Ancora sul mimetismo
Nel 1976 fu dimostrato che diversi microrganismi Gram-negativi, come per esempio la Klebsiella
pneumoniae, presentano antigeni che possono avere reazione crociata con l’HLA-B27, e fu allora che fu
proposta la teoria del mimetismo molecolare; si parlava di omologia di sequenza aminoacidica. La teoria
del mimetismo molecolare prevede che sia l’antigene di derivazione dal patogeno, sia gli anticorpi contro la
Klebsiella pneumoniae dovrebbero essere rilevabili nei pazienti con spondilite anchilopoietica. Diversi studi
dimostrarono che i pazienti affetti da spondilite anchilopoietica avevano elevati livelli di anticorpi anti K.
pneumoniae nitrogenasi reduttasi, soprattutto nelle fasi attive della malattia, furono trovate anche altre
sequenze peptidiche che presentavano omologia di sequenza che confermavano il fenomeno del
mimetismo molecolare. Sono stati riscontrati anche elevati livelli di IgA contro la K. Pneumoniae, che
indicano che la stimolazione antigenica è avvenuta attraverso la superficie della mucosa gastrointestinale
o delle vie respiratorie, tali livelli anticorpali sono più alti nei pazienti con spondilite anchilopoietica attiva,
rispetto ai gruppi di controllo, ai pazienti con artrite psoriasica e ai pazienti affetti da artrite reumatoide.
Elevati livelli di anticorpi di lipopolisaccaridi (LPS) da Klebsiella e Shigella sono stati trovati nei pazienti con
spondilite anchilopoietica, ma non quelli contro LPS da E.coli o Salmonella, Yersinia e Campylobacter; è
stato anche osservato che i livelli anticorpali contro la K.pneumoniae sono elevati sia nei pazienti con
spondilite anchilopoietica, sia quelli affetti da morbo di Crohn, l’aplotipo HLA-B27 è legata solo alla
spondilite anchilopoietica. Un altro dato interessante è che in entrambe le patologie ci sia un aumento della
deposizione del collagene, imputabile alla reazione crociata con il Gly-X-Pro di tipo I, III e IV collagene.
Anche in questo caso il modello del mimetismo molecolare sembra spiegare l'associazione dell’HLA-B27 con
la spondilite anchilopoietica, e un meccanismo simile sembra essere alla base dell’artrite reumatoide.
Nell’artrite reumatoide è nota l'associazione con l’HLA-DR in particolare con gli aplotipi DRB1*0101,
DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405 e DRB1*1402, una particolare regione del DRB1 è quella che porta a
sviluppare la malattia. Un ulteriore approfondimento dei più fini meccanismi a livello immunogenetico
della artrite reumatoide esula dallo scopo di questo articolo, è sufficiente prendere come modello il
mimetismo molecolare per affermare che alla base di molte malattie c’è un infezione da patogeni o parti di
essi. Conosciamo all’incirca 80 tipi di malattie autoimmunitarie, che nel mondo industrializzato sono la
terza causa di morte dopoi tumori e le malattie cardiovascolari. Alla base di queste patologie di tipo
autoimmunitario si pensa, ma ci sono sempre più evidenze, che siano implicati diversi fattori: genetici,
ormonali e fattori ambientali. I fattori ambientali son quelli che incidono maggiormente su queste
patologie, infatti, c’è un basso tasso di concordanza nei gemelli omozigoti che ce lo conferma, e tra i fattori
ambientali quelli che ad oggi sono i più imputati sono i microrganismi patogeni, tra i quali virus e batteri.
Da considerare l’andamento stagionale, dopo qualche epidemia per esempio e il rilevamento del DNA o
RNA virale nei pazienti.
