Prof. Andrea Giustina

LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’OSTEOPOROSI:
L’OGGI E IL DOMANI
Andrea Giustina
Cattedra di Endocrinologia
Università degli Studi di Brescia
Terapia dell’osteoporosi oggi/1
Come è cambiata
Bazedoxifene
Denosumab
Zoledronato
1-84PTH
Ibandronato
Clodronato
Raloxifene
1-34PTH
Risedronato
Alendronato
Etidronato
1990
Calcitonina
1992
1995
1999
2001
2002
2004
TRIALS REGISTRITIVI
2005
2007
2008
Terapia dell’osteoporosi oggi/2
Valutazione di efficacia
VALUTAZIONE DI EFFICACIA
BMD
(SURROGATO)
Lombare
Collo femore
Femore in toto
FRATTURE
(END-POINT PRIMARIO)
Vertebrali
Non vertebrali
Femore prossimale
Terapia dell’osteoporosi oggi/3
Rapporto OSMED 2010
Terapia dell’osteoporosi oggi/4
Circa il 50% delle donne Europee con OPM non assume farmaci anti-osteoporotici
Diez-Perez et al., Bone 2011
Terapia dell’osteoporosi oggi/5
Target della terapia anti-osteoporotica
•
Approccio antiriassorbitivo
– Bisfosfonati
– SERMs
•
Approccio anabolico
- 1-84PTH
- Teriparatide
•
Approccio combinato
(antiriassorbitivo/anabolico)
- Ranelato di stronzio
– Denosumab
Canalis, Giustina, Bilezikian, N Eng J Med 2007
Approccio anti-riassorbitivo/1
Bisfosfonati: meccanismo d’azione/1
Bisfosfonati contenenti
azoto
Bisfosfonati
semplici
PAM, ALN, IBN, RIS, ZOL
ETD, CLO
P-O-P
pirofosfato
P-C-P
bisfosfonato
AMP + PPi
AMP + BP
HMG-CoA
N-BP inibisce
la farnesil
pirofosfato
sintetasi (FPPS)
mevalonato
Ras
FPP
C15
ATP
GGPP
ATP-analogo
L’accumulo tossico del
metabolita dell’ATP induce
l’apoptosi dell’osteoclasta
squalene
colesterolo
Rho
Rab
Rac
C20
L’inibizione del FPPS previene la
prenilazione della proteina negli
osteoclasti, causando un segnale cellulare
erroneo
Rogers MJ. Curr Pharm Des 2003
Approccio anti-riassorbitivo/2
Bisfosfonati: efficacia
Farmaco
BMD
Fx vertebrali
Fx nonvertebrali
Fx di femore
Alendronato
1
1
1
1
Risedronato
1
1
1
1
Ibandronato
1
1
1*
-
Zoledronato
1
1
1
1
Clodronato os
1
1
1
-
*, efficacia dimostrata in analisi post-hoc
Linee Guida SIOMMMS, 2009
Approccio anti-riassorbitivo/3
Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/1
Alendronato: Effetti a lungo termine sulle fratture
Bone et al., N Eng J Med 2004
Approccio anti-riassorbitivo/4
Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/2
Risedronato: rapido effetto anti-fratturativo
McClung et al, NEJM 2001
Approccio anti-riassorbitivo/5
Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/3
Zoledronato: effetti sulla mortalità
Lyles, et al. N Engl J Med. 2007
Approccio anti-riassorbitivo/6
Bisfosfonati: per quanto tempo trattare?
Effetti persistenti anche dopo la sospensione dell’alendronato
Black et al., JAMA 2006
Approccio anti-riassorbitivo/7
Bisfosfonati: per quanto tempo trattare?
Possibile effetto della terapia cronica: fratture atipiche
Meier et al., Arch Int Med 2012
Approccio anti-riassorbitivo/8
Bisfosfonati: per quanto tempo trattare?
