Fattori prognostico-predittivi di risposta alla
terapia nel carcinoma della mammella
Anna Sapino 2010
La determinazione immunoistochimica (IHC) dei fattori prognostici nel carcinoma della mammella,
quali il Recettore per gli Estrogeni (ER), il Recettore per il Progesterone (PgR) ed il HER2, e' di
estrema importanza, sia per il tipo di trattamento, sia per la valutazione dell'impatto prognostico
della neoplasia. Resta ancora da stabilire come l'espressione di questi marcatori sia influenzata da
una adeguata e rapida fissazione del pezzo.
Nel lavoro di seguito riportato viene studiato l'effetto del ritardo della fissazione in formalina nel
carcinoma della mammella sull'espressione di ER, PgR e HER2.
Khoury T, Sait S, Hwang H et al
Delay to formalin fixation effect on breast biomarkers
Mod Pathol 2009 Nov; 22(11); 1457-1467
In questo studio vengono valutate dieci pazienti sottoposte a trattamento chirurgico conservativo
per carcinoma mammario palpabile, che non avevano precedentemente ricevuto trattamento
neoadiuvante. Dopo l'asportazione il pezzo doveva essere trasportato entro cinque minuti nel
servizio di anatomia patologica, dove veniva immediatamente esaminato macroscopicamente.
Il tumore veniva poi sezionato in otto parti, ognuna fissata in formalina ad intervalli di tempo
differenti (tempo 0, dopo 10 minuti, dopo 30 minuti, dopo 1 ora, dopo 2 ore, dopo 4 ore, dopo 8 ore
e per una notte a 4 gradi centigradi). Su ogni sezione venivano poi allestite le colorazioni IHC per
ER, PgR ed HER2 e la FISH per HER2. Tutti i casi erano carcinoma duttali infiltranti. Dai risultati
ottenuti si evince che il livello di espressione media di ER e PgR (calcolato con il Q score e
comprensivo di percentuale di cellule colorate ed intensita' di colorazione) inizia a diminuire se il
pezzo viene fissato dopo due ore per ER e dopo 1 ora per PgR. Per quanto riguarda invece
l'espressione di HER2, la determinazione IHC non sembra cambiare in modo significativo
aumentando il ritardo nella fissazione, mentre le indagini FISH risultano compromesse gia' dopo il
ritardo di 1 ora. Gli Autori concludono quindi di fissare il pezzo operatorio il piu' presto possibile,
almeno entro 1 ora dall'intervento, evitando la conservazione per una notte a 4 gradi centigradi
senza fissativo.
Un altro fattore che influenza l'assetto ormonale e lo stato di HER2 e' il trattamento di
chemioterapia neoadiuvante ( NAC) pre-operatoria. La determinazione dei fattori prognosticopredittivi viene sempre richiesta prima di impostare una NAC e diversi studi hanno evidenziato
come l'espressione di ER e PgR cambi dopo questo trattamento. Tuttavia ancora poco si conosce
sulla frequenza e sull'impatto clinico di questa variazione.
Hirata T, Shimizu C, Yonemori K et al
Change in the hormone receptor status following administration of neoadjuvant chemiotherapy and
its impact on the long-term outcome in patients with primary breast cancer.
Br j Cancer 2009 Nov 3; 101(9): 1529-1536.
In questo studio viene esaminata una casistica retrospettiva di 459 pazienti, con carcinoma
mammario primitivo, trattate con NAC a base di antracicline e taxani, con follow up medio di 47
mesi. Per ogni caso (esclusi 91 che presentavano remissione completa o focolai residui di
carcinoma in situ) e' stato valutato l'assetto di ER, PgR e HER2, sia sulla biopsia preoperatoria sia
sul pezzo operatorio definitivo. L'espressione di ER, PgR e lo stato di HER2 variavano nel 14,9%,
nel 29% e nel 9,5% dei casi rispettivamente, dopo NAC. In particolare in 6,3% delle pazienti era
variato contemporaneamente sia l'assetto ormonale sia lo stato di HER2. Un dato interessante
emerge valutando i 59 casi che dimostravano una variazione dell'espressione di ER e PgR prima e
dopo NAC. In questo gruppo infatti risultava che l'intervallo libero da malattia era
significativamente piu' lungo nelle pazienti sottoposte a terapia anti-ormonale, rispetto a quelle che
non l'avevano ricevuta (dato confermato anche nell'analisi multivariata di Cox.) Gli autori
concludono quindi che i fattori prognostico-predittivi ed in particolare ER e PgR devono essere
valutati sia sulla biopsia pre-trattamento che sul pezzo operatorio post-NAC, perche' possono essere
riscontrate delle variazioni dell'assetto ormonale. Tali differenze comportano un diverso
atteggiamento terapeutico, come la somministrazione di un eventuale trattamento anti-ormonale
che, se non offerto alla paziente, comporta un peggioramento della sua storia clinica.
