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18-12-2006
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U N O S C I E N Z I AT O P E R A M I C O
N.1-Gennaio 2007- € 3,90
POLONIO 210
COSA PROVOCA
COME DIFENDERSI
DOVE SI COMPRA
EGITTO
ECCO CHI SVELERÀ IL MISTERO
DI CLEOPATRA E NEFERTITI
ESCLUSIVO
BIOMEDICINA
LO SCIENZIATO CHE
FA RICRESCERE GLI ARTI
KATMANDU
IL PARADISO DEL MISTICISMO
È IL PIÙ INQUINATO DEL MONDO
SE
GLI ALIENI
FOSSIMO NOI?
NOI FACCIAMO
RICRESCERE
LE ALI AI POLLI
Ricercatori americani sono riusciti a rigenerare gli arti
di alcuni embrioni animali. Perfettamente funzionanti
e completi di ossa, muscoli, pelle e vasi sanguigni.
In natura accade normalmente a lucertole, salamandre e pesci zebra.
In laboratorio, invece, è accaduto con un pollo, grazie alla scoperta di
un gene incredibilmente «intelligente». Quali prospettive si aprono?
di Daniela Valentini
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Juan Carlos Izpisúa Belmonte, con il maglione
scuro, e il suo gruppo nel laboratorio
del Salk Institute di La Jolla, in California.
Nell’altra pagina, esempi di esperimenti condotti
su ali di pollo, pinne di pesce zebra e zampe di rana.
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e perde la coda, la lucertola ne genera una
nuova di zecca e perfettamente funzionante.
Lo stesso accade alle pinne del pesce zebra
e alle zampe della salamandra.
Altri vertebrati, come gli uccelli, i mammiferi e la specie umana, hanno perduto questa
straordinaria capacità nel corso della loro
storia evolutiva. Ma non è detta l’ultima parola: il programma genetico che controlla la ricostruzione degli arti è
ancora scritto nel loro, e nel nostro, Dna e un gruppo di
ricercatori del Salk Institute di La Jolla, in California, lo ha
decodificato e riattivato.
Come? Il genetista Juan Carlos Izpisúa Belmonte e i suoi
colleghi hanno portato a termine uno straordinario esperimento: hanno rimosso l’ala di un embrione di pollo e, stimolando le cellule residue, ne hanno fatta crescere una
nuova, completa di ossa, muscoli, pelle e vasi sanguigni.
Una ricerca cominciata studiando i geni del moscerino della frutta che si comportano come una sorta di interruttore.
Possiamo considerare questo risultato come una porta
aperta alla speranza di quanti per un incidente, una malattia o una ferita di guerra hanno perduto un arto? «Siamo
ancora lontani da applicazioni mediche di questa tecnica»,
dice Belmonte, «ma continuando su questa strada un gior-
S
1
Un ricercatore nel laboratorio
del Salk Institute al lavoro
su un embrione di pollo.
LA BETA–CATENINA
2
La sequenza
dell’esperimento
sull’embrione di pollo.
L’ala a dieci giorni dal
concepimento (1). Dopo
20 giorni viene recisa parte
dell’ala (2–3). I geni Wnt
nelle cellule rimaste sono
stimolati con beta–
catenina per provocare
la ricrescita dell’ala (4).
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Una famiglia di geni trovati
nel moscerino della frutta
si comporta come un
interruttore che dà il via
alla rigenerazione degli arti
no forse potremo manipolare le cellule umane adulte e
indurre la rigenerazione di strutture complesse come organi o arti nei pazienti che li hanno danneggiati o perduti».
Il punto di partenza delle ricerche di Belmonte è stato
l’embrione. Le cellule staminali embrionali sono totipotenti, cioè possono generare tutti i tessuti dell’organismo
adulto. Questo, però, non basta a spiegare in che modo il
progetto codificato nel loro Dna venga messo in atto
durante la formazione delle varie parti del corpo. Negli
ultimi anni, genetisti e biologi di tutto il mondo hanno fatto enormi passi avanti nella comprensione dei meccanismi molecolari che controllano il corretto posizionamento degli organi e la costruzione delle strutture anatomiche
durante lo sviluppo embrionale.
