LA SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA
SLA
ASPETTI NEUROLOGICI E DECORSO DELLA PATOLOGIA
Marialaura Santarelli
Centro Polispecialistico per la Diagnosi ed il Trattamento della SLA
Presidio di Riferimento Regionale
A.C.O. San Filippo Neri
Tel. 0633062374 - 0633064376; Fax 0633064375
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Roma 19 ottobre 2013
LA SLA: DEFINIZIONE
È LA FORMA PIÙ FREQUENTE E PIÙ NOTA DEL GRUPPO
DELLE MALATTIE DEL MOTONEURONE, CARATTERIZZATA
DA UNA PROGRESSIVA DEGENERAZIONE DEL PRIMO
MOTONEURONE, CHE CONNETTE LA CORTECCIA
CEREBRALE MOTORIA AI VARI NUCLEI UBICATI NEL
TRONCO DELL’ENCEFALO E NEL MIDOLLO SPINALE, E DEL
SECONDO MOTONEURONE, CHE CONNETTE QUESTI
NUCLEI ALLA MUSCOLATURA SCHELETRICA
Il termine SLA fu creato alla metà del 1800 dal neurologo Jean Martin
Charcot, uno scienziato francese, padre della neurologia moderna, che con il
termine di “Sclerosi Laterale” si riferiva alla consistenza dura (sclerosi),
della porzione laterale del midollo spinale dove si trovano le fibre del primo
motoneurone. Tale sclerosi, osservata in sede di autopsia, è dovuta ad una
reazione “cicatriziale” (gliosi) secondaria alla degenerazione delle fibre
nervose. Con il termine “amiotrofica” si riferiva alla perdita di massa
muscolare (atrofia) che costituisce uno dei segni clinici più rilevanti della
malattia e che è conseguenza della degenerazione del secondo motoneurone.
Negli Stati Uniti la malattia è nota come morbo di Lou Gherig, dal nome di un
famoso giocatore di baseball, che ne fu colpito nel 1939, all’età di 36 anni.
La SLA è una malattia rara
(codice RF0100)
L’incidenza di malattia (cioè numero di nuovi casi) in Italia, come nel
resto d’Europa e in America, è di circa 2 l’anno per ogni 100.000
abitanti.
La prevalenza (quante persone sono affette da SLA in un determinato
momento) è di 4 - 8 su 100.000 abitanti (la variabilità del dato è dovuta
a diverse stime riportate in diversi studi scientifici);
Attualmente in Italia si stimano poco meno di 4000 casi di SLA di cui
circa 350 nella Regione Lazio.
La malattia interessa entrambi i sessi, con una lieve prevalenza del
sesso maschile. Qualsiasi fascia d’età può essere colpita dalla malattia,
ma sono assai rari i casi di SLA giovanile, con esordio al di sotto dei 20
anni; a partire dai 20 anni l’incidenza della malattia aumenta
gradualmente con il progredire dell’età, raggiungendo un picco tra i 60
e 70 anni per poi nuovamente diminuire nelle fasce di età successive
Curva dell’incidenza della SLA suddivisa per sesso e tipo di esordio
Stima dei malati SLA in relazione alla prevalenza
Regione
Popolazione
SLA
Nuove diagnosi
Abruzzo
1.342.975
81
20-27
586.853
35
9-12
Calabria
2.010.034
121
30-40
Campania
5.954.882
357
89-119
Emilia Romagna
4.442.501
267
67-89
Friuli Venezia Giulia
1.235.363
74
19-25
Lazio
5.748.792
345
86-115
Liguria
1.616.788
97
24-32
Lombardia
9.950.577
597
149-199
Marche
1.560.785
94
23-31
Molise
319.611
19
5-6
P.A. Bolzano
507.657
30
8-10
P.A. Trento
529.457
32
8-11
Piemonte
4.462.432
268
67-89
Puglia
4.090.589
245
61-82
Sardegna
1.675.411
101
25-34
Sicilia
5.048.806
303
76-101
Toscana
3.734.355
224
56-75
Umbria
907.787
54
14-18
Valle d'Aosta
127.991
8
2-3
Veneto
4.945.943
297
74-99
Totale
60.799.589
3.648
912-1.216
Basilicata
La SLA è una malattia ereditaria ?
Nella stragrande maggioranza dei casi NO
Nel 95% dei casi la SLA è una malattia sporadica, vi è però un
5% di malati che hanno una storia familiare positiva per
malattia, è possibile cioè individuare più casi di persone affette
nello stesso nucleo familiare, spesso con la caratteristica
ereditarietà di tipo autosomico dominante (SLA familiare).
