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MIASTENIA GRAVIS
La miastenia grave è una malattia caratterizzata da debolezza muscolare. È causata da una reazione
abnorme del sistema immunitario che avviene per motivi sconosciuti e in parte geneticamente
determinati (reazione auto-immune), ed è diretta contro le sinapsi neuromuscolari. Le sinapsi
neuromuscolari sono il punto di contatto tra le terminazioni nervose e la fibra muscolare e regolano
la contrazione muscolare mediante l'acetilcolina liberata dalla cellula nervosa. Quando l'acetilcolina
si lega al suo recettore sulla membrana muscolare causa una scarica elettrica e la contrazione del
muscolo. La reazione autoimmune riduce il numero di recettori e così il numero di fibre muscolari
che possono essere attivate durante uno sforzo.
Anche se la miastenia grave è più rara di altre malattie neurologiche (colpisce una persona su
10.000 con una preferenza di donne tra i 15 e 30 anni e uomini sopra i 45), è ben trattabile ed è
sempre da considerare in caso di visione sdoppiata o debolezza e affaticamento muscolare
patologico. Possono essere colpiti isolatamente i muscoli extraoculari con il sintomo di una visione
sdoppiata (diplopia) o un abbassamento anomalo della palpebra superiore (ptosi) (miastenia oculare,
15% dei casi). In altri casi sono coinvolti anche altri muscoli della testa, con difficoltà ad articolare
le parole, a masticare o ad inghiottire. Nella maggior parte dei casi si tratta di forme generalizzate,
che possono coinvolgere anche i muscoli della respirazione e possono peggiorare improvvisamente
(crisi miastenica) con l'assunzione di certi farmaci, durante stati febbrili di causa diversa o con
l'anestesia chirurgica. Perciò, la miastenia grave è una malattia potenzialmente letale, se non
diagnosticata e trattata in maniera appropriata.
Classificazione delle forme cliniche di miastenia
Osserman (1958) Modificato MGFA
I
Miastenia oculare
II
Miastenia generalizzata lieve
IIA
Miastenia generalizzata lieve senza interessamento “bulbare”
IIB
Miastenia generalizzata lieve che colpisce la muscolatura orofaringea
III
Miastenia generalizzata moderata
IIIA Miastenia generalizzata moderata senza interessamento “bulbare”
IIIB
Miastenia generalizzata moderata che colpisce la muscolatura orofaringea
IV
Miastenia severa
IVA Miastenia generalizzata grave con poco coinvolgimento della muscolatura “bulbare”
IVB Miastenia generalizzata grave che colpisce prevalentemente la muscolatura orofaringea
V
Miastenia con intubazione con o senza ventilazione assistita.
TERAPIA
Presidi generali
Evitare quei farmaci che possono provocare debolezza miastenica o aumentarla (segue elenco)
Ricordando comunque che la controindicazione è nella maggior parte dei casi solamente relativa.
Istruire il paziente e/o i famigliari sia sugli effetti collaterali dei farmaci antimiastenia sia su quei
sintomi o segni miastenici che richiedono almeno un consulto con lo specialista ed a questo
proposito fornire un recapito dove poter fare riferimento.
Ricordare al paziente che la malattia se ben seguita ha una prospettiva di vita normale, che le donne
possono avere figli ( l’indebolimento in genere si presenta un mese dopo il parto) che vi può essere
peggioramento della sintomatologia nella fase premestruale.
Insomma informare che è una malattia che deve essere ben conosciuta anche dal paziente stesso.