! IL GENE DECIDE: QUI CI SARÀ UNA ZAMPA
«È l’interazione tra le cellule a determinare l’asse principale del corpo e dirigere la disposizione dei tessuti negli
organi», spiega lo scienziato. «Interazione che si basa su
alcuni elementi chiave: fattori della crescita che attivano
specifici geni, i quali a loro volta attivano altri geni».
I ricercatori del Salk Institute si sono serviti dell’embrione
di pollo come punto di partenza per studiare questo com-
E LA PROLIFERAZIONE TUMORALE
Le proteine prodotte dai geni della famiglia Wnt
costituiscono una rete di messaggeri chimici usati
dalle cellule per comunicare tra loro durante
lo sviluppo embrionale. Quando vengono captate
da specifici recettori sulla membrana delle cellule
destinatarie, inducono al loro interno un aumento
della produzione di beta–catenina, molecola che
stimola la proliferazione cellulare. L’attivazione
impropria dei segnali Wnt provoca un accumulo
abnorme di beta–catenina e la proliferazione
cellulare diventa incontrollata. È questo uno dei
meccanismi responsabili dell’insorgenza del tumore.
Una concentrazione anomala di beta–catenina è
stata riscontrata nell’85% dei casi di cancro al
colon, nel melanoma e nel carcinoma ovarico.
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Yasuhiko Kawakami, il
responsabile del progetto
grazie al quale sono state
rigenerate le ali di pollo
e una ricercatrice
del team, Concepción
Rodriguez Esteban.
8
L’esperimento sulle pinne caudale (in alto) e pettorale
del pesce zebra, che le rigenera dopo l’amputazione (1–5).
Bloccando la beta–catenina (2–6) la rigenerazione è
incompleta e si hanno pinne mutanti (3–7). Riattivando
la beta–catenina la rigenerazione è completa (4–8).
L’ESPERIMENTO
plicato gioco di interruttori molecolari, attivando e disattivando geni nelle cellule destinate a formare arti e organi e
verificando poi i risultati. In questo modo, nel 1998 hanno
identificato il singolo gene che dà il via allo sviluppo delle
zampe.
«Si chiama Tbx4 e lui da solo è sufficiente per attribuire a
un arto l’identità di zampa», spiega Belmonte. «Per verificarlo abbiamo utilizzato embrioni di pollo formati da un
giorno, quindi prima della comparsa degli abbozzi degli
arti, e abbiamo attivato il gene Tbx4 nelle cellule localizzate nell’area dove sarebbero dovute spuntare le ali».
Nei giorni successivi, i tessuti trattati in questo modo hanno dato origine alle zampe.
«Dopo la scoperta del ruolo del Tbx4, volevamo capire
come e perché questo gene si attiva», prosegue Belmonte.
Nel 2001, i ricercatori del Salk Institute hanno aggiunto un
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Alcune cellule regrediscono
a staminali indifferenziate
dando il via alla rigenerazione
altro tassello al puzzle: hanno individuato gli interruttori
che danno il via alla formazione di tutti gli arti. «Sono i
geni della famiglia Wnt», spiega lo scienziato, «scoperti
originariamente nel moscerino della frutta e conosciuti
come promotori della proliferazione cellulare. Altri gruppi di ricerca hanno dimostrato il loro coinvolgimento nella
formazione di numerosi organi e tessuti negli embrioni
dei vertebrati». Belmonte e i suoi colleghi hanno attivato
tre geni Wnt nelle cellule localizzate in vari punti lungo i
fianchi di embrioni di pollo e hanno indotto così la comparsa di arti aggiuntivi.
