Vasculiti dei vasi di grosso calibro Arterite (temporale) a cellule giganti: arterite granulomatosa dell'aorta e dei suoi rami maggiori, con una predilezione per i rami extracranici dell'arteria carotide; spesso coinvolge l'arteria temporale e solitamente colpisce i pazienti con più di 40 anni.Spesso associata a polimialgia reumatica Arterite di Takayasu: infiammazione granulomatosa dell'aorta e dei suoi rami maggiori; solitamente colpisce pazienti di età inferiore a 40 anni. Vasculiti dei vasi di medio calibro Poliarterite nodosa classica: infiammazione necrotizzante delle arterie di medio e piccolo calibro senza glomerulonefrite o vasculite in arteriole, capillari o venule Malattia di Kawasaki: l'arterite coinvolge arterie di grande, medio e piccolo calibro ed è associata a sindrome linfonodale mucocutanea; coinvolge spesso le coronarie, è possible un interessamento venoso. Spesso è colpita l'età infantile. Granulomatosi di Wegener: l'infiammazione granulomatosa colpisce l'apparato respiratorio e la vasculite necrotizzante colpisce i vasi di medio e piccolo calibro, ad esempio i capillari, le venule, le arteriole, le arterie; la glomerulonefrite necrotizzante è comunemente presente. Sindrome di Churg-Strauss: infiammazione granulomatosa a spiccata componente eosinofila dell'apparato respiratorio. La vasculite necrotizzante colpisce i vasi di piccolo-medio calibro. Associata ad asma ed eosinofilia plasmatica. Vasculiti dei vasi di piccolo calibro Poliangioite microscopica (micropoliarterite): vasculite necrotizzante pauci-immune. Colpisce i vasi di piccolo calibro (capillari, venule, arteriole); è inoltre èpossibile il coinvolgimento delle arterie di piccolo-medio calibro. E' comune la glomerulonefrite necrotizzante e la capillarite polmonare è frequente. Porpora di Schönlein-Henoch: vasculite a depositi di IgA. Colpisce i piccoli vasi (capillari, venule, arteriole), per lo più cutanei, intestinali, glomerulari. Associata ad artralgie o artrite. Vasculite crioglobulinemica essenziale: vasculite associata a deposizione di crioglobuline. Colpisce i piccoli vasi (capillari, venule, arteriole). Associata a crioglobulinemia. Frequente coinvolgimento cutaneo e glomerulare. Angioite cutanea leucocitoclastica: vasculite leucocitoclastica cutanea isolata, senza vasculite sistemica o glomerulonefrite. Vasculiti dei piccoli vasi Le vasculiti dei piccoli vasi, clinicamente classificabili come poliarterite microscopica, granulomatosi di Wegener e sindrome di ChurgStrauss, danno solitamente un quadro caratteristico di glomerulonefrite necrotizzante focale con intensa proliferazione extracapillare e assenza di deposizione di immunoglobuline e complemento alla immunofluorescenza. Un quadro istologico identico (glomerulonefrite necrotizzante focale, detta "pauci-immune") si ha talora in pazienti con glomerulopatia a rapida progressione in assenza dei segni sistemici extrarenali di vasculite: si parla in questo caso di "vasculite limitata al rene". Questa GN rapidamente progressiva pauci-immune con semilune, un tempo definita "idiopatica", si associa, infatti, come le tre vasculiti sistemiche sopra elencate, con un marker di laboratorio scoperto pochi anni fa: gli anticorpi contro componenti citoplasmatiche dei neutrofili ("Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibodies" o ANCA). VASCULITI DEI PICCOLI VASI Si classificano ora come vasculiti ANCA-positive, la poliarterite microscopica, la granulomatosi di Wegener, la sindrome di ChurgStrauss e la vasculite ad esclusiva manifestazione renale Vasculiti dei piccoli vasi Sono stati descritti due patterns di ANCA all'immunofluorescenza, detti rispettivamente citoplasmatico (C-ANCA) e perinucleare (P-ANCA). Sono state successivamente scoperte specificità antigeniche diverse degli ANCA, le più frequenti delle quali sono per la proteinasi 3 (PR3) e per la mieloperossidasi (MPO). Gli ANCA con specificità per la proteinasi 3 (PR3-ANCA) sono in genere, ma non sempre, associati con un pattern C-ANCA all'IF, quelli con specificità per la mieloperossidasi (MPOANCA) si associano con un pattern P-ANCA. Vasculti dei piccoli vasi Vasculti dei piccoli vasi PR3-ANCA si trovano in circa l' 80-90% dei pazienti con granulomatosi di Wegener, nel 20% di quelli con poliarterite