TERAPIA FARMACOLOGICA
La farmacoterapia impiega sostanze che bloccano la degradazione dell'acetilcolina a livello delle
sinapsi neuromuscolari. Sono gli inibitori dell'acetilcolinesterasi
ANTICOLINESTERASICI
I primi ad essere impiegati, essi hanno drasticamente ridotto la mortalità per MG, la più usata è la
piridostigmina (Mestinon®), spesso risultano inefficaci nella diplopia delle forme puramente
oculari di MG. La formulazione pronta ha una durata di circa 4 ore. Gli effetti collaterali sono quelli
muscarinici. Attenzione il sovradosaggio da anticolinesterasici somiglia alla crisi miastenia, è
ancora una volta la presenza degli effetti muscarinici (nausea, vomito, salivazione, pallore,
sudorazione, coliche, bradicardia e miosi pupillare) che aiuta nella diagnosi differenziale.
Immunoterapie a breve termine
Hanno il pregio di agire sui sintomi e segni miastenici in breve tempo. Si tratta della Plasmaferesi e
delle Immunoglobuline ad alte dosi. L’efficacia dei due trattamenti è risultata simile e si rivelano
particolarmente utili nel trattare le “crisi miasteniche”, le esacerbazioni con segni “bulbari” della
malattia. Il limite di tali trattamenti è la limitata durata nel tempo del beneficio clinico (durata
media circa 20 giorni) motivo per il quale devono essere supportate da altri farmaci, in particolare
lo steroide in grado di essere efficace in pochi giorni sul controllo dei sintomi e segni.
PIRIDOSTIGMINA(Mestinon®)
USI CLINICI
Può essere utilizzata anche nel trattamento della miastenia grave
MECCANISMO D’AZIONE
Possiede proprietà colinergiche e appartiene alla classe degli inibitori delle colinesterasi; è quindi
uno stimolante delle terminazioni nervose colinergiche e della placca motrice.
Presenta una buona tollerabilità, maneggevolezza, stabile e duraturo mantenimento dell´efficacia, e
per la riduzione graduale dell´effetto terapeutico.
La riduzione della frequenza della somministrazione del farmaco facilita il trattamento della
miastenia grave.
CONTROINDICAZIONI
Il preparato non deve essere somministrato in caso di occlusioni meccaniche dell´apparato
gastrointestinale e delle vie urinarie ed in tutte le patologie riconducibili ad ipertonia della
muscolatura bronchiale come ad esempio bronchite spastica, asma bronchiale ed ipersensibilità nota
agli anticolinesterasici, ai bromuri o verso uno qualsiasi dei componenti del prodotto. Nel caso di
ulcera gastrica, tireotossicosi, insufficienza cardiaca, infarto miocardico bisogna considerare
scrupolosamente i rischi dovuti al trattamento con piridostigmina. Nei pazienti con funzione epatica
compromessa sono necessari controlli periodici delle prove di funzionalità epatica. Il preparato non
deve essere somministrato in associazione con miorilassanti depolarizzanti come il suxametonio. E´
necessario prestare particolare attenzione per l´impiego di piridostigmina nei pazienti con
bradicardia, diabete mellito o che abbiano subito interventi chirurgici all´apparato gastrointestinale.
EFFETTI INDESIDERATI
Gli effetti indesiderati più frequenti sono: ipersudorazione, scialorrea, lacrimazione, ipersecrezione
bronchiale, nausea, vomito, diarrea, crampi addominali (aumentata peristalsi), urgenza della
minzione, fascicolazione, tremori e crampi o ipotonia muscolare, disturbi dell´accomodazione, dopo
dosi elevate, bradicardia.
In casi rari è stata riferita la comparsa di eruzioni cutanee che scompaiono spontaneamente
sospendendo la somministrazione del farmaco.
In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Bisogna valutare scrupolosamente il rischio connesso al mancato trattamento della malattia in
confronto a quello dell´assunzione del preparato in gravidanza. La piridostigmina può essere secreta
dalle ghiandole mammarie ed essere contenuta nel latte materno.
Per questo motivo non si può allattare durante il trattamento.
INTERAZIONI
L´azione di derivati della morfina e barbiturici può essere potenziata durante il trattamento con
piridostigmina.
