Interazioni tra erbe aroma-che, spezie e farmaci AMEDEO SCHIPANI Erbe e Spezie: non innocue Molta gente è erroneamente convinta che, essendo naturali, tu;e le erbe e le spezie siano sicure: non è vero! Erbe e spezie possono interagire con i farmaci u-lizza- abitualmente, provocando reazioni avverse anche serie. XENOBIOTICI Definizione Dal greco xenos (= estraneo) e bios (= vita): sostanze estranee alla normale nutrizione dell’organismo e al suo normale metabolismo • naturali (compos- fitochimici, nico-na, etanolo ecc.) • di sintesi (farmaci, inseFcidi, pes-cidi, saccarina ecc.) XENOBIOTICI Tu;e le sostanze estranee alla normale nutrizione vanno incontro a modificazioni finalizzate alla loro eliminazione dal nostro organismo. Nello stesso tempo queste sostanze provocano a loro volta delle modificazioni interagendo con le stru;ure dell’organismo ospite e anche tra di loro, se presen- contemporaneamente. INTERAZIONI Le interazioni tra spezie (o erbe aroma-che) e farmaci sono simili alle interazioni tra farmaci (meglio conosciute). INTERAZIONI FRA FARMACI Le interazioni tra farmaci sono una causa frequente di reazioni avverse ai farmaci Definizione: una risposta alla somministrazione di due o più farmaci diversa da quella a;esa (sulla base degli effeF conosciu- dei singoli farmaci) EffeF possibili: • Riduzione dell’efficacia • Aumento della tossicità INTERAZIONI FRA FARMACI Le interazioni tra farmaci si verificano • a livello farmacocine-co • a livello farmacodinamico INTERAZIONI FRA FARMACI Le interazioni più comuni • sono di -po farmacocine-co (quando un farmaco modifica il percorso cine-co di un altro farmaco, alterandone l’assorbimento, o la distribuzione nell’organismo, o il metabolismo, o l’eliminazione da parte del rene o delle vie biliari). • riguardano di solito il metabolismo dei farmaci METABOLISMO • Il metabolismo di un farmaco (o comunque di uno xenobio-co) è l’insieme delle trasformazioni chimiche che la molecola subisce all’interno dell’organismo, principalmente ad opera di enzimi. • Il metabolismo ha una “logica”: trasformare la molecola estranea in modo che possa essere eliminata facilmente, per via renale o biliare. Dato che le molecole idrofile sono eliminate più rapidamente di quelle lipofile, il metabolismo consiste principalmente nella trasformazione di molecole lipofile in molecole idrofile. METABOLISMO Schema-camente si dis-nguono • Fase I con formazione di un gruppo funzionale nuovo o modificato oppure una scissione (ossidazione, riduzione, idrolisi). In questa fase è molto importante il sistema del Citocromo P450. • Fase II, in cui avviene la coniugazione con un composto endogeno (p. es., l'acido glucuronico, il solfato, la glicina, gruppi me-lici, gruppi ace-lici). • Fase III, dell’eliminazione a livello biliare o renale. REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 • Il sistema del Citocromo P450 è una superfamiglia di enzimi composta da 18 famiglie e 42 so;ofamiglie per un totale di 57 enzimi, che metabolizzano gran parte degli xenobio-ci. • Il nome significa “Pigmento cellulare colorato” (pigmento rosso: si tra;a di proteine contenen- un gruppo eme) e il numero si riferisce alla banda di assorbimento spe;rofotometrico a 450 nanometri. REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 • Gli enzimi vengono indica- con il prefisso CYP seguito da un numero che indica la famiglia, una le;era indicante la so;ofamiglia e un altro numero che specifica l’enzima. • Gli enzimi più spesso coinvol- sono: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4,5,6, CYP2E1. • Ques- enzimi sono situa- sopra;u;o nel fegato, ma in parte anche nel tra;o gastrointes-nale, i reni, i polmoni, la cute ed il sistema nervoso centrale. REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 In rapporto ai singoli enzimi gli xenobio-ci (i farmaci) possono comportarsi da • SubstraG: vengono metabolizza- (per lo più ossida-) dall’enzima • Inibitori: riducono l’espressione di un enzima, provocando