La determinazione IHC dell'assetto ormonale e dello stato di HER2 nel carcinoma mammario e'
stata utilizzata, in questi ultimi anni, per la validazione della classificazione molecolare promossa
da Perou ed al (Nature 2000). Come e' noto da tempo, i profili di espressione genica hanno
classificato i tumori mammari in 5 sottotipi con diverso impatto prognostico. Piu' recentemente e'
stato proposto che questi fenotipi molecolari possano essere identificati attraverso un gruppo di
marcatori IHC fra cui Er, PgR, HER2, citocheratine basali e recettore dell'EGF. In particolare lo
studio di seguito riportato utilizza un pannello di 5 anticorpi quali Er, PgR, HER2, citocheratina 5/6
(CK5/6) ed EGFR per valutare l'impatto clinico della classificazione molecolare negli early breast
cancers trattati con chirurgia conservativa e trattamento radioterapico.
Millar EK, Graham PH, O'Toole SA et al
Prediction of local recurrence, distant metastases, and death after breast-conserving therapy in
early-stage invasive breast cancer using a five-biomarker panel
J Clin Oncol 2009 Oct 1; 27(28): 4701-4708.
In questo lavoro viene ribadito come non si conoscano completamente i fattori di rischio legati alle
recidive mammarie locali e a distanza dopo chirurgia conservativa (CC) e trattamento radioterapico.
Inoltre, molto spesso, la decisione del management di queste pazienti non prende in considerazione
le caratteristiche immunofenotipiche del tumore, ma solo il grado istologico, lo stato dei margini
chirurgici e l'assenza di malattia metastatica. A questo proposito gli Autori hanno raccolto in un
trial randomizzato una casistica di 498 pazienti con carcinoma invasivo, tutte trattate con CC con
radioterapia. Il follow-up medio e' risultato di 84 mesi. In base all'assetto IHC per ER, PgR, HER2,
CK5/6 ed EGFR i tumori sono stati classificati come luminali A, luminali B,HER 2, basali ed
inclassificabili (negativi per tutti e 5 i marcatori). Dai risultati ottenuti si evidenzia come vi sia una
correlazione fra i vari sottogruppi e la sopravvivenza a 5 e10 anni e le recidive loco regionali e a
distanza. Gli Autori concludono quindi che il management di queste pazienti deve prendere in
considerazione anche l'assetto immunofenotipico-molecolare in quanto la maggior parte delle
pazienti con carcinomi HER2 + e basali tende a sviluppare una recidiva locale o a distanza in meno
di 5 anni.
Nella review di seguito riportata viene riassunto l'impatto dell'introduzione dei profili di espressione
genica nel carcinoma della mammella dopo 10 anni dalle prime pubblicazioni scientifiche uscite
sull'argomento. Viene in particolare analizzato come l'introduzione di questi test abbia cambiato
l'approccio a questa patologia.
Weigelt B, Baener FL, Reis-Filho JS
The contributio of gene expressione profiling to breast cancer classification, prognostication and
pediction: a rertospective of the last decade.
J Pathol 2010 Jan; 220(2) 263-280
Secondo gli autori l'uso dei microarrays ha radicalmente rivoluzionato la ricerca scientifica sul
carcinoma della mammella introducendo il concetto di “eterogeneità” della neoplasia mammaria e
fornendo una spiegazione molecolare di come distinti sottotipi di tumore, pur sorgendo nella
medesima sede anatomica siano malattie completamente diverse tra loro. Inoltre gli Autori
descrivono come i profili di espressione genica abbiano contribuito allo sviluppo dei fattori
prognostico-predittivi del tumore e si stiano introducendo, non senza fatica, nella pratica clinica
routinaria, come dimostrato dall'utilizzo di test commerciali quali l' Oncotype Dx e il Mammaprint.
Tuttavia, le aspettative di alcuni esperti, che sostenevano che nel giro di pochi anni queste nuove
tecnologie avrebbero sostituito i tradizionali marcatori clinico-patologici nella pratica routinaria e
nel processo decisionale del trattamento della paziente, non sono state soddisfatte. Infatti il potere
prognostico e predittivo dei microarrays ha dimostrato di essere solo complementare ai parametri
tradizionalmente utilizzati.