Il concomitante uso di alcuni antibiotici in genere aminoglicosidici o di alcuni anestetici, in
particolare l'etere, può contrastare l'azione antagonista della piridostigmina nei confronti dei farmaci
curarizzanti non depolarizzanti.
CORTISONICI
Come già indicato è efficace in pochi giorni ma per motivi non ancora ben chiariti può dare un
peggioramento clinico nei primi giorni di trattamento. Il dosaggio è quello immunosoppressivo cioè
relativamente elevato, alcuni autori iniziano con bassi dosaggi per ridurre l’incidenza del
deterioramento da inizio terapia ma non vi sono prove certe di questo ed altri autori iniziano subito
con i dosaggi immunosoppressivi.
Il problema dello steroide sono gli effetti collaterali: aumento della P.A., della glicemia,
depauperazione di potassio, rischio di miopatia da steroide, aumento del tono oculare e comparsa di
cataratta, specie nelle donne dopo la menopausa osteoporosi, in più irsutismo acne e faccia a luna
,piena. Per tali motivi è buona regola passare a giorni alterni l’assunzione del farmaco ed arrivare
alla dose minima efficace per tenere sotto controllo la sintomatologia.
PREDNISONE(Deltacortene®)
USI CLINICI
Viene utilizzata contro la miastenia grave.
MECCANISMO D’AZIONE
Il prednisolone è un glicocorticoide sintetico che differisce strutturalmente dall´idrocortisone. La
sua struttura aumenta l´attività antinfiammatoria di circa 4 ore in confronto con l´idrocortisone.
Rispetto a quest´ultimo ed al cortisone, il prednisolone ha il vantaggio di indurre minore ritenzione
di sodio cloruro e acqua e quindi di determinare minori perdite urinarie di potassio.
CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità ai componenti del prodotto, tubercolosi, ulcera peptica, psicosi, herpes oculare
simplex, infezioni micotiche sistemiche.
EFFETTI INDESIDERATI
In corso di terapia cortisonica, specie per trattamenti intensi e prolungati, possono manifestarsi
alcuni tra i seguenti effetti:alterazioni del bilancio idro-elettrolitico, alterazioni muscoloscheletriche,
quali osteoporosi, fragilità ossea, miopatie, complicazioni a carico dell´apparato gastro-intestinale,
alterazioni cutanee, quali ritardi nei processi di cicatrizzazione, assottigliamento e fragilità della
cute, vertigini, cefalea e aumento della pressione endocranica, alterazioni della funzionalità
endocrina, quali irregolarità mestruali, modificazioni della fisionomia, disturbi della crescita nei
bambini, diminuita tolleranza agli zuccheri e possibile manifestazione di diabete mellito latente,
aumentata necessità di farmaci antidiabetici, aumentata pressione endoculare, negativizzazione del
bilancio dell´azoto.
E´ opportuno comunicare al medico curante qualsiasi altro effetto indesiderato, non compreso nel
presente foglio illustrativo, che si dovesse verificare durante il trattamento.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Nelle donne in stato di gravidanza, durante l´allattamento e nella primissima infanzia il prodotto va
somministrato esclusivamente nei casi di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.
INTERAZIONI
Sebbene non siano note interazioni medicamentose e incompatibilità con prednisone, tuttavia in
corso di trattamento contemporaneo con: anticonvulsivanti (fenobarbitale, difenilidantoina), alcuni
antibiotici (rifampicina), anticoagulanti (warfarin), broncodilatatori (efedrina) si suggerisce di
aumentare la dose di mantenimento del glucocorticoide.
In corso di trattamento contemporaneo con altri antibiotici (eritromicina, troleandomicina),
estrogeni o preparazioni contenenti estrogeni, si raccomanda di ridurre la dose di glucocorticoide.
Nei pazienti con ipoprotrombinemia si consiglia prudenza nell´associare l´acido acetilsalicilico ai
corticosteroidi.