il rallentamento o l’inibizione del metabolismo di un altro farmaco substrato dell’enzima • InduIori: aumentano l’espressione di un enzima provocando una accelerazione del metabolismo di un altro farmaco substrato dell’enzima REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 L’inibizione avviene quando più farmaci sono substra- di uno stesso enzima: si verifica una compe-zione tra substra-, per cui il farmaco che ha maggiore affinità spiazza quello con affinità minore. L’inibizione è immediata. L’induzione è un fenomeno lento, richiede tempo per manifestarsi e tempo anche per recedere. REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 Inibizione L’amiodarone è un substrato del CYP3A4, ma inibisce i CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e il CYP3A4 (si autoinibisce). I farmaci substra- dei vari CYPs inibi- dall’amiodarone avranno un aumento di efficacia: per es., enalapril, nifedipina e amlodipina substra- del CYP3A4, diclofenac, ibuprofene, meloxicam substra- del CYP2C9, clozapina e naproxene substra- del CYP1A2, metoprololo e aloperidolo substra- del CYP2D6. I singoli farmaci andrebbero sos-tui- con altri che non siano substra- degli isoenzimi CYP inibi- dall’amiodarone (oppure andrebbe sos-tuito l’amiodarone). REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 Induzione Alcuni farmaci (rifampicina, fenobarbital, prednisone, carbamazepina) ed altre sostanze esogene (etanolo, fumo di sigare;a, succhi di fru;a, caffè, tè) sono in grado di indurre diversi CYPs, tra cui i CYP 1A1, 1A2, 2C9, 2E1, 3A4. Le conseguenze più importan- dell’ induzione sono: • una riduzione degli effeF farmacologici in seguito ad un incremento del metabolismo del farmaco (es: l’induzione del CYP2C9 provoca un aumento del metabolismo del Warfarin, con riduzione dell’effe;o an-coagulante e conseguente necessità di aumentare le dosi) • una diminuzione della tossicità, a;raverso una detossificazione più rapida. • un aumento della tossicità, in seguito alla maggiore produzione di metaboli- reaFvi. REAZIONI DI FASE I – CITOCROMO P450 • E’ sufficiente dare un’occhiata all’elenco dei substra- dei singoli isoenzimi per rendersi subito conto che la colonna più lunga è senza dubbio quella dei farmaci metabolizza- dal CYP3A4, seguita a distanza dalla colonna del CYP2C9. • Il CYP3A4 metabolizza circa il 50% dei farmaci. Pertanto rappresenta anche l’enzima più spesso coinvolto nelle interazioni tra farmaci e anche tra erbe e farmaci. INTERAZIONI IN FASE II L’interazione e la compe-zione tra farmaci, oltre che in Fase I, possono avvenire anche in Fase II, ossia a livello di coniugazione dei farmaci per una più agevole eliminazione. • Bilirubina e morfina vengono glucurona- e immessi nella bile e nelle urine; l’acido salicilico viene coniugato con la glicina ed eliminato con le urine; sulfamidici, isoniazide, procainamide vengono ace-la-; la sulfoconiugazione riguarda il paracetamolo, l'estradiolo, la me-ldopa, il minoxidil, la -roxina; la me-lazione interviene nell’inaFvazione delle catecolamine. • In tuF ques- casi è possibile l’interazione e la compe-zione tra farmaci. FASE III – DRUG TRANSPORTERS • I drug transporters sono proteine che funzionano come pompe di efflusso e di afflusso energia-­‐dipenden-, disposte strategicamente sulle membrane cellulari pra-camente di tu;o il corpo (sono sta- iden-fica- in: cervello, tes-coli, fegato, reni, intes-no, cuore, placenta, ghiandole surrenali, pancreas, prostata, arterie, re-na, cute, ecc.). • Sono in grado di conferire protezione e resistenza contro un gran numero di farmaci, an-tumorali e non, e di mol- tossici ambientali. FASE III – DRUG TRANSPORTERS La maggior parte delle proteine di trasporto appar-ene a due superfamiglie • ABC (ATP-­‐binding casseIe) • SLC (Solute-­‐linked carrier) DRUG TRANSPORTERS La superfamiglia ABC comprende 49 proteine ed è suddivisa in 7 famiglie, indica- con le le;ere da A a G. Fanno parte della superfamiglia ABC la P-­‐glicoproteina (= MDR1 = ABCB1), la breast cancer resistance protein (BRCP/