Possibile effetto della terapia cronica: ONJ
Woo et al, Ann Int Med 2006
Khosla et al., JBMR 2007
Approccio anti-riassorbitivo/9
Bisfosfonati: compliance ed efficacia
Penning-van Beest et al, Osteoporosis 2006
Approccio anti-riassorbitivo/10
Bisfosfonati: effetti determinanti la compliance
Glendennening & Iderjeet ,Osteoporos Int 2011
Approccio anti-riassorbitivo/11
Bisfosfonati: ipovitaminosi D ed efficacia
Adami et al. Osteoporos Int 2008
Approccio anti-riassorbitivo/12
SERMs: attività biologica
Loss
of BMD
Antagonist
Agonist
Maintenance
of BMD
Reference
estrogens
SERMs
Raloxifene1,2,4,5
Antagonist
1
TamoxifenAgonist
Bazedoxifene
Lasofoxifene
Tamoxifen
Raloxifene
Stimulates
breast
cancer cell
proliferation
Reference
estrogens
Approccio anti-riassorbitivo/13
SERMs: efficacia
Effetti a 5 anni sulle fratture non-vertebrali nelle donne ad alto rischio/2
Bazedoxifene 20 mg (n=443)
Kaplan-Meier
Fracture Rate (%)
RRR in
nonvertebral
fractures
47%*
3 Years
HR=0.53; 95% CI, 0.30–0.95*
Placebo (n=448)
RRR in
RRR in
nonvertebral
nonvertebral
fractures
fractures
37%
42%*
4 Years
HR=0.58; 95% CI, 0.35–0.98*
5 Years
HR=0.63; 95% CI, 0.38–1.03
1. Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934. 2. Brown JP, J Rheumatol. 2009; 36:2566.
Approccio antiriassorbitivo/14
Denosumab: meccanismo d’azione
Denosumab lega il RANK Ligando inibendo la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti
RANKL
Pre- Osteoclasti
CFU-M
RANK
OPG
Denosumab
Ormoni
Fattori di crescita
Citochine
Inibizione della formazione, funzione e
sopravvivenza degli osteoclasti
Osteoblasti
Formazione ossea
In presenza di M-CSF
CFU-M= unità formante colonie macrofagiche
M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche
Adattato da: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.
Inibizione del
riassorbimento osseo
Approccio antiriassorbitivo/15
Denosumab: efficacia/1
Effetti a 5 anni sulle fratture vertebrali
Placebo
Denosumab
EXTENSION
Study
FREEDOM Study
Yearly Incidence of New
Vertebral Fracture (%)
4.0
3.5
3.1%
3.1%
3.0
2.2%
2.5
2.0
1.4%
1.5
1.1%
0.9%
1.0
0.7%
0.5
0.0
N
Years of
Exposure
3691
3702
1
3400
3453
2
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
3186
3247
3
2100
4/5*
Approccio antiriassorbitivo/16
Denosumab: efficacia/2
Effetti a 5 anni sulle fratture non vertebrali
Placebo
Denosumab
EXTENSION
Study
FREEDOM Study
Yearly Incidence of
Nonvertebral Fractures (%)
3.5
3.1%
3.0
2.6%
2.7%
2.5
2.3%
2.0%
2.0
1.9%
1.5
1.2%
1.1%
1.0
0.5
0.0
Years of
Exposure
1
2
Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25
3
4
5
Approccio antiriassorbitivo/17
Denosumab: sicurezza
Papapoulos et al, JBMR 2012
Nuovo approccio antiriassorbitivo/1
Ab anti-catepsina K/1
S.Rodan & L.Duong. BoneKey 2008
Nuovo approccio antiriassorbitivo/2
Ab anti-catepsina K/2
Rachner et al., Lancet 2011
Nuovo approccio antiriassorbitivo/3
Ab anti-catepsina K: odanacatib
Effetti sulla BMD: Studio di fase 2
Binkler et al., ASBMR 2011
Approccio anabolico/1
PTH e teriparatide: aspetti fisiopatologici/1
PTH
Somministrazione
continua
Una volta al dì
↓ apoptosi
osteoblastica
Bone lining
cells
↑ cbfa1
(pre-OB)
↑ Numero e funzione degli osteoblasti
