SARDINIALS - Studio genomico della SLA in Sardegna
Adriano CHIO’
Ospedale Molinette, Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi di Torino
Obiettivo del progetto SARDINIALS è stato lo studio genetico della popolazione di pazienti di
origine sarda con SLA. Il progetto ha coinvolto il Dipartimento di Neuroscienze di Torino, i centri
SLA dell’Università di Cagliari e di Sassari e il laboratorio di Neurogenetica del National Institute of
Aging (NIA), NIH, Bethesda, USA.
Gli studi su popolazioni isolate rappresentano uno strumento potente per la genetica. La Sardegna
è una popolazione ideale per tale tipo di studi per l’omogeneità della sua genetica e per l’elevata
frequenza di forme familiari di SLA nella sua popolazione. Lo studio si è sviluppato attraverso due
strumenti di analisi genetica, cioè un genome-wide association study (GWAS) su circa 400 casi di
SLA e 200 controlli e in parallelo su uno studio di sequenziamento dell’intero esoma su 180 casi e
100 controlli di origine sarda.
L’analisi dei principali geni coinvolti nella SLA (c9orf72, SOD1, TARDBP e FUS) eseguita su una
coorte di 375 pazienti consecutivi sardi con SLA ha permesso di identificare mutazioni geniche in
155 casi (41,3%), cioè una frequenza circa 4 volte superiore alle popolazioni caucasiche non
isolate. Le più frequenti mutazioni identificate sono state le mutazioni missenso p.A382T e
p.G295S del gene TARDBP e l'espansione esanucleotidica GGGGCC del gene C9ORF72. Otto
pazienti erano portatori sia di una mutazione p.A382T del gene TARDBP sia dell’espansione del
gene C9ORF72 (doppi mutati).
Successivamente il progetto SARDINIALS ha permesso di identificare attraverso la tecnica di
sequenziamento degli esomi un nuovo gene della SLA, MATR3. MATR3 è una RNA e DNA-binding
protein che interagisce con TDP-43, a sua volta una proteina correlata sia alla SLA sia alla
demenza fronto-temporale. È interessante notare che è stato rilevato un quadro patologico di
MATR3 nel midollo spinale di persone affette da SLA con o senza mutazioni in MATR3. La natura
patogenetica delle mutazioni missenso del gene MATR3 è stata successivamente confermata in
diversi lavori scientifici su popolazioni caucasiche e non caucasiche. I dati ottenuti con l’analisi
degli esomi nei pazienti sardi sono tuttora in fase di analisi con la possibile identificazione di
ulteriori fattori genici correlati alla SLA.
Infine, i dati raccolti grazie al progetto SARDINIALS hanno permesso di studiare l’effetto di due
geni regolatori sulla sopravvivenza dei pazienti con SLA. La presenza di espansioni intermedie del
gene atassina 2 (ATXN2) rappresenta un fattore prognostico negativo nei pazienti con SLA di
origine sarda. Al contrario, la presenza del polimorfismo p.H63D del gene HFE non ha alcun affetto
sul decorso della malattia.