ABCG2), le MRP (Mul--­‐drug resistance protein) da 1 a 10 appartenen- alla famiglia C della superfamiglia ABC Alla famiglia ABCC appartengono anche il gene responsabile della fibrosi cis-ca (il cys-c fibrosis transmembrane conductance regulator CFTR/ABCC7), e due regolatori dei canali di potassio, i sulfonylurea receptors SUR1/ABCC8 e SUR2/ABCC9. DRUG TRANSPORTERS La P-­‐glicoproteina (P-­‐gp) è la più nota di queste proteine di trasporto. Ha un ruolo importante, oltre che nella farmacoresistenza delle cellule tumorali, anche nella farmacocine-ca di mol- farmaci, tra cui digossina, ciclosporina, vinblas-na, vincris-na, desametazone, domperidone, loperamide, fexofenadina, metaboli- coniuga- a acido glucuronico (p.es. la bilirubina), o a solfato, o a gluta-one. Le proteine ABC sono pompe di efflusso, ossia trasportano i farmaci dall’interno all’esterno delle cellule. DRUG TRANSPORTERS La superfamiglia SLC (Solute Linked Carrier) è composta da 51 famiglie con oltre 300 proteine di trasporto. Sono proteine che trasportano una gran varietà di sostanze, compreso i farmaci, sia all’interno (uptake-­‐
transporters o influx-­‐transporters) che all’esterno (efflux-­‐transporters) delle cellule. INTERAZIONI FARMACOCINETICHE IN FASE III Le interazioni di -po farmacocine-co si verificano spesso a livello delle proteine di trasporto, con reazioni avverse dovute sopra;u;o ad azione inibitoria da parte di altri farmaci. Esempi: • Miopa-a da pravasta-na e rosuvasta-na in concomitanza con la somministrazione di ciclosporina (legata all’inibizione del SLC01). • Epatotossicità da meoormina in concomitanza con la somministrazione di verapamil (legata alla inibizione di SLC22A1) • Tossicità da digossina in concomitanza con la somministrazione di eritromicina, o chinidina, o itraconazolo (legata all’inibizione della P-­‐glicoproteina) INTERAZIONI FARMACODINAMICHE L’interazione farmacodinamica si verifica quando un farmaco, agendo sul proprio sito di azione, aumenta (agonismo) o riduce (antagonismo) l’effe;o di un altro farmaco. L’interazione può essere • direIa, tra agonis- ed antagonis- a livello rece;oriale • indireIa, per azione su sistemi funzionali diversi INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Esempi di effe;o addi-vo (agonismo): • Farmaci che inibiscono la ripolarizzazione cardiaca prolungando il tra;o QT se somministra- contemporaneamente possono dar luogo a pericolose aritmie (fluorchinoloni, macrolidi, ketoconazolo). Episodi di torsione di punta hanno provocato il ri-ro dal commercio della cisapride e della terfenadina. • I FANS, riducendo l’aggregazione piastrinica, possono potenziare l’effe;o an-coagulante dei dicumarolici Esempio di antagonismo: • i diure-ci possono antagonizzare l’effe;o ipoglicemizzante dell’insulina e degli an-diabe-ci orali. COME PREVENIRE LE INTERAZIONI • Iden-ficare i pazien- a rischio: anziani, con patologie croniche (diabete, scompenso cardiaco, insufficienza epa-ca o renale), con politerapia • Conoscere i farmaci più a rischio di reazioni avverse (basso indice terapeu-co, azione su processi vitali importan-, tossicità dose-­‐dipendente) • Conoscere le interazioni • Conoscere bene le interazioni potenzialmente più pericolose CONOSCERE LE INTERAZIONI 1. Associazioni potenzialmente pericolose, assolutamente da evitare 2. Associazioni che è meglio evitare 3. Associazioni che richiedono alcune precauzioni 4. Associazioni da tenere in considerazione CONOSCERE LE INTERAZIONI 1. Associazioni potenzialmente pericolose, assolutamente da evitare, perché espongono il pz a gravi rischi clinici: • Aritmie ventricolari quando l’amiodarone è somministrato insieme con sta-ne, trimetoprim/sulfametoxazolo, moxifloxacina, aloperidolo, mizolas-na, amisulpiride, feno-azine, sotalolo. • Aumento del rischio di rabdomiolisi se si associano itraconazolo o macrolidi alla simvasta-na. • Allungamento del traIo QT associando