Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Definizione
Gruppo eterogeneo di malattie muscolari
acquisite caratterizzate da un processo
infiammatorio a carico della muscolatura
scheletrica
Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Epidemiologia
• Prevalenza
6/100000
• Incidenza
1-10 nuovi casi / milione di
abitanti per anno
• Sesso
F/M=2/1
• Età d’esordio
10-15 e 40-50
Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Eziopatogenesi
L’ intervento di un fattore esogeno, infettivo o
ambientale, in un soggetto geneticamente
predisposto scatena una risposta immunitaria
anomala che innesca una reazione flogistica a
livello muscolare scheletrico
1
Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Origine autoimmune
L’origine autoimmune è suggerita dalla
presenza di autoanticorpi circolanti e/o da
linfociti T e B autoreattivi che sono
markers di malattia
Miopatie infiammatorie idiopatiche
• Polimiosite dell’adulto (PM)
• Dermatomiosite dell’adulto (DM)
• Miosite da corpi inclusi (IBM)
• Miosite giovanile (DM<<PM)
• Miosite associata ai tumori
• Miosite associata alle connettiviti
Alterazioni istologiche della PM
• Infiltrato infiammatorio (linfociti
T CD8+ e MΦ) all’interno dei
fascicoli
• Linfociti T CD8+ invadono le
fibre muscolari che esprimono
l’antigene MHC-I
• Fibre necrotiche isolate o a
piccoli gruppi
Dalakas MC, et al. Lancet 2003; 362: 971-82
Target=fibra muscolare
2
Alterazioni istologiche della DM
• Infiltrato infiammatorio
(linfociti T CD4+, B e MΦ)
perivascolare e attorno ai
fascicoli
• Fibre necrotiche in gruppi
• Atrofia perifascicolare
Dalakas MC, et al. Lancet 2003; 362: 971-82
Target=vasi sanguigni
Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Manifestazioni muscolari
• Astenia muscolare prossimale e simmetrica
• Raramente mialgie
• Esordio insidioso con interessamento dei muscoli del
cingolo scapolare e pelvico e del collo
• Forme aggressive: muscoli faringei, esofagei e
respiratori. All’esordio il 25% ha disfagia e il 5% grave
dispnea
• Nel 20% dei casi dolorabilità alla palpazione
%
• Riduzione della forza muscolare (obiettivamente)
• Atrofia muscolare, contratture,↓ dei ROT: rari all’esordio
Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Interessamento muscolare: laboratorio
• ↑ indici di miocitolisi muscolare
• CPK, aldolasi, AST, LDH
• Alterazioni elettromiografiche
• Aumento attività inserzionale (irritabilità muscolare)
• Alterazioni potenziali d’azione: polifasici, piccoli,
brevi (perdita di tratti di fibre muscolari)
• Attività spontanea di fibre muscolari, fibrillazioni
%
• Biopsia muscolare
3
Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Risonanza magnetica (RM)
• Tecnica non invasiva, costo elevato
• Gold standard per studi di imaging delle malattie
muscolari, in quanto consente una visone anatomica
dettagliata dell’estensione del danno muscolare
• Consente di identificare il tipo, il grado e la localizzazione
della lesione. Le sequenze T1 mostrano lesioni croniche,
le sequenze T2 (STIR) mostrano lesioni attive.
• E’ particolarmente utile nei pazienti con coinvolgimento
asimmetrico e dei muscoli profondi
• Utile nel direzionare la biopsia muscolare alla sede
muscolare più adatta.
T1-weighted MR image
T2-weighted spin-echo
MR image
Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Ecografia muscolare (EM)
• Tecnica non invasiva, basso costo
• Consente di valutare estensione e localizzazione del
processo infiammatorio nel muscolo affetto.
• Nella DM prevale l’aspetto infiammatorio accompagnato
da ipoecogenicità del tessuto, tipico delle forme acute
• Nella PM e MCI prevalgono aspetti di ipotrofia/atrofia
accompagnati da iperecogenicità del segnale, tipico delle
forme croniche
• Permette anche lo studio della vascolarizzazione del
tessuto mediante l’impiego dell’eco-Doppler.