microscopica, nel 30-40% di quelli con sindrome di Churg-Strauss e nel 20% di quelli con vasculite ad esclusiva localizzazione renale. Viceversa, la positività per gli MPO/PANCA è massima negli ultimi due tipi di vasculite, ed è inferiore al 20% nella granulomatosi di Wegener Vasculiti dei piccoli vasi Si ipotizza che, a seguito di uno stimolo esogeno (infezione virale o batterica, agenti tossici), i neutrofili possano esprimere alla loro superficie gli antigeni (PR3, MPO), a cui avrebbero accesso gli autoanticorpi specifici (ANCA), con liberazione da parte dei neutrofili attivati di sostanze citotossiche per l'endotelio della parete vascolare. In altri termini, si ritiene da parte di molti ricercatori che la presenza di ANCA non rappresenti una semplice conseguenza delle vasculiti sopra elencate, ma la loro causa. Frequenza dei due differenti tipi di ANCA nelle vasculiti ANCAassociate. Granulomatosi Wegener ANCA positività (%) di 85-90% Antigene bersaglio PR3 80-90% (CANCA) MPO 10-20% (PANCA) Poliarterite microscopica 80-85% PR3 20% (CANCA) MPO 80% (PANCA) Sindrome di ChurgStrauss 50% PR3 30-40% (CANCA) MPO 60-70% (PANCA) GN necrosante pauciimmune 80% PR3 20% (CANCA) MPO 80% (PANCA) Glomerulonefriti in corso di vasculiti La granulomatosi di Wegener (GW), la poliarterite microscopica, la sindrome di Churg-Strauss e la vasculite esclusivamente renale si manifestano tutte prevalentemente dopo i 50 anni. L'incidenza in Europa è di 1-2 casi ogni 100.000 abitanti. Si ritiene che la GW sia più frequente nel Nord Europa, e la poliarterite microscopica nel Sud Europa. L'incidenza delle GN associate a vasculiti ANCApositive è in progressivo aumento: vi concorrono probabilmente l'aumento dell'età media della popolazione, e una più accurata diagnosi, legata al dosaggio degli ANCA. Glomerulonefriti in corso di vasculiti le manifestazioni cliniche sistemiche differiscano nelle tre differenti sindromi vasculitiche (GW, poliarterite microscopica, e sindrome di Churg-Strauss), le manifestazioni cliniche del coinvolgimento renale sono simili, e corrispondono a quelle della vasculite ad esclusiva estrinsecazione renale. L'esordio è caratterizzato in genere da ematuria, spesso macroscopica, proteinuria di variabile entità ed insufficienza renale ad insorgenza ed evoluzione abbastanza rapida: si parla di glomerulonefrite rapidamente progressiva. Solo in rari casi l'esordio può essere più subdolo, senza evidente insufficienza renale Manifestazioni cliniche Churg-Strauss – – – – Asma Rinite allergica Eosinofili Lesioni cutanee: Noduli sottocutanei (gomiti,braccia,gambe) Porpora palpabile Lesioni emorragiche (petecchie,ecchimosi) – Mallattia Cardiovascolare Pericardite, insufficienza cardiaca, infarto – Neuropatia Mononeurite periferica,emorragia/infarto cerebrale – Nefropatia Granulomatosi di Wegner : manifestazioni cliniche Infiammmazione nasale o orale (ulcere orali doloranti, rinorrea purulenta/ematica) Torace (noduli,infiltrati,cavità) Amomalie del sedimento urinario Granulomatosi alla biopsia di un’arteria o di un’area perivascolare Mialgie, artralgie, artriti Occhi (congiuntivite,episclerite,neurite ottica,uveite,vasculite retinica) Neuropatia (mononeurite periferica,nervi cranici,lesioni SNC) Cuore (pericardite,miocardite,disturbi di conduzione) Pelle (porpora palpabile, noduli sottocutanei, papule, vescicole). Glomerulonefriti in corso di vasculiti Nel paziente non trattato, l'evoluzione clinica è caratterizzata da una rapida progressione del danno renale fino all'uremia terminale richiedente dialisi. Nelle forme con sintomi sistemici extrarenali, le complicanze vasculitiche, specie a carico del polmone (emorragia polmonare), possono aggravare il quadro clinico. Il trattamento, se effettuato con sufficiente tempestività (la biopsia renale, coadiuvata dalla ricerca degli ANCA, è assai utile per la diagnosi differenziale con altre nefropatie ad andamento rapidamente progressivo), permette di controllare i sintomi renali e di fare regredire, almeno parzialmente, il deficit filtratorio, con negativizzazione degli ANCA . Va sottolineato comunque il fatto che la glomerulonefrite da vasculiti sistemiche ANCA positive può recidivare, o subire una riacutizzazione, specie alla sospensione del trattamento immunodepressivo, spesso con