Sono molteplici i meccanismi con i quali i patogeni possono avviare la risposta autoimmunitaria, a
condizione che ci sia una condizione predisponente su base genetica, i più importanti sono:
A. MIMETISMO MOLECOLARE.
Come già detto in altre parti del libro, alcuni microrganismi patogeni posseggono strutture che
sono molto simili, per quanto concerne la sequenza o la struttura aminoacidica, a strutture self
(auto-antigene), pertanto la risposta immunitaria può dirigersi, per reattività crociata verso il
peptide self, con conseguente attivazione dei linfociti T naive autoreattivi. È stato osservato che il
fenomeno del mimetismo molecolare può essere responsabile dell’innesco di un fenomeno
autoimmune in diverse malattie comela febbre reumatica, il Lupus e la sclerosi sistemica
B. APOPTOSI E NECROSI; MODIFICAZIONE DELLE PROTEINE.
Dopo la morte cellulare, ma anche dopo stress ossidativo con conseguente produzione di radicali
liberi e lesioni di vario tipo a cellule e tessuti, possono esserci modificazioni di vario tipo anche
conformazionali a carico di alcune proteine che non essendo più riconosciute dal sistema
immunitario come self, possono innescare un meccanismo di tipo autoimmunitario.In questo gli
antigeni self che erano all’interno delle strutture cellulari passano all’esterno e sono esposti ai
linfociti T auto-reattivi che hanno eluso la tolleranza centrale e periferica. Anche lo stato
infiammatorio locale può costituire un ambiente sfavorevole per le APCs che non sono in grado di
portare a termine in maniera efficiente il rilascio degli epitopi self.
In seguito a infezione la cellula può andare incontro a morte anche attraverso l’apoptosi, se la loro
eliminazione non è efficiente si può avere necrosi secondaria conseguente all’accumulo di
materiale nucleare, si può così andare incontro ad autoimmunità. Quanto appena descritto si
osserva nei pazienti con Lupus nei quali i peptidi di provenienza nucleare attiva i linfociti B
autoreattivi e la conseguente produzione di anticorpi contro le strutture nucleari. L’immunità
innata è in grado di riconoscere sostanze che non si ritrovano nelle cellule sane, come per esempio
le heat schock protein (HSP), molecole somiglianti all’MHC di classe I e a fosfolipidi di membrana
alterati in questa maniera si riesce ad eliminare patogeni intracellulari non esposti sulla superficie
cellulare.
C. SUPERANTIGENI DERIVANTI DA VARI MICRORGANISMI.
I superantigeni sono proteine prodotte da molti microrganismi, per lo più batteri o mycoplasma,
ma anche da cellule infettate da virus che possono legarsi ai TCR indipendentemente dalla
specificità antigenica, con conseguente attivazione di linfociti T di differente specificità antigenica,
diventando così una potente molecola immunostimolante.
I virus, i batteri gram negativi, i batteri gram positivi, i funghi etc. esprimono PAMPs differenti, per
esempio gli acidi nucleici virali, sequenze non metilate di DNA, proteine batteriche che hanno
superato modifica post trascrizionale ma non da cellule dei mammiferi. Un esempio sono i
lipopolisaccaridi (LPS) di derivazione batterica, in particolare dei batteri gram negativi e anche degli
oligosaccaridi contenenti mannosio rilevabili nelle componenti glicoproteiche di vari microrganismi
ma non di derivazione dei mammiferi. Grazie a questa specificità strutturale dei patogeni il sistema
immunitario di tipo innato è capace di differenziare il self dal non self, è però diverso dal
meccanismo messo in atto dalla risposta di tipo adattativo o clonotipico. Il sistema immunitario di
tipo innato si è evoluto per il riconoscimento del non self di derivazione dai patogeni, pertanto non
reagisce verso strutture self; invece la risposta clonotipica si basa sull’eliminazione o inattivazione
di linfociti specifici per gli antigeni self.
Sarebbe interessante verificare cosa succede dopo la somministrazione di antibiotici e la
distruzione della parete dei patogeni, in altre parole la liberazione di componenti che potrebbero
innescare una risposta immunitaria inadeguata per gli elevati livelli di tali sostanze.
D. ATTIVAZIONE “BYSTANDER”.
E ‘un meccanismo non specifico uno dei più importanti, per attivazione bystander si intende
l'attivazione dei linfociti T attraverso un meccanismo indipendente dalla stimolazione specifica dei
TCR. Questo tipo di attivazione può portare a una maggiore elaborazione e presentazione di
autoantigeni capaci di indurre la risposta immunitaria nei confronti di vari autoantigeni.