Il passo successivo era inevitabile: l’avvio di esperimenti
sulla rigenerazione di arti perduti. «I nostri studi hanno
preso questa direzione nel 2002, in collaborazione con il
Centro di Medicina rigenerativa di Barcellona, in Spagna», racconta Belmonte.
Certi vertebrati, come i pesci zebra e le salamandre, mantengono per tutta la vita la capacità di rimpiazzare strutture anatomiche perdute o danneggiate. Immediatamente
dopo l’amputazione, alcune cellule epiteliali migrano sulla ferita e la chiudono. Quindi le stesse cellule subiscono
un processo di «dedifferenziazione», cioè regrediscono
allo stadio di staminali indifferenziate e proliferano formando una piccola massa chiamata blastema. Infine, dal
blastema prende forma un nuovo arto perfettamente funzionante, che si sviluppa e rimpiazza quello perduto.
CON I VIRUS «TAXI»
Per stimolare o bloccare la produzione di proteine
Wnt nelle cellule delle loro cavie, Belmonte e i suoi
colleghi si sono serviti di virus geneticamente
modificati. Hanno impiegato degli adenovirus,
comunemente usati negli esperimenti di terapia
genica. Hanno manipolato il loro Dna, privandoli
della capacità di replicarsi e danneggiare la
cellula infettata, e hanno inserito al loro interno, a
seconda della necessità, geni in grado di
promuovere o bloccare l'attivazione dei Wnt.
Gli adenovirus, che hanno la capacità naturale di
agganciarsi alla membrana cellulare e penetrare
al suo interno, hanno indotto le cellule stesse
a sintetizzare le proteine codificate nei geni.
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QUEI SEGNALI CHE PERMETTONO DI RIPARARE I MUSCOLI
A
nche l’Italia registra successi
importanti nella
comprensione del ruolo dei
geni Wnt. Il gruppo guidato da
Giulio Cossu, direttore dell’Istituto
per la Ricerca sulle Cellule staminali
della Fondazione San Raffaele di
Milano, studia da anni l’attività dei
segnali Wnt nella genesi del tessuto
muscolare sia durante lo sviluppo
embrionale sia dopo la nascita,
quando il muscolo viene
danneggiato da un trauma.
E si deve proprio al gruppo italiano
la scoperta che una di queste
proteine, la Wnt-1, induce la
formazione dei muscoli dorsali.
Attualmente, Cossu e i suoi colleghi
stanno analizzando i geni espressi
dalle cellule progenitrici del tessuto
muscolare per valutare la loro
capacità di correggere anomalie di
origine genetica, come le distrofie
muscolari, e di generare nuovi vasi
sanguigni e tessuto miocardico.
Intanto i ricercatori italiani hanno
dimostrato che particolari cellule
staminali, dette mesoangioblasti,
possono curare la distrofia
muscolare di Duchenne, una
malattia genetica degenerativa e
mortale che colpisce un maschio
ogni 3mila nati.
Il gruppo di Cossu ha iniettato
queste particolari cellule staminali
in cani che sviluppano
naturalmente la malattia e ha
ottenuto un miglioramento del tono
e della forza muscolare che si è
tradotto in una migliore capacità di
movimento. Ma passerà ancora un
po’ di tempo prima di iniziare la
sperimentazione sull’uomo.
In alto, Giulio Cossu che
ha scoperto Wnt–1, una
delle proteine prodotte
dai geni Wnt e in grado
di indurre la formazione
dei muscoli dorsali.
A sinistra, Azur e, a
fianco, Valgus i due cani
con la distrofia di
Duchenne che sono
migliorati grazie a cure
con le cellule staminali.
«La conoscenza dei meccanismi molecolari responsabili
di questo fenomeno potrebbe fornire le basi per ottenere
la rigenerazione di organi e arti anche nell’uomo», spiegano i ricercatori di Barcellona. Belmonte e i colleghi hanno
progettato una serie di esperimenti per indagare sul ruolo
dei geni Wnt nella ricostruzione degli arti nelle specie che
possiedono questa capacità e sulle loro potenzialità nelle
specie che invece non la possiedono.
