LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’OSTEOPOROSI:
L’OGGI E IL DOMANI
Andrea Giustina
Cattedra di Endocrinologia
Università degli Studi di Brescia
Terapia dell’osteoporosi oggi/1
Come è cambiata
Bazedoxifene
Denosumab
Zoledronato
1-84PTH
Ibandronato
Clodronato
Raloxifene
1-34PTH
Risedronato
Alendronato
Etidronato
1990
Calcitonina
1992
1995
1999
2001
2002
2004
TRIALS REGISTRITIVI
2005
2007
2008
Terapia dell’osteoporosi oggi/2
Valutazione di efficacia
VALUTAZIONE DI EFFICACIA
BMD
(SURROGATO)
Lombare
Collo femore
Femore in toto
FRATTURE
(END-POINT PRIMARIO)
Vertebrali
Non vertebrali
Femore prossimale
Terapia dell’osteoporosi oggi/3
Rapporto OSMED 2010
Terapia dell’osteoporosi oggi/4
Circa il 50% delle donne Europee con OPM non assume farmaci anti-osteoporotici
Diez-Perez et al., Bone 2011
Terapia dell’osteoporosi oggi/5
Target della terapia anti-osteoporotica
•
Approccio antiriassorbitivo
– Bisfosfonati
– SERMs
•
Approccio anabolico
- 1-84PTH
- Teriparatide
•
Approccio combinato
(antiriassorbitivo/anabolico)
- Ranelato di stronzio
– Denosumab
Canalis, Giustina, Bilezikian, N Eng J Med 2007
Approccio anti-riassorbitivo/1
Bisfosfonati: efficacia
Farmaco
BMD
Fx vertebrali
Fx nonvertebrali
Fx di femore
Alendronato
1
1
1
1
Risedronato
1
1
1
1
Ibandronato
1
1
1*
-
Zoledronato
1
1
1
1
Clodronato os
1
1
1
-
*, efficacia dimostrata in analisi post-hoc
Linee Guida SIOMMMS, 2009
Approccio anti-riassorbitivo/2
Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/1
Alendronato: Effetti a lungo termine sulle fratture
Bone et al., N Eng J Med 2004
Approccio anti-riassorbitivo/3
Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/2
Risedronato: rapido effetto anti-fratturativo
McClung et al, NEJM 2001
Approccio anti-riassorbitivo/4
Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/3
Zoledronato: effetti sulla mortalità
Lyles, et al. N Engl J Med. 2007
Approccio anti-riassorbitivo/5
Bisfosfonati: per quanto tempo trattare?
Effetti persistenti anche dopo la sospensione dell’alendronato
Black et al., JAMA 2006
Approccio anti-riassorbitivo/6
Bisfosfonati: per quanto tempo trattare?
Possibile effetto della terapia cronica: fratture atipiche
Meier et al., Arch Int Med 2012
Approccio anti-riassorbitivo/7
Bisfosfonati: per quanto tempo trattare?
Possibile effetto della terapia cronica: ONJ
Woo et al, Ann Int Med 2006
Khosla et al., JBMR 2007
Approccio anti-riassorbitivo/8
Bisfosfonati: compliance ed efficacia
Penning-van Beest et al, Osteoporosis 2006
Approccio anti-riassorbitivo/9
Bisfosfonati: effetti determinanti la compliance
Glendennening & Iderjeet ,Osteoporos Int 2011
Approccio anti-riassorbitivo/10
Bisfosfonati: ipovitaminosi D ed efficacia
Adami et al. Osteoporos Int 2008
Approccio anti-riassorbitivo/11
SERMs: efficacia
Effetti a 5 anni sulle fratture non-vertebrali nelle donne ad alto rischio/2
Bazedoxifene 20 mg (n=443)
Placebo (n=448)
RRR in
Kaplan-Meier
Fracture Rate (%)
RRR in
nonvertebral
fractures
47%*
3 Years
HR=0.53; 95% CI, 0.30–0.95*
RRR in
nonvertebral
nonvertebral
fractures
fractures
37%
42%*
4 Years
HR=0.58; 95% CI, 0.35–0.98*
5 Years
HR=0.63; 95% CI, 0.38–1.03
1. Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934. 2. Brown JP, J Rheumatol. 2009; 36:2566.
Approccio antiriassorbitivo/12
Denosumab: meccanismo d’azione
Denosumab lega il RANK Ligando inibendo la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti
RANKL
Pre- Osteoclasti
CFU-M
RANK
OPG
Denosumab
Ormoni
Fattori di crescita
Citochine
Inibizione della formazione, funzione e
sopravvivenza degli osteoclasti
Osteoblasti
Formazione ossea
In presenza di M-CSF
CFU-M= unità formante colonie macrofagiche
M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche
Adattato da: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Inibizione del
riassorbimento osseo
Approccio antiriassorbitivo/13
Denosumab: efficacia
Effetti a 5 anni sulle fratture vertebrali
Placebo
Denosumab
EXTENSION
Study
FREEDOM Study
Yearly Incidence of New
Vertebral Fracture (%)
4.0
3.5
3.1%
3.1%
3.0
2.2%
2.5
2.0
1.4%
1.5
1.1%
0.9%
1.0
0.7%
0.5
0.0
N
Years of
Exposure
3691
3702
1
3400
3453
2
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
3186
3247
3
2100
4/5*
*Annualized rate
Approccio antiriassorbitivo/14
Denosumab: sicurezza
Papapoulos et al, JBMR 2012
Nuovo approccio antiriassorbitivo/1
Ab anti-catepsina K/1
2 subjects had AE adjudicated to ONJ in the group that
* Rate per 100-Patient-Years
received placebo followed by denosumab.