claritromicina con -oridazina oppure alfuzosina con itraconazolo. CONOSCERE LE INTERAZIONI 2. Associazioni che è meglio evitare, o u-lizzare solo in casi par-colari e con precauzione: • An-coagulan- orali e FANS, per il rischio di emorragie. • Li-o e ACE-­‐inibitori o FANS. • Diure-ci risparmiatori di potassio e ACE-­‐inibitori. CONOSCERE LE INTERAZIONI 3. Associazioni che richiedono precauzioni • An-coagulan- orali e amiodarone: monitorare regolarmente e spesso l’INR per il rischio di emorragie. • Fluorchinoloni e sulfaniluree: monitorare spesso la glicemia per il rischio di iper-­‐ o ipo-­‐glicemia. CONOSCERE LE INTERAZIONI 4. Associazioni da tenere in considerazione: non prevedono par-colari precauzioni ed è a discrezione del prescri;ore decidere se l’associazione è appropriata. • Associazione tra an-colinergici con effe;o addi-vo (es. an-colinergico broncodilatatore e an-colinergico per l’ipertrofia prosta-ca • Associazione tra farmaci citosta-ci INTERAZIONI ERBE -­‐ FARMACI Nonostante la carenza di sufficien- informazioni sulla sicurezza dei prodoF vegetali, il loro u-lizzo come medicine alterna-ve e/o complementari è diffuso in tu;o il mondo. L’assunzione contemporanea di prodoF vegetali e di farmaci convenzionali può dar luogo ad interazioni erbe – farmaci. Le maggiori evidenze di potenziali interazioni erbe – farmaci provengono da studi in vitro o su animali, ma alcune interazioni sono già ben accertate a;raverso un certo numero di studi in vivo su esseri umani e reports ben documenta- di casi clinici. INTERAZIONI ERBE -­‐ FARMACI Le interazioni erbe-­‐farmaci potrebbero essere anche più diffuse e più frequen- delle interazioni tra farmaci • L’u-lizzo delle erbe a scopo terapeu-co è molto più diffuso dei farmaci • Nei farmaci sono contenute singole molecole, le erbe medicinali contengono ognuna miscele di principi aFvi farmacologicamente INTERAZIONI ERBE -­‐ FARMACI Raramente i medici hano il sospe;o di una interazione, tra erbe (intese come prodoF erboris-ci, erbe aroma-che o spezie) e farmaci. I mo-vi di ciò sono vari: • la maggior parte dei medici non ha una adeguata conoscenza delle erbe (e delle spezie) e delle loro potenziali interazioni con i farmaci • i prodoF erboris-ci variano in maniera considerevole nella composizione a seconda della provenienza e del confezionamento • la maggior parte dei pazien- non ri-ene necessario riferire al medico il loro consumo di prodoF erboris-ci • i medici raramente chiedono no-zie sull'uso di prodoF erboris-ci. INTERAZIONI ERBE -­‐ FARMACI A ciò si aggiungono anche • erronea iden-ficazione scien-fica del prodo;o erboris-co • contaminazione e adulterazione del prodo;o • errori di e-che;atura • instabilità degli ingredien- aFvi • variabilità nelle procedure di raccolta • errori di comunicazione da parte del paziente MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI Sono sta- ben iden-fica- vari meccanismi di interazione farmacocine-ca: • alterazione delle funzioni gastriche e intes-nali con conseguente effe;o sull’assorbimento dei farmaci • inibizione e induzione di enzimi del metabolismo e di proteine di trasporto • alterazione dell’escrezione renale dei farmaci e dei loro metaboli- Sono note anche interazioni di -po farmacodinamico, che possono essere di -po sinergico (agonis-co) o antagonis-co. MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI Uno dei meccanismi più diffusi alla base delle interazioni è l’inibizione degli isoenzimi metabolizzan- del citocromo P450. Tra ques-, gli isoenzimi più spesso inibi- sono il CYP3A4, che si trova nel fegato e nell’epitelio intes-nale, e il CYP2C9, presente nel fegato. L’inibizione di ques- enzimi può far aumentare la concentrazione ema-ca dei farmaci che sono loro substra-. MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI Farmaci substra- del CYP3A4 • calcioantagonis-, midazolam, ciclosporina, simvasta-na, eritromicina, ecc. Farmaci substra- del CYP2C9 • warfarin, fluoxe-na, diclofenac, glibenclamide, losartan, ecc. MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI In uno studio che ha valutato gli effeF di 55 spezie su ques- isoenzimi, le spezie con maggiore potenza inibitoria su queste due isoforme sono risultate le seguen-: • macis , noce moscata, cannella, pepe nero e bianco, zenzero. In caso di u-lizzo contemporaneo di queste spezie con i farmaci substra- dei suddeF CYPs, la concentrazione plasma-ca dei farmaci potrebbe aumentare, con effeF non necessariamente nega-vi, ma comunque da tenere in considerazione. MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI Un altro meccanismo si basa sull’inibizione delle proteine di trasporto (i drug transporters), appartenen- alle classi ABC e SLC. Le proteine ABC sono trasportatori di efflusso, mentre le proteine SLC possono essere sia di efflusso che di afflusso. Tra i trasportatori ABC la più nota e più studiata è la P-­‐
glicoproteina MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI • La piperina (contenuta nel pepe nero) inibisce sia la P-­‐
glicoproteina che il CYP3A4. • Entrambe queste proteine sono presen- nell’epitelio intes-nale e negli epatoci- e contribuiscono notevolmente alla eliminazione di primo passaggio di mol- farmaci. • La piperina introdo;a con l'alimentazione può modificare la concentrazione dei farmaci substra- della P-­‐glicoproteina e del CYP3A4 negli uomini. MECCANISMI DELLE INTERAZIONI ERBE – FARMACI • Un altro trasportatore con funzione di pompa di efflusso è l’ABCG2/BCRP1. • Questa proteina ha un ruolo importante nello sviluppo della resistenza alla chemioterapia an-cancro. • La curcumina, contenuta nel rizoma della Curcuma longa, inibisce l'aFvità del trasportatore ABCG2/BCRP1. • Questa azione è alla base dell’aFvità an-cancerosa della curcuma INTERAZIONI ERBE – FARMACI • L'aglio (allium sa8vum) riduce l'aggregazione piastrinica. • Il ginseng siberiano (Eleutherococcus sen8cosus) riduce la concentrazione ema-ca di digossina. • L'iperico (Hypericum perforatum) riduce la ciclosporinemia. INTERAZIONI ERBE – FARMACI • Il ginseng americano (Panax quinquefolius) riduce la glicemia post-­‐prandiale in pazien- diabe-ci e non diabe-ci e potenzia l’effe;o degli ipoglicemizzan- orali. • L'olio di sesamo (Sesamum indicum) ha dimostrato un effe;o sinergico con la glibenclamide nel ridurre l'iperglicemia nella pra-ca clinica. • Lo zenzero (Zingiber officinalis) riduce l’eliminazione ed aumenta la biodisponibilità e l’emivita del metronidazolo, con possibile aumento di tossicità di questo. INTERAZIONI ERBE – FARMACI • Studi sugli animali da esperimento hanno evidenziato che la Salvia cinese, o salvia rossa (Salvia mil8orrizha) incrementa l’assorbimento, l’AUC e l’emivita del warfarin, riducendone la clearance ed il volume di eliminazione. • Come conseguenza di questa interazione si può avere un aumento dell’effe;o an-coagulante del farmaco. • in le;eratura vengono riporta- tre casi di sanguinamento in pazien- tra;a- con warfarin, so;opos- all’inges-one concomitante di prodoF a base di Salvia mil8orrizha. INTERAZIONI ERBE – FARMACI • In le;eratura, il farmaco per il quale ci sono più lavori in tema di interazioni è il warfarin, mentre l’erba medicinale più citata è l’iperico. • Il warfarin è un farmaco che agisce su un sistema vitale quale quello della coagulazione, tra l’altro a indice terapeu-co ristre;o. • L’iperico, molto usato come an-depressivo, sopra;u;o negli Sta- Uni-, è un indu;ore sia del CYP3A4 che della P-­‐glicoproteina, per cui agisce su mol- substra-. INTERAZIONI ERBE – FARMACI Cosa fare? • Iden-ficare i pazien- a rischio: anziani, con patologie croniche (diabete, scompenso cardiaco, insufficienza epa-ca o renale), con politerapia • Conoscere i farmaci più a rischio di reazioni avverse (basso indice terapeu-co, azione su processi vitali importan-, tossicità dose-­‐dipendente) • Pensare alla possibilità di un’interazione erbe – farmaci • Chiedere no-zie sul consumo di prodoF erboris-ci, di erbe e spezie
