Progetto per assegno di ricerca Titolo “Valutazione ultrasonografica e definizione fenotipica di pazienti con vasculite sistemica rispetto ad una popolazione di confronto di soggetti ad elevata complessità internistica con impegno aterotrombotico e/o tromboembolico”. Premessa Le vasculiti rappresentano un gruppo eterogeneo di malattie caratterizzate dalla presenza di infiammazione e necrosi della parete dei vasi sanguigni, sia arteriosi che venosi di qualsiasi calibro e di qualunque distretto dell’organismo. Il processo infiammatorio delle vasculiti può causare fenomeni trombotici e talora aneurismi vascolari. I sintomi possono essere tra i più vari; le vasculiti si presentano spesso con alterazioni o disturbi aspecifici quali febbricola, astenia, dimagrimento, dolori articolari diffusi, manifestazioni cutanee, disturbi visivi, oppure possono presentarsi con sintomi assolutamente specifici, come afte orali e genitali, disturbi del movimento e della sensibilità associati ad asma bronchiale, rino-sinusite crostosa. Alcune di queste entità cliniche possono accompagnarsi alla presenza di particolari anticorpi detti ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei granulociti neutrofili) o ad alcune risposte muco-cutanee anomale (test di patergia), la cui determinazione può facilitare la diagnosi. E’ noto che la valutazione ultrasonografica risulta critica nel percorso diagnostico e di follow-up in paziente affetti da vasculiti dei vasi di grande calibro (dagli 0.7 mm dei rami dell’arteria temporale ad i 35 mm dell’aorta toracica), in particolare arterite gigantocellulare di Horton ed arterite di Takayasu; in queste entità, ad esempio nell’arterite di Horton, l’identificazione di alterazioni ecografiche caratteristiche, come l’alone ipoecogeno, sono in grado di identificare questi pazienti con una sensibilità dell’87% ed una specificità fino al 96%, pari, se non superiore alla diagnosi istologica, fin da sempre considerata il gold standard. Anche nella Sindrome di Behçet merita particolare attenzione la valutazione del coinvolgimento vascolare di malattia che può interessare sia il versante venoso (trombosi venose) che arterioso (stenosi e/o occlusioni ed aneurismi), manifestandosi, in alcune casistiche, presenti anche nel 30-40% dei pazienti, rappresentando forse la causa più frequente di mortalità e configurando un’entità clinica definita da alcuni come angio-Behçet. Ad oggi non sono chiaramente noti i meccanismi implicati nella patogenesi di tale coinvolgimento: la valutazione istologica di vasi di pazienti affetti da Sindrome di Behçet dimostra prevalentemente una vasculite neutrofilica attorno ai vasa vasorum, un ispessimento fibroso della tonaca avventizia e frequentemente una perdita delle fibre muscolari ed elastiche a carico della media, configurando così un quadro di vasculopatia oltre che di vasculite vera e propria. Caratteristica della malattia è la rarità degli eventi embolici, fenomeno ascrivibile, verosimilmente, alla stretta aderenza del trombo alla parete; indicativa a questo proposito è l'evidenza della scarsa efficacia della terapia convenzionale con anticoagulanti orali ed al contrario della buona risposta alle terapie immunosoppressive. Ad oggi non esistono studi ultrasonografici convincenti atti a valutare l’incidenza di eventi trombotici e la disfunzione endoteliale in pazienti con sindrome di Behçet. Negli ultimi anni evidenze crescenti rivelano come anche le vasculiti dei piccoli vasi rappresentino un fattore di rischio per lo sviluppo di eventi trombo-embolici; in particolare dal 2005 almeno 4 studi hanno identificato una maggiore incidenza di eventi trombotici e cardiovascolari nelle vasculiti ANCA associate. Questi studi retrospettivi hanno dimostrato un’aumentata incidenza di eventi trombotici indipendenti da altri fattori di rischio cardiovascolari classici, ma strettamente correlabili allo stato di attività di malattia. Non esistono al momento dati prospettici di valutazione del fenotipo vascolare identificato mediante ultrasonografia di pazienti con vasculiti dei piccoli vasi ANCA associate, come la granulomatosi con poliangioite (GPA, ex granulomatosi di Wegener) e la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA, ex sindrome di Churg-Strauss). Dei dati disponibili in letteratura esiste al momento una sola valutazione retrospettiva, effettuata peraltro su un’ampia casistica di oltre 1000 pazienti del French Vasculitis Study Group, sull’incidenza di trombosi venosa profonda in pazienti affetti da EGPA. Obiettivo dello studio Il presente progetto di ricerca si propone come obiettivo principale quello di definire l’incidenza di fenomeni tromboembolici e la disfunzione endoteliale in pazienti con vasculite sistemica e di correlarla con lo stato di malattia della stessa: a tal fine saranno valutate 2 popolazioni distinte di soggetti con vasculite sistemica. Nella prima popolazione verranno valutati 200 pazienti affetti da sindrome di Behçet, mentre nella seconda 50 pazienti affetti da vasculiti ANCA associate, in particolare GPA ed EGPA. I pazienti saranno studiati dal punto di vista vascolare attraverso una valutazione delle arterie carotidi e vertebrali e delle arterie renali mediante ecodoppler e dell’elasticità delle arterie tramite valutazione dello spessore intima-media (IMT) carotideo e femorale. Al fine di correlare l’impegno vascolare (aterotrombotico e/o trombo-embolico e di disfunzione endoteliale) allo stato di attività di malattia ogni paziente sarà valutato attraverso specifiche scale, ed in particolare il Behçet Disease Activity Index (Sindrome di Behçet), il Five Factor Score (FFS, EGPA) ed il Birmingham Vasculitis Activity Score modificato (BVAS/WG, GPA). Il paziente verrà inoltre sottoposto a prelievo di sangue venoso per lo studio dei fattori di rischio classici e di ulteriori marcatori biologici di danno vascolare e di flogosi, quali omocisteina, proteine di fase acuta (VES, PCR, fibrinogeno, siero amiloide A) e citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, TNF-α). Tale popolazione di studio sarà confrontata con un’ampia popolazione di pazienti internistici ad elevata complessità; in particolare saranno valutati mediante studio eco-doppler dei maggiori distretti arterovenosi tutti i pazienti afferenti alla SOD Patologia Medica del Dipartimento di Biomedicina, siano essi provenienti dal territorio (out-patients), che dai reparti e/o dagli ambulatori dell’AOU Careggi (inpatients). Tutor: Prof. Domenico Prisco Prof. Domenico Prisco