OC base - Occhio Clinico

L E U C EM IA
ematologico,
non astenia senile
Disordine
IL C A SO
Vita agreste e tubi di scappamento
Elisa Grespi


Anche in corso di infezione
una linfocitosi può
non essere reattiva.
E’ sempre bene tenere conto
di altri possibili fattori causali.
N
el caso di riscontro di una linfocitosi (aumento del numero di linfociti > 5.000/micron L), la prima cosa da fare è stabilire se si tratta di linfocitosi reattiva o neoplastica.
Nel primo caso l’incremento dei linfociti periferici è secondario a infezioni per lo più virali (come la mononucleosi infettiva, una virosi
influenzale), ma anche batteriche intracellulari
(per esempio la TBC), ad assunzione di farmaci o a infiammazione; un’accurata anamnesi
e un attento esame obiettivo sono d’aiuto nell’attribuzione della responsabilità. In effetti,
Ermanno era in corso di malattia respiratoria
febbrile e la sua conta linfocitaria avrebbe potuto esserne una spia.
Ciononostante, il collega del caso ha ritenuto
opportuno richiedere subito il ricovero, forse
pensando al dato epidemiologico dell’età e
forse anche alla diuturna esposizione ai gas di
scarico delle automobili che passavano vicino
al suo orto (vedi il secondo parere).

  | - 
Ermanno F. è un pensionato settantenne delle ferrovie dello stato;
quando, rimasto vedovo, è venuto ad abitare in paese, per
avvicinarsi al figlio sposato, si è fatto dare dal Comune un pezzetto
di terra tra il terrapieno delle rotaie e la trafficatissima provinciale,
dove può tenersi attivo per tutto il giorno, tempo permettendo,
coltivando ortaggi e guardando passare i tanto rimpianti treni.
Da allora sono passati quindici anni in cui è stato uno dei pazienti
che i medici prediligono: i sempre sani.
Qualche tempo fa, però, si è lamentato con me di stancarsi
esageratamente con i suoi lavoretti nell’orto: «I miei vicini
di podere – lui chiama così il suo inquinato fazzoletto – sono più
vecchi di me, ma fanno metà della mia fatica a vangare».
Inoltre, pur essendosi vaccinato contro l’influenza e non essendo
un fumatore, ha inanellato tre episodi respiratori febbrili.
Durante l’ultimo gli ho fatto fare gli esami del sangue che
hanno mostrato una lieve anemia (Hb 10 mg/dL) e soprattutto
28.000 globuli bianchi, che la formula leucocitaria dava
prevalentemente per linfociti.
L’ho fatto ricoverare nel reparto di medicina del nostro ospedale
dove, dopo biopsia del midollo ed esecuzione
del cariotipo, hanno fatto diagnosi di leucemia linfatica cronica.
Oltre a chiedermi quali saranno la sua prognosi e la sua terapia,
mi chiedo se il suo hobby dell’agricoltura a bordo strada
non abbia avuto un ruolo nella sua malattia: so, infatti,
che molti inquinanti, tra cui il benzene, sono stati accusati
di indurre le mutazioni cromosomiche alla base delle leucemie.
OCCHIO AL CON CE T TO
Gocce di sangue rivelatrici
L’emocromo è la spia più importante tra gli
esami del sangue.
La leucemia linfatica cronica è una patologia oncologica frequente negli anziani.
La stadiazione della malattia permette di distinguere prognosi e trattamento.
Negli stadi precoci basta il monitoraggio.
BOX
Lenti d’ingrandimento
La positività dei linfociti B maturi per i recettori CDs e CD-19/CD-20 è importante per fare una diagnosi differenziale con altri tipi di proliferazione
linfoide (per esempio il linfoma mantellare).
L’analisi del cariotipo può essere limitata alla ricerca della trisomia 12, della
delezione del 13 e della delezione dell’11, che sono le anomalie più rappresentate, seguite dalla delezione del cromosoma 17 (17 p-) e dalla delezione del cromosoma 6. Mentre la prima ha buona prognosi, le altre sono
tutte associate a esito infausto. In particolare, la 17p- è caratterizzata da
mancata risposta alle terapie convenzionali.