Albero
Genealogico
Nelle malattie sporadiche i familiari dei pazienti affetti hanno la stessa
probabilità della popolazione generale di presentare la malattia nel corso della
loro vita.
SLA Familiare
Si parla di SLA familiare certa quando in una famiglia vi sono
almeno tre persone affette. Quando i casi sono solo due, come
avviene nella gran parte delle famiglie, si parla di SLA familiare
probabile o possibile, a seconda del grado di parentela che
esiste tra le persone affette.
Le forme di SLA familiare si presentano con gli stessi sintomi e
con decorso simile alle forme sporadiche.
SLA: cause
Le cause della malattia non sono ancora state individuate
Numerosi studi hanno indagato molteplici fattori ambientali il cui ruolo non è
stato ancora definito con certezza:
il fumo di sigaretta
i traumi meccanici
l’attività fisica e sportiva intensa
l’esposizione a sostanze tossiche (pesticidi, erbicidi, alcuni insetticidi)
l’esposizione a metalli pesanti (mercurio, piombo, arsenico)
l’esposizione a campi elettromagnetici
Anche se il ruolo dei fattori ambientali non è assolutamente escluso, vi è oggi
la convinzione che esso sia difficile da individuare poiché il numero dei
“fattori tossici” cui ogni individuo è stato a contatto teoricamente nel corso
della propria vita è molto alto, non sempre è possibile ricostruire con
precisione la durata e l’entità di esposizione e, in ultimo, diversi fattori
potrebbero innescare la malattia con meccanismi differenti o agendo in modo
complementare con un effetto di somma del danno.
SLA: cause
La ricerca negli ultimi anni si sta rivolgendo allo studio dei fattori genetici
che, oltre ad essere chiaramente coinvolti nelle forme familiari, potrebbero
giocare un ruolo predisponente anche nelle forme sporadiche
L’era genetica inizia nel 1993 con la scoperta di mutazioni nel gene
superossidodismutasi, SOD1. Da allora la lista dei geni associati a SLA è in
continua crescita, anche grazie all’utilizzo di nuove tecnologie per lo stusio
del DNA
Circa i due terzi dei casi di SLA familiare sono causati da mutazioni a
carico di quattro geni, cosiddetti maggiori: C9ORF72, SOD1, TARDBP e FUS.
Sono stati identificati anche alcuni geni considerati come fattori di
suscettibilità per la malattia; questi geni sono stati associati ad un rischio
aumentato di malattia e sono considerati come modificatori dell’esordio o
della progressione, ma nessuno di essi è da solo necessario o sufficiente a
causare la malattia e attualmente sono studiati solo nell’ambito di protocolli
di ricerca
SLA: sintomi da danno di primo motoneurone
Riso e pianto spastico
Disartria
Disfagia
Perdita di destrezza
Deficit di forza
Spasticità
Aumento dei riflessi osteotendinei
Riflessi patologici (Babinski)
SLA: sintomi da danno di secondo motoneurone
Atrofia della lingua
Ipofonia
Deficit di forza
Atrofia muscolare
Ipotonia muscolare
Crampi
Fascicolazioni
Nella maggior parte dei casi la SLA ha un esordio spinale, cioè il sintomo di
presentazione è un deficit di forza che coinvolge i muscoli innervati dai motoneuroni localizzati nel midollo spinale, come quelli degli arti superiori, degli arti
inferiori, del collo e del tronco. La distribuzione iniziale del deficit è generalmente
focale. ( = zone di distribuzione dei motoneuroni danneggiati)
Sintomi Spinali
Sintomi bulbari
In circa un terzo dei casi l’esordio della malattia è bulbare, cioè il paziente
esordisce con un disturbo progressivo dei muscoli innervati dai motoneuroni
localizzati nel bulbo, che sono responsabili dell’articolazione della parola, con
conseguente disartria, e della deglutizione, con conseguente disfagia.