S.Rodan & L.Duong. BoneKey 2008
Nuovo approccio antiriassorbitivo/2
Ab anti-catepsina K/2
2 subjects had AE adjudicated to ONJ in the group that
* Rate per 100-Patient-Years
received placebo followed by denosumab.
Rachner et al., Lancet 2011
Nuovo approccio antiriassorbitivo/3
Ab anti-catepsina K: odanacatib
Effetti sulla BMD: Studio di fase 2
Total Hip BMD (vs. baseline%)
Binkler et al., ASBMR 2011
Approccio anabolico/1
PTH e teriparatide: aspetti fisiopatologici
Canalis, Giustina, Bilezikian, N Eng J Med 2007
Approccio anabolico/2
Effetti del teriparatide sul rischio di frattura
EFOS
Langdahl et al., Calcif Tissue Inter 2009
Approccio anabolico/3
Effetti collaterali del Teriparatide
Nausea
Crampi
Cefalea
Ipercalcemia (monitorare)
Ipercalciuria
Iperuricemia
Osteosarcomi descritti in uno studio nel ratto, non evidenziati
nell’uomo (trials di somministrazione non superiori a 24 mesi)
Approccio anabolico futuro/1
Anticorpi antisclerostina: aspetti fisiopatologici
Wnt signaling in bone
More bone formation
LRP5
FZD
Wnt
Inhibition of Wnt signaling in bone
Less bone formation
LRP5
W
nt
Scl
Approccio anabolico futuro/2
Anticorpi antisclerostina: effetti sulla BMD
Padhi D et al JBMR 2011
Approccio antiriassorbitivo–anabolico/1
Ranelato di stronzio: efficacia
Efficacia mantenuta anche a distanza di 10 anni
Incidenza cumulativa (%)
Incidenza cumulativa (%)
40
40
RR: - 35%
30
30
NS
P=0.016
20
28.2%
20.6%
10
0
20
10
0
Placebo*
n=458
Ranelato di stronzio
n=216
Reginster JY et al. Osteoporos Int. 2012;23:1115-1122
20.6%
18.5%
0-5 years period
n=216
5-10 years period
n=216
*Placebo from TROPOS matched using FRAX
Approccio antiriassorbitivo–anabolico/2
Ranelato di stronzio: sicurezza
Effetti collaterali
•
•
•
•
Diarrea
Dispepsia
Rash cutaneo (casi di sindrome DRESS)
TVP
Terapia dell’osteoporosi/1
Scelta del farmaco/1
Evidenza di efficacia anti-fratturativa
OBIETTIVO TERAPEUTICO
Farmaci
Fx vertebrali
Fx non vertebrali
Fx femore
Alendronato
1
1
1
Risedronato
1
1
1
Ibandronato
1
1*
-
Acido Zoledronico
1
1
1
Bazedoxifene
1
1
-
Ranelato di stronzio
1
1
1*
1-84 PTH
1-34 PTH
1
1
-
-
1
-
Denosumab
1
1
1
*, da analisi post hoc
Terapia dell’osteoporosi/3
Scelta del farmaco/2
Indicazioni - profilo di sicurezza
•
POM: Alendronato, Risedronato,
Ibandronato, zoledronato, SERMs, ranelato
di stronzio, denosumab ( età >70 anni,
pregresse fratture, T score femorale < - 4 o
< - 3 con fattori di rischio), teriparatide (sec
nota 79, nuove fratture in terapia
antiosteoporotica, 3 o + fratture non in
terapia).
•
OP maschile: alendronato, risedronato,
zoledronato, teriparatide
•
GIOP: alendronato, risedronato,
zoledronato. teriparatide
•
Pz con reflusso G-E: evitare alendronato,
risedronato, ibandronato (formulazione
orale).
•
Pz con insufficienza renale (Cl < 40):
evitare zoledronato (prudenza con i Bps
per os)
•
Pz a rischio di infezioni a partenza dal cavo
orale: evitare zoledronato (prudenza con i
Bps per os e denosumab).
•
Donne con sindrome post-menopausale:
evitare i SERMs
•
Donne con trombofilia o con
tromboflebiti: evitare i SERMs e ranelato di
stronzio.
•
Donne con infezioni attive: evitare
denosumab.
•
Disturbi intestinali cronici: attenzione con
il ranelato di stronzio.
Terapia dell’osteoporosi oggi
Conclusioni
• I traguardi raggiunti
– Abbiamo a disposizione oggi molecole con target terapeutici diversi
(riassorbimento vs. neoformazione).
– Tutte le molecole in uso hanno dimostrazione di buona efficacia antifratturativa.
– Le varie classi terapeutiche consentono di trattare un numero
sufficientemente alto di pazienti con osteoporosi complicata.
• I limiti attuali
– Nessuna molecola azzera il rischio fratturativo.
– Bassa aderenza.
– Scarsamente definita la durata ottimale della terapia.