Il fattore prognostico principale, indipendente dallo stadio clinico, è lo
stato mutazionale dei geni della regione variabile delle catene leggere
delle immunoglobuline (IgVH). I soggetti con lo stato mutato hanno
una buona prognosi, al contrario di quelli con lo stato non mutato, che
molto più probabilmente svilupperanno una malattia progressiva e
con ridotta sopravvivenza (PROGN 2007). Poiché tali analisi sono difficili da ottenere di routine si sono studiate misurazioni surrogate che
abbiano lo stesso valore prognostico. Una di queste è la misurazione
dell’espressione della proteina di membrana CD-38 sulla superficie
delle cellule leucemiche mediante citometria a flusso. L’espressione di
questa proteina, segno di attivazione cellulare è associata a infiltrazione midollare, linfocitosi periferica importante e prognosi sfavorevole. Anche l’espressione di ZAP-70, enzima espresso normalmente dai
T linfociti, determinata con la citometria a flusso, è un nuovo promettente fattore prognostico della LLC, per la sua concordanza con la
delezione 17p-; la sua assenza è invece correlata alla mutazione isolata
del 13q (Gachard 2008).
Tra le neoplasie linfatiche, quella che più frequentemente causa linfocitosi assoluta è la
leucemia linfatica cronica (LLC) seguita dai
linfomi e dalle leucemie acute.
Nella leucemia linfatica cronica vi sono una ridotta apoptosi e una proliferazione midollare
e periferica di linfociti B maturi; è la forma di
leucemia più frequente nell’adulto e prevale nei
soggetti con più di 60 anni di età. L’interessamento del midollo e la linfocitosi periferica
sono elementi sempre presenti, mentre varia
l’incidenza di linfoadenopatie e splenomegalia. La prevalenza delle forme mature e la presenza delle classiche ombre di Gumprecht da
fragilità cellulare nello striscio, con scarsità,
invece, di prolinfociti atipici (< 55%) nello
striscio di sangue periferico, permette di distinguere le forme croniche da quelle acute.
Esami specialistici sono poi in grado di fare
diagnosi differenziale tra le varie forme neoplastiche linfoidi. Le analisi citogenetiche, di
biologia molecolare e di immunofenotipizzazione (vedi box) si sono di recente aggiunte alla
classica stadiazione clinica, consentendo di
identificare programmi terapeutici con finalità
diverse dagli interventi palliativi. L’identifi-
Lymphocytosis
Occhio Clinico 2008; 4: 4
Key words: lymphocytosis;
chronic lymphocytic leukaemia
Summary
Among lymphatic diseases, the
most frequent cause of absolute lymphocytosis is chronic lymphocytic leukaemia, followed by
cazione dei nuovi fattori prognostici può stratificare i pazienti per classi di rischio e selezionare soggetti che potrebbero beneficiare di
interventi terapeutici precoci nel corso della
malattia. La leucemia linfatica cronica ha, infatti, un’estrema variabilità clinica: ci sono malati in cui l’aspettativa di vita non è diversa da
quella della popolazione sana della stessa età e
soggetti che hanno un decorso della malattia
rapidamente progressivo.
Le stadiazioni cliniche cui si fa riferimento da
oltre 25 anni sono due: quella di Rai (5 stadi
clinici da 0 a IV) è in funzione del numero di
linfociti circolanti, del coinvolgimento degli
organi linfatici (linfonodi e milza), dell’infiltrazione midollare con conseguente deficit
produttivo di globuli rossi e piastrine; l’altra, di
Binet (3 stadi clinici da A a C), è in funzione
del grado di impegno degli organi linfatici e
della presenza di anemia e di piastrinopenia
(vedi tabella 1). I pazienti sono definiti:
a basso rischio negli stadi 0 di Rai e A di Binet;
a rischio intermedio negli stadi I e II di Rai
e B di Binet;
ad alto rischio negli stadi III e IVdi Rai e C
di Binet.
Sono necessari quindi un esame obiettivo accurato, volto soprattutto alla valutazione dei
linfonodi superficiali e degli organi ipocondriaci ed esami strumentali quali la radiografia e la TC del torace e un’ecografia e una TC
dell’addome.
Parametri sierologici il cui incremento ha un
significato prognostico negativo sono la beta 2
microglobulina, la timidinochinasi, la CD-23
solubile, l’LDH; uguale valenza hanno la soppressione delle Ig e il test di Coombs positivo.