( = zone di distribuzione dei motoneuroni danneggiati)
SLA: varie forme di malattia del motoneurone
PRIMO MOTONEURONE
SECONDO MOTONEURONE
CORTECCIA
MOTORIA
TRONCO
ENCEFALO
MIDOLLO
CERVICALE
TRONCO
ENCEFALO
MIDOLLO
DORSALE
MIDOLLO
SPINALE
MIDOLLO
LOMBO-SACRALE
Sclerosi Laterale
Primaria
Sclerosi Laterale
Amiotrofica
Atrofia Muscolare
Progressiva
SLA e funzioni cognitive
Produzione di parole
Abilità nella soluzione
di problemi
(problem solving)
Pianificazione
Visione
Comprensione
delle parole
Controllo del comportamento
e delle emozioni
Memoria delle
emozioni
Studi recenti dimostrano che in una piccola percentuale di casi, circa il
5-15%, i pazienti con SLA sviluppano un deterioramento cognitivo del tipo
demenza fronto-temporale (FTD) e molti di questi casi sono connessi con
mutazioni del gene C9ORF72. Disturbi cognitivi sub-clinici sono tuttavia
riscontrabili in un numero maggiore di pazienti che alcuni studi stimano
prossimo al 50% dei pazienti affetti, almeno nelle fasi avanzate di malattia.
SLA: varie fasi di certezza di diagnosi
Esistono dei criteri diagnostici definiti da commissioni scientifiche dedicate
(“El Escorial-Revised criteria” e “criteri elettrodiagnostici di Awaji”)
universalmente accettati che permettono di porre diagnosi di:
SLA
clinicamente definita
Segni clinici o evidenze elettrofisiologiche di primo motoneurone e di secondo
motoneurone in tre regioni.
SLA clinicamente definita con supporto di laboratorio
Segni clinici di primo motoneurone e/o di secondo motoneurone in una regione ed
il paziente è portatore di mutazione patogenetica nel gene SOD1.
SLA clinicamente probabile
Segni clinici o evidenze elettrofisiologiche di primo motoneurone e di secondo
motoneurone in due regioni con alcuni segni di primo motoneurone rostrali ai
segni di secondo motoneurone.
SLA clinicamente possibile
Segni clinici o elettrofisiologici di primo e di secondo motoneurone in una sola
regione,
• oppure
Segni di primo motoneurone in almeno due regioni,
• oppure
Segni di primo motoneurone e di secondo motoneurone in due regioni senza segni
di primo motoneurone rostrali ai segni di secondo motoneurone.
SLA: cosa serve per la diagnosi
Oltre alla valutazione clinica e all’elettromiografia, essenziali per
definire la diagnosi, è importante anche eseguire esami neuroradiologici
(RM e TC) e di laboratorio utili soprattutto per escludere patologie che
possono, almeno all’esordio, presentare sintomi simili alla SLA.
Patologie che possono mimare una SLA:
neuropatia motoria multifocale
mielopatia compressiva o infiltrativa
miosite a corpi inclusi (IBM)
miastenia gravis
malattia di Kennedy (atrofia muscolare bulbospinale)
sindrome da crampi e fascicolazioni benigne
paraparesi spastica familiare
SLA: come evolve la malattia
La SLA ha sempre un decorso progressivo.
Il tempo di progressione può essere molto variabile da paziente a paziente.
La durata naturale di malattia è stimata, secondo diverse casistiche, tra i 2 e i 5
anni e rappresenta il tempo che intercorre tra l’esordio dei sintomi e la comparsa
di insufficienza respiratoria grave che porta a morte il paziente se non si
interviene con la ventilazione meccanica invasiva mediante tracheostomia.
La sopravvivenza mediana varia tra i 20 ed i 48 mesi; circa il 5-10% dei pazienti
ha una durata di malattia superiore ai 10 anni.
Le forme ad esordio giovanile, al di sotto dei 40 anni, hanno solitamente una
sopravvivenza significativamente maggiore rispetto alle forme con esordio al di
sopra dei 40 anni.
Le forme di SLA con prevalenza di danno di primo motoneurone hanno una durata
di malattia più lunga rispetto alle forme di SLA classica.
L’esordio bulbare viene generalmente considerato come fattore prognostico
negativo, anche se esiste una forma bulbare tardiva, che colpisce prevalentemente
le donne e che resta confinata al distretto bulbare anche per diversi anni
SLA: LA TERAPIA !?!
Attualmente non esistono farmaci in grado di curare la malattia o bloccarne
la progressione, nonostante nel corso degli ultimi anni siano stati condotti
numerosi studi farmacologici sull’uomo.
