UN NUOVO MODELLO PROGNOSTICO INTEGRATO MUTAZIONALE-CITOGENETICO
PER LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA
La leucemia linfatica cronica è la leucemia più frequente nella popolazione adulta del
mondo occidentale. Il decorso clinico della leucemia linfatica cronica varia da una
condizione indolente, con una aspettativa di vita quasi normale, a forme progressive e
rapidamente fatali. Tra la fine degli anni '90 e i primi anni 2000, l'individuazione di
alterazioni cromosomiche ricorrenti nella leucemia linfatica cronica è stata di fondamentale
importanza al fine di comprendere la biologia e i meccanismi che regolano il fenotipo
clinico della malattia, ed ha permesso di costruire un primo modello gerarchico delle
lesioni citogenetiche. Tale modello correla con la prognosi ed è comunemente applicato
nella pratica clinica. Tuttavia, le lesioni citogenetiche non spiegano completamente la
patogenesi molecolare e l'eterogeneità clinica della leucemia linfatica cronica, come
dimostrato dal contributo delle mutazioni del gene TP53, oltre che dalla delezione del
locus corrispondente, nella identificazione di casi di leucemia linfatica cronica a fenotipo
clinicamente aggressivo.
Il sequenziamento del genoma umano ha segnato un progresso importante per la genetica
del cancro che è così evoluta da un approccio “gene candidato” verso una visione globale
di genomi e trascrittomi. Questo cambiamento, reso possibile da metodologie sperimentali
e analitiche sempre più efficienti, ha portato ad una esplosione di informazioni di tipo
molecolare sulle malattie tumorali, permettendo di creare strategie di gestione su misura
per il paziente. Avvalendosi delle metodiche di sequenziamento del genoma per lo studio
della leucemia linfatica cronica, il nostro ed altri gruppi di ricerca sono riusciti ad
identificare nuove mutazioni ricorrenti nei geni NOTCH1, SF3B1, BIRC3, e MYD88. Oltre a
contribuire alla trasformazione leucemica, le mutazioni riscontrate in questi geni
potrebbero anche rappresentare interessanti biomarcatori per la stratificazione prognostica
dei pazienti.
In altri modelli di leucemia, come le leucemie acute, le mutazioni somatiche spesso si
raggruppano all'interno di sottogruppi citogenetici specifici e, per questo motivo, si rivelano
utili per il raffinamento della stratificazione dei pazienti. Svelare la distribuzione delle
mutazioni di NOTCH1, SF3B1, BIRC3, e MYD88 tra i sottogruppi citogenetici della
leucemia linfatica cronica potrebbe dunque facilitare l'integrazione di queste nuove lesioni
molecolari all'interno dell'algoritmo prognostico correntemente utilizzato che si basa solo
sulle anomalie citogenetiche.
Grazie al sostegno della Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro nell'ambito del
"Programma Speciale di Oncologia Molecolare Clinica 5 per mille", un network
costituito dall’Ematologia della Università “Sapienza”, dalla Columbia University e dal
nostro gruppo ha caratterizzato in maniera comprensiva dal punto di vista citogenetico e
molecolare una coorte di oltre 1200 casi di leucemia linfatica cronica. Applicando in
maniera stringente una serie di algoritmi statistici, siamo stati in grado di definire l'ordine di
rilevanza delle lesioni genetiche nell'influenzare la prognosi dei pazienti affetti da leucemia
linfatica cronica. Questo approccio ha permesso di implementare l'algoritmo prognostico
basato sulle sole lesioni citogenetiche attualmente in uso nella pratica clinica e di
sviluppare un nuovo e maggiormente predittivo modello prognostico integrato mutazionale
e citogenetico.
Il nuovo modello prognostico integrato mutazionale e citogenetico identifica 4 sottogruppi
molecolari di leucemia linfatica cronica, ciascuno caratterizzato da una distinta probabilità
di progressione e rischio di morte. Uno dei più importanti risultati di questa ricerca è stata
la possibilità di identificare, per la prima volta, un sottogruppo di casi di leucemia linfatica
cronica caratterizzato dal punto di vista genetico dalla sola presenza della delezione
13q14 in assenza di altre anomalie molecolari, e dal punto di vista clinico da un decorso
estremamente indolente. Questo sottogruppo, che globalmente include circa il 25% di tutti
i pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, presenta una probabilità di progressione e di
richiesta di trattamento molto bassa che è globalmente simile a quella documentata in
condizioni pre-maligne. Questo decorso indolente della malattia si traduce in una
aspettativa di vita simile a quella osservata nella popolazione generale non affetta dalla
malattia.
I risultati di questo studio forniscono un nuovo strumento per una più precisa informazione
sulla prognosi dei pazienti e consentiranno di disegnare algoritmi di gestione
personalizzata. L’interesse generato da questi dati è documentato dal fatto che essi sono
stati selezionati per presentazione orale nell'ambito del Congresso dell’ASH (American
Society of Hematology) nel dicembre 2012 ad Atlanta, e inoltre sono stati pubblicati su
Blood (Rossi D et al. Blood, 2012 Dec 14, Epub ahead of print), la principale rivista della
comunità ematologica mondiale.
Davide Rossi, M.D., Ph.D
PubMed link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23243274.