Negli stadi precoci, se sono ancora assenti i
sintomi sistemici (febbre, sudorazioni, calo
ponderale, astenia intensa) o i segni di progressione della malattia (tempo di duplicazione linfocitaria LDT < 6 mesi), non è indicato alcun trattamento (Brugiatelli 2006), ma
solo il monitoraggio (raccomandazione lymphomas and acute leukaemia. This is also the most common form of leukaemia in the elderly. When dealing with a lymphocytosis in patients over the
age of sixty, cancer should be taken into account as a possible
cause, even when eventual intercurrent feverish illnesses
could mask it. So blood tests
should be carried out when assessing risk factors. A cytological exam of the bone marrow and
cytogenetic, molecular biology
and immunophenotyping exams
are necessary for a differential
diagnosis among the various
forms of lymphatic cancers,
and will also be useful for clinical staging.
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
L E U C E M IA
STADIO
Classificazione di Rai (modificata)
TABELLA
Sopravvivenza media (anni)
0
linfocitosi periferica (> 5.000/mL) e midollare (> 40%)
I
come stadio 0 associato a linfoadenomegalia
II
come stadio 0 associato a splenomegalia e epatomegalia con o senza linfoadenomegalia
III
STADIO
come stadio 0 con anemia (Hb < 11 g/dL) con o senza epatosplenoadenomegalia
come stadio 0 con trombocitopenia (< 100.000/mL) e anemia (Hb < 11 g/dL)
con o senza epatosplenoadenomegalia
Classificazione di Binet
A
linfocitosi (> 5.000/mL) e < 3 aree linfonodali coinvolte
B
linfocitosi (> 5.000/mL) e > 3 aree linfonodali coinvolte
linfocitosi (> 5.000/mL) con anemia (Hb < 10 g/dL) e/o trombocitopenia
(< 100.000/mL) indipendentemente dal numero di aree linfonodali coinvolte
IV
>10
7
5
2–4
1,5
Sopravvivenza media (anni)
C
di grado B) come dimostrato da una recente
metanalisi (META).
Ermanno, però, ha già manifestato, seppure
in grado lieve, alcuni dei segni di deterioramento immunologico; in tal caso, la terapia di
prima linea, se non ci sono fattori di rischio
biologici sfavorevoli e vista l’assenza di altre
patologie importanti, è con fludarabina e ciclofosfamide (raccomandazione di grado A).
Essa è associata a un minor tasso di recidive,
ma a un’aumentata incidenza di infezioni opportunistiche, di anemia emolitica autoimmune e a una ridotta mobilizzazione di cellule staminali.
I soggetti non candidati o con controindicazioni alla terapia con fludarabina e ciclofosfamide devono ricevere clorambucil (grado B),
farmaco che ha una maggior tossicità a lungo
termine (neoplasie secondarie).
Per i soggetti che recidivano prima di 6 mesi
è indicata la fludarabina; per quelli che recidivano più tardivamente o che non rispondono
alla fludarabina sono indicati farmaci non cross
reattivi come alentuzumab, possibilmente seguiti da trapianto di midollo osseo autologo o
allogenico, che deve essere previsto anche per
i soggetti giovani con fattori prognostici biologici sfavorevoli.
I malati di leucemia linfatica cronica generalmente muoiono a distanza di molti anni per
12
cause legate a età anziana (60-70%), infezioni
da deficit immunitario secondario (20%) o per
le complicanze proprie della malattia, come la
cosiddetta sindrome di Richter (brusca comparsa di sintomi sistemici, aumento asimmetrico e vistoso dei linfonodi, decadimento delle
condizioni cliniche) e la sindrome di Evans
(comparsa di anemia e piastrinopenia autoimmuni) e la trasformazione prolinfocitoide e, raramente, in leucemia acuta.
titolo: Untitled
BIBLIOGRAFIA
Brugiatelli M et al. Management of
chronic lymphocytic leukemia: practice guidelines from the Italian Society of
Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian
Group for Bone Marrow Transplantation.
Haematologica 2006; 91: 1662.
Gachard N et al. Chronic lymphocytic
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  | - 
leukemia. Multicenter study of ZAP-70
expression in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia using an optimized flow cytometry method. Haematologica 2008; 93: 215.
(META) CLL Trialist Collaborative Group.
Chemotherapeutic options in chronic
lymphocytic leukemia: a meta-analysis
of the randomized trials. Natl Cancer
Inst 1999; 91: 86.
(PROGN) Montillo M et al. Moving from
clinical to biological staging for the management of chronic lymphocytic leukemia. Hematology Meeting Reports
2007: 1: 8.
7
2–4