AZATIOPRINA
E’ un farmaco che se ben tollerato può in alcuni casi sostituire completamente lo steroide, mentre
più spesso è usato in associazione per ridurne il dosaggio. Tra gli immunosoppressori dopo il
Prednisone è considerato di prima scelta. Entra in funzione nel controllo clinico non prima di 5-6
mesi è in genere ben tollerato. Bisogna monitorare la funzionalità epatica e l’emocromo. Va
interrotto per breve periodo in caso di infezione e se la conta dei G.B. arriva ad essere inferiore a
2500/mm^3.
AZATIOPRINA(Azatioprina®)
USI CLINICI
E’ utilizzata come agente immunosoppressivo ed antimetabolita sia da sola che, più comunemente,
in associazione ad altri farmaci (solitamente cortisonici) e tecniche che influenzano la risposta
immunitaria. L'effetto terapeutico può essere evidente solo dopo settimane o mesi e può comportare
una riduzione della posologia degli steroidi, così riducendo la tossicità associata agli alti dosaggi e
all'uso prolungato dei cortisonici. L’azatioprina, in associazione con i cortisonici è indicata nei
pazienti affetti da miastenia grave.
MECCANISMO D’AZIONE
Ha azione immunosoppressiva, è un derivato imidazolico della 6.mercaptopurina (6.MP).
La 6.MP attraversa prontamente la membrana cellulare e si converte intracellularmente in un certo
numero di tioanaloghi purinici, comprendenti il principale nucleotide attivo, l'acido tioinosinico.
La percentuale di conversione varia da soggetto a soggetto.
I nucleotidi non attraversano la membrana cellulare e pertanto non circolano nei fluidi corporei.
La 6.MP, indipendentemente se sia somministrata direttamente o sia derivata in vivo dalla
azatioprina, viene eliminata principalmente come metabolita ossidato inattivo, l'acido tiourico. Tale
ossidazione è causata dalla xantina ossidasi, un enzima che viene inibito dall'allopurinolo.
L'attività della parte metilnitroimidazolica non è stata definita chiaramente.
Tuttavia, in molti sistemi sembra modificare l'attività della azatioprina in confronto a quella della
6.MP. Si pensa che agisca tramite:il rilascio di 6.MP che agisce come un antimetabolita purinico, il
possibile blocco dei gruppi -SH per alchilazione, l'inibizione di molte vie della biosintesi degli acidi
nucleici, che previene la proliferazione delle cellule coinvolte nella determinazione e nella
amplificazione della risposta immune.
Il danno all'acido desossiribonucleico (DNA) per mezzo della incorporazione dei tioanaloghi
purinici. A causa di tali meccanismi, l'effetto terapeutico dell’azatioprina può essere evidente solo
dopo diverse settimane o mesi di trattamento.
CONTROINDICAZIONI
E’controindicata nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti. Anche l'ipersensibilità alla 6.mercaptopurina può essere causa di ipersensibilità al
farmaco.
EFFETTI INDESIDERATI
Molto rari
Polmoniti
reversibili
Rari
Perforazione
dell´intestino
Disturbi
gastrointestinali
Agranulocitosi
Danno epatico
pericoloso
Anemie
Diverticolite
Pancitopenia
Neoplasie
Alopecia
Non comuni
Ridotta
funzionalità
epatica
Reazioni di
ipersensibilità
Pancreatiti
Comuni
Trombocitopenia
Molto comuni
Depressione della
funzione del
midollo osseo
Nausea
Infezioni virali
Colestasi
Anemia
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza La decisione di continuare o interrompere la terapia con azatioprina durante la
gravidanza, o di interrompere la gravidanza stessa, dipende dalla patologia in trattamento, per cui
occorre valutare lo stato di salute della madre e la conseguente necessità di terapia adeguata rispetto
ai rischi che può correre il feto. Come regola generale questa terapia non dovrebbe essere intrapresa
nelle donne in gravidanza.
Nel colostro e nel latte di donne in trattamento con azatioprina è stata identificata 6.mercaptopurina.