%
4
Controllo
Polimiosite
Classificazione delle Manifestazioni
Cutanee della Dermatomiosite
Patognomoniche
• Papule di Gottron
• Segno di Gottron
Caratteristiche
• Rash eliotropo periorbitale
• Aree eritematose violacee, simmetriche
• Teleangectasie periungueali,
cuticole distrofiche
Compatibili
• Poichilodermatomiosite
• Calcinosi
Euwer & Sontheimer, 1989
5
6
7
8
9
Interessamento del cuoio capelluto
Teleangectasie
periungueali ed
emorragie
10
Distrofia cuticole
Mechanic hands
Calcinosi
11
Spettro delle Manifestazioni Cliniche della DM
Int. cutaneo
Int. muscolare
Spettro clinico
DM
DM
sine dermatite
classica
DM
DM
ipomiopatica amiopatica
Miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM)
Quadri di impegno d’organo
• Manifestazioni gastrointestinali
• Disfagia
• Manifestazioni polmonari
• Insufficienza ventilatoria
• Polmonite interstiziale cronica
• Polmonite ab ingestis
• Manifestazioni cardiache
• Disturbi del ritmo
• Miocardite
%
• Manifestazioni renali
• Mioglobinuria con insufficienza renale
Prevalence of prominent clinical and serological features in
74 consecutive patients affected with IIM
Ghirardello A, Zampieri S, Doria A. Autoimmunity, 2006; 39:217-221.
12
Criteri classificativi per polimiosite-dermatomiosite
Bohan A, Peter JD. N Eng J Med 1975; 13: 344-407
1
2
3
4
5
Debolezza dei muscoli prossimali
Aumento degli enzimi muscolari
Alterazioni elettromiografiche
Alterazioni istologiche muscolari
Rash cutaneo caratteristico
Polimiosite
Definita
4 criteri
Probabile:
3 criteri
Possibile:
2 criteri
Dermatomiosite
Definita
3 criteri
Probabile:
2 criteri
Possibile:
1 criterio
Sensitivity (%) and specificity (%) of Bohan and Peter criteria
for the diagnosis of polymyositis-dermatomyositis (PM-DM)
Medsger, 1984
303 PM-DM patients, 2573 CTD controls
Hochberg, 1988
120 PM-DM patients, 346 CTD controls
100
100
%
96
80
93
%
99
80
93
93
83
60
60
40
56
73
40
20
20
0
0
Definite
myositis
Definite + probable
myositis
Sensitivity in patients with PM-DM
Definite
myositis
Definite + probable
myositis
Specificity in patients with SLE and SSc
Diagnosi differenziale delle miopatie
• Miopatia tossica:
• Alcool, farmaci (statine, etc), etc
• Miopatie endocrine
• Iper-ipotiroidismo
• Miopatie metabolica
• Miopatie mitocondriale
• Distrofie muscolari
• Miositi infettive
• Neuropatie/sindrome neurologiche
• Sindrome paraneoplastiche
• Altri disordini del tessuto connettivo
• Miscellanea
• Amiloidosi, sarcoidosi
Briani C, Doria A, Sarzi-Puttini P, Dalakas MC.