Immunità innata
Ormai è nota la centralità della risposta immunitaria innata nell’induzione dei processi autoimmunitari
durante l’attivazione della adattativa, più modernamente clonotipica.
Il sistema immunitario innato è un sistema evolutivamente conservato che garantisce la prima linea
di difesa nei confronti dei patogeni, in particolare molecole di derivazione microbica che stimolano
questa tipo di risposta sono i Profili Molecolari Associati ai Patogeni (PAMPs), mentre i recettori
per i PAMP sono i Recettori per il Riconoscimento di Profili ( PRRs). I macrofagi e le cellule
dendritiche, sono attivati dai PAMPs attraverso i PRRs e innescano la segnalazione che produce
la produzione di citochine proinfiammatorie; riconoscendo i prodotti microbici necessari alla
sopravvivenza dei patogeni, ne sono esempio i lipopolisaccaridi e l’acido teicoico che rappresentano le
componenti strutturali delle membrane cellulari dei microrganismi patogeni necessarie alla loro
sopravvivenza.
In seguito all’attivazione dei PPRs c’è produzione di citochine e chemochine come:
Interferoni di tipo I e II (IFN)
Tumor Necrosis Factor (TNF)
IL-1
IL-6
IL-12
che mediano la risposta infiammatoria che attiva quella adattativa, ma una loro sovrapproduzione si associa
spesso a malattie autoimmunitarie.
I virus sono capaci di attivare i PPRs intracellulari e attraverso le vie di segnalazione intracellulare inducono
la produzione degli IFN di tipo I, in questo processo è importante il MyD88, questo processo che si chiama
“IFN signature” è rilevabile in diverse malattie autoimmuni.
È importante l’implicazione del DNA ipometilato sia virale, sia batterico nel modificare la risposta
immunitaria, è incluso anche il coinvolgimento dei TLR9 che portano alla sovraespressione dei geni degli
IFN di tipo I, la produzione di IL-6 , l’attivazione di linfociti B policlonali e la produzione di auto anticorpi
come gli anticorpi anti DNA e si osserva la rsistenza ll’apoptosi che porta a un aumento della sopravvivenza
dei linfociti autoreattivi.
Un ruolo chiave nell’induzione della risposta adattativa l’hanno le cellule dendritiche (DC) che posseggono
una varietà di PPRs che sono capaci di attivare la risposta immunitaria adattativa, le DCs sono ubiquitarie le
ritroviamo infatti nei tessuti periferici, negli organi linfoidi secondari e nel sangue. Le DC quando vengono
attivate sono in grado di indurre diverse funzioni effettrici a carico dei linfociti T in dipendenza del tipo di
TLR. Se la risposta immunitaria innata resta attiva per molto tempo si può rompere la tolleranza periferica
(agli antigeni self) e si può sviluppare una malattia autoimmunitaria, la risposta immunitaria deve essere
infatti equilibrata in modo tale da evitare una risposta infiammatoria abnorme e mantenere quindi la
tolleranza, le DCs e i Treg giocano un ruolo fondamentale nel mantenimento di tale equilibrio.
Anche i Damage-associated molecular pattern molecules (DAMPs) detti anche danger-associated molecular
pattern molecules, sono importanti fungono da stimolo per l’attivazione della risposta immunitaria,
attraverso i TLRs , anche se non si sa come l’organismo è in grado di discriminare tra DAMPs e PAMPs,
anche se sembra importante il ruolo del CD24 nelle malattie autoimmunitarie.
È interessante notare che la malattia deve essere avviata da microrganismi e in loro assenza non si
sviluppano ne infiammazione ne autoimmunità, le infezioni non solo innescano la patologia
autoimmunitaria ma possono modificare la loro espressione clinica.