INTERAZIONI
-Allopurinolo
Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo L'attività della xantino-ossidasi è inibita dall'allopurinolo,
dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido
6.tioinosinico biologicamente attivo in acido 6.tiourico biologicamente inattivo.
Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in associazione con la
6.mercaptopurina o con l'azatioprina, la dose di questi ultimi deve essere ridotta ad un quarto della
dose originale.
-Aminosalicilati
Poichè esistono evidenze in vitro che derivati aminosalicilici (per esempio olsalazina, mesalazina o
sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMP, questi devono essere somministrati con cautela nei
pazienti ai quali venga somministrata contemporaneamente azatioprina.
-Bloccanti neuromuscolari
L’azatioprina può potenziare il blocco neuromuscolare prodotto dagli agenti depolarizzanti come la
succinilcolina e può ridurre il blocco promosso dai farmaci non depolarizzanti come la
tubocurarina. La potenza di tale interazione è notevolmente variabile.
-Captopril
E' stato riportato un caso che suggerisce che la comparsa di anomalie ematologiche può essere
dovuta alla concomitante somministrazione di azatioprina e captopril.
-Cimetidina
Vi sono indicazioni che cimetidina possa avere effetto mielosoppressivo, che può essere
incrementato dalla somministrazione concomitante di azatioprina.
-Cotrimossazolo
Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche
gravi, tra azatioprina e co-trimossazolo.
-Indometacina
Vi sono indicazioni che l’indometacina possa avere effetto mielosoppressivo, che può essere
incrementato dalla somministrazione concomitante di azatioprina.
-Furosemide
la furosemide ha mostrato di ridurre il metabolismo di azatioprina..
-Penicillamina
Agenti citostatici/mielosoppressivi La somministrazione concomitante di farmaci citostatici, o
farmaci che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove
possibile, evitata.
-Warfarin
E' stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin, quando somministrato con
azatioprina.
ACIDO MECLOFENAMICO
E’ attualmente considerato di seconda scelta in caso di non controllo od intolleranza ad azatioprina
non vi sono ancora su di esso studi randomizzati in doppio cieco ma studi anedottici hanno
evidenziato una efficacia simile all’azatioprina di cui condivide tempi di entrata in funzione ed
effetti collaterali. Dosaggio 2 gr/die E’ un farmaco molto costoso e distribuito solo da alcuni centri.
ACIDO MECLOFENAMICO(Lenidolor®, Movens®)
USI CLINICI
Miastenia grave.
MECCANISMO D’AZIONE
L'acido meclofenamico è un composto dotato di notevole attività analgesica, antiinfiammatoria ed
antipiretica.Come per gli altri farmaci antiinfiammatori, non si conosce esattamente il suo
meccanismo d'azione. L'acido meclofenamico inibisce la sintesi delle prostaglandine e dei
leucotrieni e compete a livello recettoriale con le stesse prostaglandine.
Pertanto tali proprietà possono essere responsabili della sua spiccata attività antalgica e
antiinfiammatoria.
CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità verso i componenti del prodotto, ulcera gastroduodenale.
Per il rischio di sensibilità crociata all'acido acetilsalicilico e ad altri antiinfiammatori non steroidei,
il prodotto non deve essere somministrato a pazienti nei quali tali farmaci inducano sintomi di
broncospasmo, rinite allergica od orticaria. Si sconsiglia la prescrizione dell’acido maclofenamico a
pazienti di età inferiore ai 14 anni.
EFFETTI INDESIDERATI
I più frequenti effetti indesiderati sono: nausea, vomito, bruciori di stomaco, gastralgia, flatulenza,
diarrea.