! STORIE DI PESCI, SALAMANDRE, RANE
«Dapprima abbiamo preso in esame il pesce zebra e l’Ambystoma mexicanum, una specie di salamandra acquatica
originaria del Messico. Entrambi rigenerano i tessuti
durante l’intero arco della loro vita», racconta il genetista.
«Dopo avere amputato parte delle pinne del pesce zebra e
parte delle zampette della salamandra, abbiamo manipolato il Dna dei tessuti residui disattivando i geni Wnt.
L’intervento ha bloccato il processo di rigenerazione. In
seguito, abbiamo spostato la nostra attenzione sullo
74|n e w t o n
Il prossimo passo sarà
il tentativo di rigenerare
gli arti di animali adulti
e cercare poi di arrivare
a sperimentare sull’uomo
Xenopus laevis, la rana artigliata africana, che ha la capacità di rigenerare gli arti perduti solamente quando è allo
stadio di girino.
Dopo la metamorfosi, perde questa abilità. Interventi di
inibizione dei geni Wnt condotti sui girini», prosegue
Belmonte, «hanno prodotto gli stessi risultati osservati su
pesci zebra e salamandre. Al contrario, attivando quei
geni nei tessuti circostanti il punto dell’amputazione nel-
La rana artigliata africana (Xenopus laevis) può rigenerare gli arti perduti solo durante lo stadio di girino. Poi, dopo la
metamorfosi, non è più in grado di farlo. Nelle immagini si vede come, bloccando i geni Wnt nei girini, la rigenerazione
venga fermata. Ma se nelle rane adulte i geni vengono stimolati nell’area amputata, l’arto perduto ricresce.
le rane adulte, siamo riusciti a indurre la ricrescita degli
arti perduti». L’ultimo esperimento, il più spettacolare, è
stato condotto su animali che in natura non hanno la
capacità di rigenerare, né allo stadio adulto né in fase
embrionale: i polli.
«Abbiamo reciso parte di un’ala negli embrioni di pollo e
abbiamo stimolato l’attivazione dei geni Wnt nelle cellule
residue», racconta lo scienziato. «Il risultato ci ha lasciato
stupefatti: gli embrioni hanno rigenerato ali perfette, complete di tutti i tessuti al posto giusto! Ritengo che con lo
stesso sistema sia possibile indurre la ricrescita di un arto
perduto anche nei polli adulti».
! LA SFIDA SUCCESSIVA: GLI ARTI DEL TOPO
Il successo dell’esperimento condotto in California apre la
strada a esaltanti prospettive nel campo della medicina
rigenerativa. «Ma le applicazioni sull’uomo sono ancora
molto lontane», avverte Belmonte. «La stimolazione dei
geni Wnt è un intervento estremamente delicato, che
deve essere effettuato nella misura giusta e per un intervallo di tempo opportuno. In caso contrario, innesca la
proliferazione di cellule tumorali». Infatti, diversi studi,
condotti anche in Italia, all’Istituto nazionale di ricerca sui
tumori di Genova, indicano che uno dei meccanismi
responsabili dell’insorgenza dei tumori è l’attivazione
abnorme dei geni Wnt. Di recente, poi, alcuni ricercatori
della Stanford University hanno dimostrato che bloccando i Wnt nelle cellule tumorali si contrasta la loro proliferazione. «La prossima tappa delle nostre ricerche sarà
l’applicazione del processo di rigenerazione al topo, l’animale usato tradizionalmente come modello per studiare la
genetica e la fisiologia dei mammiferi», dice Belmonte.
«Se riusciremo a controllare l’attivazione dei geni Wnt e a
determinare le corrette modalità dell’intervento nei topi,
ne ricaveremo preziosi indizi per una possibile applicazione sui tessuti umani. Ma ora non sono in grado di prevedere quanto tempo sarà necessario prima di utilizzare
n
con sicurezza questa tecnica sull’uomo».
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