RUOLO DI ALCUNI MICRORGANISMI PATOGENI
Il citomegalovirus (CMV) è stato rilevato nei pazienti con artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, psoriasi e
dermato-polimiosite, colite ulcerosa e morbi di Crohn. Il Parvovirus B19 mostra omologia di sequenza con
la proteina VP1 del capside e la citocheratina umana, oltre che con il fattore di trascrizione della globulina
(globulin transcription factor 1) che svolge un ruolo essenziale nella megacariopoiesi e nella eritropoiesi.
Un infezione cronica sostenuta dal Parvovirus B19 può indurre la formazione di anticorpi antivirali che
reagiscono con il collagene di tipo II e la cardiolipina.
La famiglia degli human endogenous retrovirus (HERVs) rappresenta circa l'8% del nostro genoma
anche se non hanno più la capacità di replicazione possono ancora codificare per diverse
molecole funzionali. L’HERV-K18 possiede tre alleli il K18.1, il K18.2 e il K18.3 che mostrano le
proprietà di superantigene, e il rischio di sclerosi multipla negli individui omozigoti per il K18.3 è
tre volte maggiore rispetto a quelli che presentano il K18.2.
Questi alleli hanno importanza anche nel caso di infezione da EBV e HHV-6B, in particolare gioca
un ruolo fondamentale la transattivazione del superantigene che può anche essere indotta in
cellule infettate compreso le APC nel cervello.
L'infezione sostenuta dal virus dell’epatite C (HCV) è associata a diversi problematiche legate ai linfociti B,
infatti, fenomeni autoimmunitari e malattie francamente autoimmunitarie possono complicare il quadro
clinico caratteristico dell’infezione cronica da HCV in circa il 50% dei pazienti. È stata osservata
l'associazione tra l'infezione da HCV e l’autoimmunità tiroidea, quella con il diabete di tipo 2 è stato
riportato di recente, alla base c’è un meccanismo patogenetico comune come osservato nelle malattie
extraepatiche HCV-correlate. Anche anticorpi antineurone compresi quelli anti-gangliosidi GM1 e
antisulfatide, sono stati rilevati nei pazienti che presentavano una neuropatia periferica in corso di
infezione da virus dell’epatite C associata a vasculite, facendo pensare un loro ruolo di trigger diretto per la
lesione neurologica.
In maniera quasi simile al virus dell’epatite C anche il tipo B sembra capace di infettare oltre agli epatociti
anche altri tipi di cellule e strutture compresi i linfatici che possono aprire la strada a malattie extraepatiche
di natura autoimmune e/o linfoproliferativa, tra le più note la glomerulonefrite membranosa e la vasculite
sistemica necrotizzante. La famiglia dello Streptococco provoca patologie, es lo Streptococcus pyogenes
può far sviluppare la febbre reumatica, quello di gruppo A per il fenomeno del mimetismo molecolare ha
reazione crociata con il muscolo cardiaco.
Da tenere presente che molte componenti batteriche possono permanere nel tessuto ospite per diversi
anni dall’infezione, e questo provoca una prolungata risposta da parte del sistema immunitario e un danno
d’organo per l’attivazione bystander.
Una patologia caratterizzata dall’infezione da streptococco è la Corea di Sydenham in cui si osserva una
reazione crociata tra lo Streptococco pyogenes e la membrana citoplasmatica del neurone, in particolare
sono interessati al processo un epitopo della parete cellulare del S. pyogenes (GlcNAc) e il lisoganglioside
GM1 sulla superficie dei neuroni. Nella spondilite anchilopoietica c’è il coinvolgimento della Klebsiella
pneumoniae, ma anche artriti reattive si sviluppano in soggetti HLA-B27 positivi in seguito a infezioni da
Salmonella, Shigella, alcune specie di Yersinia, Campylobacter jejuni e ci sono evidenze anche per il
coinvolgimento di clamidia e micoplasma.
È evidente l'aumento della prevalenza di infezioni in corso di malattie autoimmunitarie di tipo sistemico, a
dimostrazione del rapporto tra infezioni e autoimmunità, anche se non è ancora stata completamente tutto
chiarito; in parte potrebbe spiegare queste patologie la tipica disregolazione immunitaria.