Più raramente possono verificarsi: anoressia, costipazione, stomatite, ulcera peptica, sanguinamento
o perforazione della mucosa gastrica, colite, ittero colestatico. Sebbene raramente, è possibile la
comparsa di eruzioni cutanee, prurito, cefalea, vertigini, edemi periferici, tinnitus, insufficienza
renale. Molto scarsa è la possibilità di una diminuzione dei valori dell'emoglobina e dell'ematocrito
o la comparsa di leucopenia, eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, dermatiti
esfoliative, alterazioni della funzionalità epatica e sindrome lupus eritematoso-simile.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non somministrare durante la gravidanza, particolarmente nel 1° e nel 3° trimestre, né durante
l'allattamento.
INTERAZIONI
-Warfarin
L'acido meclofenamico, come altri antiinfiammatori non steroidei, potenzia l'effetto degli
anticoagulanti cumarinici come la warfarina e pertanto il dosaggio di quest'ultima dovrà essere
ridotto per prevenire un eccessivo allungamento del tempo di protrombina.
Si dovrà escludere l'impiego contemporaneo di acido acetilsalicilico o altro antiinfiammatorio non
steroideo per evitare sia la riduzione dei livelli ematici di acido meclofenamico sia il maggior
rischio di disturbi gastrointestinali..
CICLOSPORINA
Meno pazienti rispondono a questo farmaco che comunque nei responder si dimostra efficace già
nel giro di qualche settimana. Dosaggio 6mg/Kg/die. Controindicazioni grave ipertensione
arteriosa, nefropatia
CICLOSPORINA(Sandimmun®)
USI CLINICI
Indicata contro la miastenia grave
MECCANISMO D’AZIONE
E’ un immunosoppressore, inibitore della calcineurina.
La ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico composto da 11
aminoacidi. La ciclosporina inibisce sia la produzione che il rilascio di linfochine, tra cui
l’interleuchina 2 o fattore di crescita dei linfociti T.
Dai dati sperimentali risulta che la ciclosporina blocca i linfociti quiescenti nella fase G0 o all’inizio
della fase G1 del ciclo cellulare.
CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Preparazioni a base di
Hypericum perforatum non devono essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti
ciclosporina, a causa del rischio di decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia
terapeutica di ciclosporina
EFFETTI INDESIDERATI
Molto rari
Papilloedema
Ipertensione
intracranica
benigna
Edema della
papilla ottica
Rari
Anemia emolitica
Sindrome
uremicaemolitica
Polineuropatia
motoria
Pancreatite
Ginecomastia
Disturbi
mestruali
Debolezza
muscolare
Miopatia
Iperglicemia
Non comuni
Anemia
Disturbi della
visione
Comuni
Anoressia
Iperplasia
gengivale
Molto comuni
Iperlipidemia
Disfunzione
renale
Paresi e atassia
cerebellare
Convulsioni
Confusione
Iporeattività agli
stimoli
Trombocitopenia
Dolore
addominale
Iperkaliemia
Ipomagnesemia
Disfunzione
epatica
Iperuricemia
Tremore
Disorientamento
Cecità corticale
Eritemi allergici
Edema
Parestesia
Ipertricosi
Crampi muscolari
Affaticamento
Cefalea
Ipertensione
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
La ciclosporina non deve essere utilizzata in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la
madre giustifichi il potenziale rischio fetale. La ciclosporina passa nel latte materno. I bambini di
madri in trattamento non devono quindi essere allattati al seno.
INTERAZIONI
- Hypericum perforatum
Le concentrazioni plasmatiche e nel sangue in toto di ciclosporina possono essere ridotte dalla
somministrazione contemporanea di preparazioni a base di Hypericum perforatum. Ciò a seguito
dell’induzione degli enzimi responsabili del metabolismo dei farmaci da parte di tali preparazioni
che pertanto non devono essere somministrate in concomitanza con ciclosporina. L’effetto di
induzione può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con prodotti a
base di.
Se un paziente sta assumendo in contemporanea prodotti a base di Hypericum perforatum i livelli
ematici di ciclosporina devono essere controllati e la terapia con prodotti a base di Hypericum
perforatum deve essere interrotta.