La difficoltà nel trovare un farmaco efficace per la SLA è legata a diversi fattori:
Patogenesi, ovvero cause della malattia ancora sconosciute,
utilizzo finora di un modello animale (topo transgenico SOD1) molto utile per la
comprensione dei meccanismi della malattia ma con molti limiti relativamente alle
sperimentazioni farmacologiche (insuccesso nell’uomo di molte sostanze che sul topo
avevano avuto effetti benefici),
difficoltà nel disegnare protocolli clinici per la mancanza di marcatori biologici, per
l’assenza di misure di risultato oggettive, per l’eterogeneicità che caratterizza la
malattia, per il rifiuto talora del paziente di assumere un placebo se il farmaco testato
è facilmente reperibile al di fuori del protocollo.
Il trattamento della SLA è pertanto volto al controllo dei sintomi e al
mantenimento della qualità di vita. Ad oggi, il riluzolo è l’unico farmaco
approvato per la SLA, in quanto è stato dimostrato un effetto clinicamente
significativo sulla progressione della malattia.
Il meccanismo d’azione del riluzolo è l’inibizione del rilascio di glutammato,
si basa pertanto sull’ipotesi patogenetica di una eccitotossicità da
glutammato.
SLA: LA TERAPIA !?!
Le recenti linee-guida non raccomandano, per mancanze di sufficienti
evidenze, il trattamento con vitamine, testosterone, antiossidanti come il coenzima Q-10 e gingko biloba, terapia con le immunoglobuline endovenose,
ciclosporina, interferoni, Copaxone, tripeptide KDI, fattori neurotrofici
(inclusi BDNF, IGF-1 e mecasermina rinfabato), ceftriaxone, creatina,
gabapentin, minociclina, cellule staminali o litio.
Informazioni dettagliate e costantemente aggiornate sulle sperimentazioni
farmacologiche in corso per i pazienti affetti da SLA sono disponibili sul sito
www.clinicaltrials.gov
NICETILE??
Professor Beghi Besta
Milano: studio multicentrico;
risultati molto parziali da
convalidare
METODO STAMINA??
Vannoni: metodologia non chiara,
non dati scientifici a supporto
NORMAST??
Dr Clemente ASL Nuoro: pochissimi
pazienti, nessun caso controllo,
necessario approfondimento.
CELLULE GERMINALI PROPRIE??
Professore Giovanni De Luca
Direttore Sanitario della Clinica
"Villa Floria“: nessuna affidabilità
I CENTRI SLA ED IL CONCETTO DI
“PRESA IN CARICO”
Ad oggi non siamo in grado di “curare” la malattia ma
dobbiamo e possiamo fare molto per “prenderci cura”
delle persone affette da SLA e dei loro familiari.
Nelle nuove linee guida per la gestione della SLA viene
sottolineato che la complessità della malattia richiede
che il paziente ed i familiari siano seguiti e supportati
in un team multidisciplinare. Vi è, infatti, evidenza da
numerosi studi che l’assistenza specializzata multidisciplinare comporta un miglioramento della qualità di
vita e determina un aumento della sopravvivenza
(Miller RG et al.report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2009 Oct 13
pg:1218-26; 2.; Andersen PM et al EFNS Task Force on Diagnosis and Management of Amyotrophic Lateral Sclerosis Eur J
Neurol. 2012 Mar;19:360-75).
LA GESTIONE GLOBALE DEI PROBLEMI CONNESSI ALLA SLA
Area Cognitiva e
del
Comportamento
Relazioni
Reazioni
Partecipazione
Decisioni
Area
Motoria
Respirazione
Comunicazione
Nutrizione
Movimento
PDTA per la
SLA dell’ACO
San Filippo Neri
Progressione dell’assistenza
in relazione alla
progressione di malattia:
approccio alla diagnosi
fasi iniziali e stabili di
malattia
PDTA per la
SLA dell’ACO
San Filippo Neri
Approccio alla
progressione dei
disturbi respiratori
PDTA per la
SLA dell’ACO
San Filippo Neri
Gestione della
progressione dei
disturbi nutrizionali
PDTA per la
SLA dell’ACO
San Filippo Neri
Gestione delle
situazioni di
emergenza
SLA
chi fa cosa
a Roma
SLA UNA SFIDA SU DUE FRONTI
Nella ricerca perché presto si
possa offrire una CURA
che cambi la storia di malattia
e l’aspettativa di vita
Nell’assistenza perché si
realizzi la possibilità di dare
qualità della vita
alla vita dei pazienti e dei
loro familiari
Policlinico Universitario
Ospedale
GRAZIE
Attivazione
Servizi Emergenza
Associazioni di
Malati
Servizi Sociali
Home Care Provider
Sollievo e Cure Palliative
Servizi Sanitari Territoriali