Abbiamo rotto l’equilibrio con la natura, intendendo per natura anche i microrganismi come virus, batteri,
funghi e altre forme di vita e probabilmente l’abbiamo fatto attraverso l’inquinamento a vari livelli
compresa la catena alimentare e in maniera prevalente attraverso l’abuso degli antibiotici e la
sottovalutazione dell’impatto sulla flora batterica.
Anche l’abuso dei glucocorticoidi ha avuto effetti immunosoppressivi sia quantitativi, sia qualitativi,
attraverso l’induzione di immunodeficienza che di conseguenza può aumentare la suscettibilità nei
confronti di infezioni virali, batteriche,fungine e parassitarie. Gli effetti immunosoppressivi e antiinfiammatori dei glucocorticoidi si hanno anche attraverso l’inibizione dell’NF-kB e di altri fattori di
trascrizione, sottolineo che hanno azione su tutte le componenti del sistema immunitario e il rischio
di infezione aumenta con il dosaggio e la durata del trattamento.
Per ovviare almeno in parte a questi effetti dannosi, tra i quali il rischio di infezioni, bisognerebbe
somministrare il farmaco di notte e con dosaggio più basso possibile, perché il TNF è nella sua
fase di secrezione, con questi accorgimenti anche il conseguente rischio di malattia
autoimmunitaria dovrebbe diminuire. Ovvio che va tenuto presente anche il ritmo circadiano degli
ormoni, ma a volte bisogna bilanciare rischi e benefici nella maniera più opportuna. Dalla revisione
della letteratura si evince che molte patologie hanno come comune denominatore i microrganismi
patogeni, principalmente virus e batteri, che per mimetismo molecolare sono in grado di innescare un
processo di autoimmunità. Descriveremo tali meccanismi in diverse malattie, e li prenderemo a modello
per vedere cosa hanno in comune le malattie autoimmuni
Nella psoriasi è attivato il sistema immunitario innato, infatti, la maggior parte dei loci di suscettibilità è
associata all'immunità innata.
Nella psoriasi la definizione di malattia autoimmune è basata sul mimetismo molecolare tra alcune proteine
dello streptococco e della cheratina, si rilevano, infatti, sequenze aminoacidiche omologhe tra le succitate
proteine. Nella microflora batterica cutanea sono stati trovati, tramite esame bioptico, il firmicutes e lo
streptococco, sia nella psoriasi, sia nella cute integra. Solo i CD8 rispondono ai peptidi omologhi, anche se
sono necessari i CD4 per avviare la psoriasi. Quanto appena esposto evidenzia che la psoriasi è innescata
da una risposta anomala ai batteri della cute con la concausa di fattori genetici. Si è dimostrato inoltre che
esiste un rapporto clinico tra morbo di Crohn, parodontite e psoriasi; pazienti affetti da psoriasi e pazienti
affetti da morbo di Crohn condividono mutazioni di alcuni geni dell'immunità innata. Nel morbo di Crohn è
ormai accertato che alla base c’è una rottura della tolleranza immunologica causata da disbiosi. La psoriasi
è una malattia cutanea infiammatoria cronica con una prevalenza massima di 2 – 3% negli europei,
tale patologia si caratterizzata clinicamente per le caratteristiche placche eritematose, dure e
squamose, che denunciano la sottostante infiltrazione di cellule infiammatorie e l’aumentata
proliferazione dei cheratinociti. È una malattia mediata dai linfociti T, con distinta localizzazione:
nel comparto dermico ed epidermico sono presenti i CD4+ , mentre a livello di lesione epidermica i
CD8+. Questi ultimi possono avere funzioni effettrici, anche se probabilmente richiedono
l’intervento dei CD4. Che siano coinvolti i CD8+ nella patogenesi della malattia è corroborato dalla
presenza, in circa due terzi degli individui psoriasici, dell' allele HLA-Cw * 0602, codificante per la
proteina Cw6 che è coinvolta per il suo ruolo nella presentazione dell'antigene ai CD8+.