I livelli ematici di ciclosporina potrebbero aumentare con l’interruzione dell’assunzione di
Hypericum perforatum. Il dosaggio di ciclosporina potrebbe richiedere un aggiustamento.
-Cibo
E’ stato riportato che la contemporanea assunzione di un pasto ricco di grassi o di succo di
pompelmo aumenta la biodisponibilità della ciclosporina.
-Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina e.v., rifampicina,
octreotide, probucolo, orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina,
sulfinpirazone, terbinafina, bosentan.
Questi farmaci sono in grado di diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina,
agendo per induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4.
Inoltre la ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina - P, trasportatore di
efflusso multifarmaco e può aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono
substrati dell’enzima CYP3A4 e/o del trasportatore.
-Antibiotici macrolidici (eritromicina, azitromicina e claritromicina), ketoconazolo, fluconazolo,
itraconazolo, voriconazolo, diltiazem, nicardipina, verapamil, metoclopramide, contraccettivi orali,
danazolo, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, amiodarone, acido colico e derivati,
inibitori delle proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone .
Questi farmaci sono in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche o ematiche di
ciclosporina, agendo per inibizione competitiva degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo,
in particolare il CYP3A4. La ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P, trasportatore di efflusso multifarmaco e può aumentare i livelli plasmatici di farmaci
concomitanti che sono substrati dell’enzima CYP3A4 e/o del trasportatore.
-Diclofenac
La contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina può alterare reversibilmente la
funzionalità renale in seguito ad un notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac, dovuta
molto probabilmente alla riduzione dell’effetto di primo passaggio al quale è sottoposta la molecola.
La somministrazione contemporanea di ciclosporina e farmaci antiinfiammatori non steroidei con
effetto di primo passaggio ridotto (p. es. l’acido salicilico) non dovrebbe produrre un aumento della
biodisponibilità.
-Digitale
In numerosi pazienti in trattamento con digitale è stata osservata severa tossicità da digitale nei
primi giorni di trattamento con ciclosporina. Ci sono anche segnalazioni in merito alla potenzialità
della ciclosporina di amplificare gli effetti tossici della colchicina come miopatia e neuropatia, in
particolare in pazienti con disfunzione renale. In caso di somministrazione concomitante della
digossina o della colchicina con ciclosporina, è necessario uno stretto monitoraggio clinico al fine
di rilevare precocemente qualunque manifestazione di tossicità da digossina o colchicina, seguite da
una riduzione del dosaggio o dalla sospensione del farmaco stesso.
-Lecarnidipina
A seguito della somministrazione contemporanea di ciclosporina e lercanidipina, si è osservato un
aumento nell’AUC di lercanidipina di tre volte e nell’AUC di ciclosporina del 21%. Pertanto si
raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a lercanidipina.
.-Nifedipina
La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina può determinare un aumento
dell’incidenza di iperplasia gengivale rispetto a quanto si verifica somministrando ciclosporina in
monoterapia.
-Repaglinide
La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il
rischio di ipoglicemia.
-Tacrolimus
La contemporanea somministrazione di tacrolimus deve essere evitata a causa di un aumento
potenziale della nefrotossicità.
Deve essere posta particolare attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione a farmaci
con effetti nefrotossici noti, come ad esempio aminoglicosidi (comprese gentamicina e
tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo),
farmaci antiinfiammatori non steroidei (compresi diclofenac, naproxene, sulindac), melfalan,
antagonisti dei recettori H2 (cimetidina, ranitidina), metotrexate (vedere paragrafo 4.4).
CICLOFOSFAMIDE
Usato solo nelle gravi Miastenie che non rispondono agli altri immunosoppressori. Dosaggio 2,5-3
mg/Kg/die aggiustato per mantenere la conta dei G.B. tra 2500 e 4000 mm^3 e la percentuale dei
linfociti sotto al 10%.
CICLOFOSFAMIDE(Endoxan®)
USI CLINICI
Usato solo nelle gravi Miastenie che non rispondono agli altri immunosoppressori.