ripositivizzazione degli ANCA, il cui controllo nel tempo è quindi utile. Terapia della GN in corso di vasculite sistemica Steroidi: Metilprednisolone 0.75-1 g/die per via endovenosa, per 3 giorni, e successivamente Prednisone 1 mg/Kg di peso/die per os, per almeno 4-8 settimane, con riduzione progressiva nei successivi 10 mesi. Ciclofosfamide: 2-3 mg/Kg di peso/die per os, per 4-6 mesi. Plasmaferesi: scambi di 4 litri di plasma a giorni alterni, per almeno 2 settimane Glomerulonefriti in corso di vasculiti La vasculite dei piccoli vasi è tipicamente caratterizzata da una necrosi massiva della parete vascolare con infiltrati infiammatori intra e perivascolari Glomerulonefriti in corso di vasculiti In alcuni casi l'infiltrato periarteriolare è particolarmente intenso con aspetto di chiara reazione granulomatosa. Glomerulonefriti in corso di vasculiti la lesione caratteristica e diagnostica delle vasculiti ANCA-associate è rappresentata da una forma di nefrite necrosante-extracapillare focale o diffusa. E' importante sottolineare che la Granulomatosi di Wegener, la Micropoliarterite e la forma limitata al rene presentano lesioni morfologiche del tutto simili e sono pertanto considerate un'unica entità patologica con differente coinvolgimento sistemico Una necrosi segmentaria e limitata dal flocculo, senza reazione extracapillare, può essere l'unica alterazione presente. Glomerulonefriti in corso di vasculiti La necrosi intracapillare può essere anche diffusa e massiva con grave distruzione di gran parte del flocculo glomerulare. Alla necrosi massiva si associa abitualmente una proliferazione extracapillare diffusa e circonferenziale, con quadro clinico di insufficienza renale a rapida progressione. Glomerulonefriti in corso di vasculiti Un'altra lesione assai caratteristica delle vasculiti ANCA-associate è rappresentata da infiltrati leucocitari periglomerulari. La loro estensione è assai variabile, ma anche quando è segmentaria si localizza abitualmente in concomitanza con la lesione necrotizzante-extracapillare nel flocculo Gli infiltrati periglomerulari possono essere più estesi e marcati, circondando gran parte del glomerulo Glomerulonefriti in corso di vasculiti Gli infiltrati in alcuni casi sono massivi e circonferenziali, configurando un quadro di "granulomatosi periglomerulare". Tale quadro morfologico non è esclusivo del Wegener, ma si può anche riscontrare nella Micropoliarterite e nella sua variante limitata al rene. Non è raro riscontrare in queste forme la presenza di cellule giganti multinucleate Glomerulonefriti in corso di vasculiti Un'altra caratteristica delle vasculiti ANCA-associate è la presenza di lesioni in stadi differenti (sia attive che sclerotiche) nello stesso paziente, espressione di ripetute poussèe di riattivazione tipiche di queste forme sistemiche Lesioni in stadi diversi, attive e riparative, si possono addirittura riscontrare in uno stesso glomerulo. Glomerulonefriti in corso di vasculiti E' assai comune, nei casi con lesioni più avanzate, il riscontro di diffusa ed importante sclerosi interstiziale. Glomerulonefriti in corso di vasculiti Le arteriole e le arterie di medio grado mostrano spesso un aumentato spessore parietale, con proliferazione medio-intimale e ialinosi sottoendoteliale, probabile espressione di esito riparativo di progressa arterite necrosante. In alcuni casi persiste importante infiltrato perivascolare Come in tutte le nefriti croniche, le arteriole e le arterie possono mostrare alterazioni scleroialinosiche, prevalentemente legate all'età del paziente. Glomerulonefriti in corso di vasculiti Da un punto di vista immunoistologico le vasculiti ANCA-associate vengono concordemente definite come nefriti "pauci-immuni". L'immunofluorescenza è infatti usualmente negativa per tutti gli antisieri comunemente usati. Possono essere presenti solamente piccoli e spessi depositi glomerulari di C3. il fibrinogeno è ampiamente presente sia nelle aree necrotiche del flocculo che sul crescent. Glomerulonefriti in corso di vasculiti Il contributo diagnostico della microscopia elettronica nelle vasculiti è di scarso rilievo. La metodica tuttavia permette un'ulteriore conferma, in queste forme, del coinvolgimento di numerosi monocitimacrofagi nella morfogenesi delle semilune