L'infezione da streptococchi β-emolitici, in particolare è la proteina -M che può innescare
l'insorgenza e l'esacerbazione della psoriasi; la proteina M è un determinante antigenico degli
streptococchi appartenenti ai gruppi A, C e G. La parete cellulare batterica, può contenere epitopi
che giocano un ruolo chiave nella patogenesi della psoriasi.
Le proteine M mostrano una vasta omologia di sequenza aminoacidica con cheratine epidermiche
umane di tipo I, pertanto i linfociti T attivati possono riconoscere epitopi di cheratina attraverso il
mimetismo molecolare. Specifici eterodimeri di cheratina, il K16/K6a e il K17/K6b, sono in genere
assenti a livello cutaneo, ma la loro espressione nelle lesioni psoriasiche è sovra regolata, è questa
anomalia che procura il bersaglio antigenico per i linfociti T cross-reattivi. I linfociti T riconoscono
gli epitopi comuni alle proteine M streptococciche e le cheratine sopra-regolate delle lesioni
psoriasiche, si rileva inoltre un aumento di interferone- γ (IFN- γ) che sembra svolgere un ruolo
fondamentale nella patogenesi della psoriasi. Ricordo che la K17 è l’unica ad essere sovra regolata
dall’ interferone- γ (IFN- γ). Quello che più interessa sono gli epitopi di 9, 12 o 20 amminoacidi di
lunghezza, derivati dal K17 e selezionati per omologia di sequenza con la proteina M6 e
l’associazione dell’ HLA-Cw6. La citometria a flusso viene applicata per la psoriasi a placche
cronica per valutare le risposte specifiche del peptide CD8+ di individui affetti dalla patologia, ai
peptidi derivati dalla cheratina 17 (K17) e sequenze di proteine streptococciche M6. La risposta
linfocitaria di tipo T ai peptidi della cheratina pare essere in gran parte condizionata dall’homing
cutaneo, e dalla presenza o meno dell'allele HLA-Cw6 (HLA-Cw * 0602), la presenza di
quest’ultimo ha mostrato risposte significativamente meno importanti sia alla cheratina sia ai
peptidi M. Ricordo che tale metodica è usata anche per valutare la risposta dei linfociti T agli
epitopi dei peptidi virali del citomegalovirus e HIV. Sono degne di nota soprattutto due aree delle
proteine K17 e M6, che contengono le sequenze 'ALEEANxxL' e 'GLRRxLD', la 'ALEEANxxL'
è stata trovata in diverse proteine M, specificamente in M5, M6, M12 e M24, e nelle cheratine
epidermiche umane di tipo I, specificamente 9, 12, 13, 14, 15, 16 e17; non sono state trovate nelle
cheratine di tipo II. La sequenza 'GLRRxLD' è presente nelle proteine M5, M6 e M12 e nelle
cheratine 10, 12, 13, 14, 15, 17 e 19, da rilevare che questo motivo è presente nella proteina M5 tre
volte e due volte nelle proteine M6 e M12. Nelle sperimentazioni con la citometria a flusso, tendenti
a dimostrare il coinvolgimento di specifici epitopi derivanti da diversi microrganismi è stato usato,
oltre a anche la streptochinasi o l'estratto streptococcico, anche un antigene proveniente dalla
Candida albicans.
In conclusione si può affermare che pazienti affetti da psoriasi hanno linfociti T che producono
IFN-γ in risposta a peptidi della cheratina, pertanto i CD8+ con specificità per gli epitopi condivisi
da proteina M e cheratina umana possono giocare un ruolo importante nella psoriasi prendendo
come bersaglio i peptidi di cheratina presentati dalle molecole HLA di classe I.
Possiamo prendere come modello di riferimento anche l’ARF (acute rheumatic fever) patologia
multisistemica causata da una risposta immunitaria anomala a un infezione da streptococco di gruppo A,
un articolo importantissimo è The Autoimmune Side of Rheumatic Fever scaricabile al link:
http://www.ima.org.il/FilesUpload/IMAJ/0/95/47607.pdf
Altro spunto interessante è la reazione crociata tra anticorpi anti-gliadina e la sinapsina I, leggi articolo
completo http://www.jimmunol.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17475890
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