MECCANISMO D’AZIONE
La ciclofosfamide, come tutte le ossazafosforine, esplica previa attivazione metabolica, attività
citotossica ed antitumorale come dimostrato su un vasto spettro di tumori sperimentali.
CONTROINDICAZIONI
La ciclofosfamide non va impiegata in caso di grave depressione midollare.
EFFETTI INDESIDERATI
La tollerabilità generale e locale della ciclofosfamide è buona.
Solo occasionalmente specialmente usando dosi piuttosto elevate si riscontrano malessere, nausea o
cefalea. Talvolta si può manifestare caduta dei capelli.
Con la fine del trattamento, spesso già durante la terapia di mantenimento, i capelli ricrescono.
Con alte dosi e a seguito di trattamenti prolungati possono manifestarsi colite emorragica, cistite
emorragica talora gravissima, cistite non emorragica, fibrosi della vescica, fibrosi delle ovaie,
fibrosi polmonare interstiziale, segni di nefrotossicità, soppressione dell'attività delle gonadi con
conseguente amenorrea o azospermia talora irreversibile e, occasionalmente, ittero.
Un calo spiccato dei leucociti può verificarsi soprattutto in seguito alla somministrazione di dosi
elevate.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non impiegare durante il primo trimestre di gravidanza. Durante la seconda metà della gravidanza e
nell'allattamento il prodotto va somministrato soltanto nei casi di assoluta necessità.
INTERAZIONI
La somministrazione concomitante di antidiabetici può potenziare il loro effetto.
TRATTAMENTO CHIRURGICO
Poiché il timo svolge un ruolo importante nella reazione auto-immune che causa la miastenia, la
timectomia chirurgica migliora notevolmente l'evoluzione della malattia e porta in molti casi a una
stabilizzazione clinica con dosaggi modesti dei farmaci. La timectomia è perciò indicata in tutti i
pazienti tra l'età adolescente fino a circa 60 anni. Si tratta di un intervento elettivo, che viene
programmato quando la farmacoterapia ha raggiunto una buona stabilizzazione clinica dei sintomi.
Infine, per casi di miastenia acuti e gravi esistono la terapia di plasmaferesi (eliminazione di
anticorpi dal sangue) e la somministrazione di immunoglobuline ad alto dosaggio. Sono terapie
molto efficaci, ma riservate a pazienti ricoverati in unità specializzate.
FARMACI CONTROINDICATI
Questo è l'elenco dei farmaci che, stando alle conoscenze attuali, risultano assolutamente o
parzialmente controindicati in caso di miastenia. Vi preghiamo di segnalarci le vostre osservazioni
ed esperienze sull'argomento.
FARMACI DA EVITARE NELLA MIASTENIA
• D-Penicillamina
• Clorochina
• Alfa-Interferone
• Tossina Botulinica
FARMACI POTENZIALMENTE PERICOLOSI
• Succinilcolina, vecuronio (usati nel corso di anestesia)
• Lidocaina, procaina (se usati per via endovenosa; non ci sono problemi al loro uso odontoiatrico)
• Chinina, chinidina, procainamide
• Antibiotici
• Aminoglicosidici
• Tobramicina
• Netilmicina
• Streptomicina
• Ciprofloxacina
• Tetracicline
• Penicilline
• Clindamicina
• Lincomicina
• Beta bloccanti
• Calcio antagonisti
• Antiepilettici
• Dintoina
• Barbiturici
• Etosuccimide
• Carbamazepina
• Gabapentina
• Analgesici
• Morfina
• Codeina
• Alcaloidi dell’oppio
• Antipsicotici
• Fenotiazine
• Litio
BIBLIOGRAFIA
Michael W et al. Myasthenia gravis, The Neurologist, 2002, 8:2-21.
Wittbrot ET, Drugs and Myasthenia gravis, an update, Arch Intern Med, 1998, 157:339-408.
