza effettuare ad
ogni
visita
una
accurata
storia
farmacologica che comprende i farmaci di
prescrizione, compresi quelli previsti da
altri specialisti, prodotti da banco,
preparati erboristici o terapie alternative
Tutto è veleno,
niente è veleno.
Cio’ che importa è la
dose somministrata
Paracelso
….. ma anche quale
associazione di farmaci
si somministra!