Update on idiopathic inflammatory myopathies. Autoimmunity. 2006 May;39(3):161-70
13
Clues to diagnosing difficult cases
Favoring IIM
Favoring non-IIM
• Family history of AI
• Systemic CTD symptoms
• Symmetric, chronic prox>distal
weakness
• Late muscle atrophy
• FH for similar syndrome
• No systemic CTD symptoms
• Weakness of facial m. or
related to activity/fasting
• Early muscle atrophy or
hypertrophy
• Neuropathy, fasciculations,
cramping
• No rash
• Lack of serum autoantibodies
• Neg or atrophic MRI
• No response to treatment
• No neuropathy, fasciculations,
cramping
• Photosensitive rash
• Serum autoantibodies
• Inflammatory MRI
• Response to IS treatment
Criteria for the diagnosis of IIM:
ADDITIONAL CRITERIA
• MRI findings
• Fraser DD (1991); Reimers CD (1994); Adams EM (1995);
Park JH (2001)
• Ultrasound findings
• Reimers CD (1993); Reimers K (1993); Heckmatt JZ (1998);
Pilkington C (2000)
• Myositis-specific antibodies
• Love LA et al. (1991); Genth E (1995); Targoff IN (1997);
Hengstman GJD et al. (2002)
Anticorpi miosite specifici
• Anti-Mi-2
• Anti-SRP
• Anti-aminoacil tRNA sintetasi:
- anti-Jo-1
- altre tRNA sintetasi
14
Autoantigene Mi-2
RNA
DNA
Anti-Mi-2
Mi-2
DNA
Brouwer R, 2000
PROTEIN SYNTHESIS
60 S ribosome
subunit
Met-tRNA, Met
Endoplasmic
reticulum
(ER) lumen
mRNA
80 S initiation
complex
tRNA
5’ OH 3’
7
MG
T
P
40 S ribosome
subunit
Nascent
peptide
translocation
across ER
membrane
3’
+
5’ AA OH 3’
5’ OH 3’
nascent
polypeptide
+
M7G
T
P
elongation
factor
SRP receptor
ER membrane
Aminoacyl-tRNA
synthetase
Signal
peptide
AA
amino acid
3’
Signal recognition
particle (SRP)
5’ AA OH 3’
cytosol
3’
Antibodies to aminoacyl-tRNA synthetase enzymes
Antibody
anti-Jo-1
Antigen
his-tRNA synthetase
MW
Prevalence
50 kDa
20-30 %
anti- PL-7
thr-tRNA synthetase
80kDa
2-5 %
anti- PL-12
ala-tRNA synthetase
110kDa
2-5 %
anti-EJ
gly-tRNA synthetase
75kDa
<2%
<2%
anti-OJ
ile-tRNA synthetase
150kDa
anti-KS
asp-tRNA synthetase
65kDa
anti-tyrosyl
tyr-tRNA synthetase
anti-Zo
phe-tRNA synthetase
<2%
case report
60-70kDa
case report
15
Anticorpi Miosite Specifici (MSA): significato clinico
Anti-tRNA sintetasi
Sindrome anti-sintetasica (miosite,artrite, fenomeno di
Raynaud fibrosi polmonare, mani da meccanico), scarsa
risposta alla terapia
•Zampieri S, Ghirardello A, Doria A. Autoimmunity 2005: 38: 73-78
Anti-Mi2
Rash cutanei (dermatomiosite), esordio acuto, buona risposta
alla terapia, prognosi favorevole.
•Hengstman GJD, Doria A, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 242-5
•Ghirardello A, Doria A,Ghirardello A. Autoimmunity 2005; 38: 79-83
Anti-SRP
Polimiosite severa, necrotizzante, ad esordio acuto e
resistente alla terapia steroidea; impegno cardiaco
•Hengstman GJD, Doria A, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1635-8
Anticorpi anti-tRNA sintetasi: significato clinico
Sindrome antisintetasi
• Miosite
• Artrite non erosiva
• Interstiziopatia polmonare
• Fenomeno di Raynaud
• “Mechanic’s hands”
• Risposta modesta alla terapia.
Frequency of cancer in dermatomyositis and
polymiositis: a population-based study
Dermatomyositis: 618 patients
32%
With cancer
Polymyositis: 914 patients
15%
With cancer
Hill CL, et al. Lancet 2001; 357: 96-100
16
Cancer types in dermatomyositis and
polymiositis: a population-based study
Dermatomyositis
•Ovary
•Lung
•Pancreas
•Stomach
•Colorectal
•Non-Hodgkin lymphoma
Polymyositis
•Non-Hodgkin lymphoma
•Lung
•Bladder
Hill CL, et al. Lancet 2001; 357: 96-100
17
