Progetto per assegno di ricerca - Università degli Studi di Firenze

Progetto per assegno di ricerca
Titolo
“Valutazione ultrasonografica e definizione fenotipica di pazienti con vasculite sistemica rispetto ad una
popolazione di confronto di soggetti ad elevata complessità internistica con impegno aterotrombotico
e/o tromboembolico”.
Premessa
Le vasculiti rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate dalla presenza di
infiammazione e necrosi della parete dei vasi sanguigni, sia arteriosi che venosi di qualsiasi calibro e di
qualunque distretto dell’organismo. Il processo infiammatorio delle vasculiti può causare fenomeni
trombotici e talora aneurismi vascolari. I sintomi possono essere tra i più vari; le vasculiti si presentano
spesso con alterazioni o disturbi aspecifici quali febbricola, astenia, dimagrimento, dolori articolari
diffusi, manifestazioni cutanee, disturbi visivi, oppure possono presentarsi con sintomi assolutamente
specifici, come afte orali e genitali, disturbi del movimento e della sensibilità associati ad asma
bronchiale, rino-sinusite crostosa. Alcune di queste entità cliniche possono accompagnarsi alla presenza
di particolari anticorpi detti ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei granulociti neutrofili) o ad alcune
risposte muco-cutanee anomale (test di patergia), la cui determinazione può facilitare la diagnosi. E’
noto che la valutazione ultrasonografica risulta critica nel percorso diagnostico e di follow-up in
paziente affetti da vasculiti dei vasi di grande calibro (dagli 0.7 mm dei rami dell’arteria temporale ad i
35 mm dell’aorta toracica), in particolare arterite gigantocellulare di Horton ed arterite di Takayasu; in
queste entità, ad esempio nell’arterite di Horton, l’identificazione di alterazioni ecografiche
caratteristiche, come l’alone ipoecogeno, sono in grado di identificare questi pazienti con una sensibilità
dell’87% ed una specificità fino al 96%, pari, se non superiore alla diagnosi istologica, fin da sempre
considerata il gold standard. Anche nella Sindrome di Behçet merita particolare attenzione la
valutazione del coinvolgimento vascolare di malattia che può interessare sia il versante venoso
(trombosi venose) che arterioso (stenosi e/o occlusioni ed aneurismi), manifestandosi, in alcune
casistiche, presenti anche nel 30-40% dei pazienti, rappresentando forse la causa più frequente di
mortalità e configurando un’entità clinica definita da alcuni come angio-Behçet. Ad oggi non sono
chiaramente noti i meccanismi implicati nella patogenesi di tale coinvolgimento: la valutazione
istologica di vasi di pazienti affetti da Sindrome di Behçet dimostra prevalentemente una vasculite
neutrofilica attorno ai vasa vasorum, un ispessimento fibroso della tonaca avventizia e frequentemente
una perdita delle fibre muscolari ed elastiche a carico della media, configurando così un quadro di
vasculopatia oltre che di vasculite vera e propria. Caratteristica della malattia è la rarità degli eventi
embolici, fenomeno ascrivibile, verosimilmente, alla stretta aderenza del trombo alla parete; indicativa a
questo proposito è l'evidenza della scarsa efficacia della terapia convenzionale con anticoagulanti orali
ed al contrario della buona risposta alle terapie immunosoppressive. Ad oggi non esistono studi
ultrasonografici convincenti atti a valutare l’incidenza di eventi trombotici e la disfunzione endoteliale
in pazienti con sindrome di Behçet.
Negli ultimi anni evidenze crescenti rivelano come anche le vasculiti dei piccoli vasi rappresentino un
fattore di rischio per lo sviluppo di eventi trombo-embolici; in particolare dal 2005 almeno 4 studi
hanno identificato una maggiore incidenza di eventi trombotici e cardiovascolari nelle vasculiti ANCA
associate. Questi studi retrospettivi hanno dimostrato un’aumentata incidenza di eventi trombotici
indipendenti da altri fattori di rischio cardiovascolari classici, ma strettamente correlabili allo stato di
attività di malattia. Non esistono al momento dati prospettici di valutazione del fenotipo vascolare
identificato mediante ultrasonografia di pazienti con vasculiti dei piccoli vasi ANCA associate, come la
granulomatosi con poliangioite (GPA, ex granulomatosi di Wegener) e la granulomatosi eosinofila con
poliangioite (EGPA, ex sindrome di Churg-Strauss). Dei dati disponibili in letteratura esiste al momento
una sola valutazione retrospettiva, effettuata peraltro su un’ampia casistica di oltre 1000 pazienti del
French Vasculitis Study Group, sull’incidenza di trombosi venosa profonda in pazienti affetti da EGPA.
Obiettivo dello studio
Il presente progetto di ricerca si propone come obiettivo principale quello di definire l’incidenza di
fenomeni tromboembolici e la disfunzione endoteliale in pazienti con vasculite sistemica e di correlarla
con lo stato di malattia della stessa: a tal fine saranno valutate 2 popolazioni distinte di soggetti con
vasculite sistemica. Nella prima popolazione verranno valutati 200 pazienti affetti da sindrome di
Behçet, mentre nella seconda 50 pazienti affetti da vasculiti ANCA associate, in particolare GPA ed
EGPA. I pazienti saranno studiati dal punto di vista vascolare attraverso una valutazione delle arterie
carotidi e vertebrali e delle arterie renali mediante ecodoppler e dell’elasticità delle arterie tramite
valutazione dello spessore intima-media (IMT) carotideo e femorale. Al fine di correlare l’impegno
vascolare (aterotrombotico e/o trombo-embolico e di disfunzione endoteliale) allo stato di attività di
malattia ogni paziente sarà valutato attraverso specifiche scale, ed in particolare il Behçet Disease
Activity Index (Sindrome di Behçet), il Five Factor Score (FFS, EGPA) ed il Birmingham Vasculitis
Activity Score modificato (BVAS/WG, GPA). Il paziente verrà inoltre sottoposto a prelievo di sangue
venoso per lo studio dei fattori di rischio classici e di ulteriori marcatori biologici di danno vascolare e
di flogosi, quali omocisteina, proteine di fase acuta (VES, PCR, fibrinogeno, siero amiloide A) e
citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, TNF-α).
Tale popolazione di studio sarà confrontata con un’ampia popolazione di pazienti internistici ad elevata
complessità; in particolare saranno valutati mediante studio eco-doppler dei maggiori distretti arterovenosi tutti i pazienti afferenti alla SOD Patologia Medica del Dipartimento di Biomedicina, siano essi
provenienti dal territorio (out-patients), che dai reparti e/o dagli ambulatori dell’AOU Careggi (inpatients).
Tutor: Prof. Domenico Prisco
Prof. Domenico Prisco