↑ neoformazione ossea
↑ massa/resistenza ossea
↑ RANKL
↓ OPG
↑ osteoclasti
↑ Riassorbimento osseo
↑ Ca++ sierico
Approccio anabolico/2
PTH e teriparatide: aspetti fisiopatologici/2
Canalis, Giustina, Bilezikian, N Eng J Med 2007
Approccio anabolico/3
Effetti del teriparatide sul rischio di frattura
EFOS
Langdahl et al., Calcif Tissue Inter 2009
Approccio anabolico/4
Predittori di risposta: severità dell’OP
% donne con nuove fratture
vertebrali
Tutte le VFx
Moderate/Severe VFx
RR ↓ 68%
25
20
* P<0.05, **P <0.001 vs. placebo
RR = relative risk vs. placebo
RR ↓ 92%
RR ↓ 63%
15
10
RR↓56%
*
**
5
0
RR ↓ 78%
*
*
14
1
23
2
27
≥3
1
2
**
≥3
Numero di fratture prevalenti
Placebo
TPTD20
Gallagher et al. Calcif Tissue Int. 2003
Approccio anabolico/5
Effetti collaterali del Teriparatide
Nausea
Crampi
Cefalea
Ipercalcemia (monitorare)
Ipercalciuria
Iperuricemia
Osteosarcomi descritti in uno studio nel ratto, non evidenziati
nell’uomo (trials di somministrazione non superiori a 18-24
mesi)
Approccio anabolico futuro/1
Anticorpi antisclerostina: aspetti fisiopatologici
Wnt signaling in bone
More bone formation
LRP5
FZD
Wnt
Inhibition of Wnt signaling in bone
Less bone formation
LRP5
W
nt
Scl
Approccio anabolico futuro/2
Anticorpi antisclerostina: effetti sulla BMD
Padhi D et al JBMR 2011
Approccio antiriassorbitivo–anabolico/1
Ranelato di stronzio: efficacia/1
Efficacia mantenuta anche a distanza di 10 anni
Incidenza cumulativa (%)
Incidenza cumulativa (%)
40
40
↓ RR: - 35%
30
30
NS
P=0.016
20
28.2%
20.6%
10
0
20
10
0
Placebo*
n=458
Ranelato di stronzio
n=216
Reginster JY et al. Osteoporos Int. 2012;23:1115-1122
20.6%
18.5%
0-5 years period
n=216
5-10 years period
n=216
*Placebo from TROPOS matched using FRAX
Approccio antiriassorbitivo–anabolico/2
Ranelato di stronzio: efficacia/2
Incidenza cumulativa (%)
Incidenza cumulativa (%)
30
30
↓ RR: - 38%
20
20
20.2%
NS
P=0.023
10
13.7%
10
13.7%
12.9%
0
Placebo*
n=458
Strontium ranelate
n=233
Reginster JY et al. Osteoporos Int. 2012;23:1115-1122
0
0-5 years period
n=233
5-10 years period
n=233
*Placebo from TROPOS matched using FRAX
Approccio antiriassorbitivo–anabolico/3
Ranelato di stronzio: predittori di efficacia
Efficacia antifratturativa indipendente dalla BMD basale e dalla presenza
di fratture prevalenti
Seeman et al., JBMR 2008
Approccio antiriassorbitivo–anabolico/4
Ranelato di stronzio: sicurezza
Effetti collaterali
•
•
•
•
Diarrea
Dispepsia
Rash cutaneo (casi di sindrome DRESS)
TVP
Terapia dell’osteoporosi/1
Scelta del farmaco/1
Evidenza di efficacia anti-fratturativa
OBIETTIVO TERAPEUTICO
Farmaci
Fx vertebrali
Fx non vertebrali
Fx femore
Alendronato
1
1
1
Risedronato
1
1
1
Ibandronato
1
1*
-
Acido Zoledronico
1
1
1
Bazedoxifene
1
1
-
Ranelato di stronzio
1
1
1*
1-84 PTH
1-34 PTH
1
1
-
-
1
-
Denosumab
1
1
1
*, da analisi post hoc
Terapia dell’osteoporosi/3
Scelta del farmaco/2
Indicazioni - profilo di sicurezza
•
POM: Alendronato, Risedronato,
Ibandronato, zoledronato, SERMs, ranelato
di stronzio, denosumab ( età >70 anni,
pregresse fratture, T score femorale < - 4 o
< - 3 con fattori di rischio), teriparatide (sec
nota 79, nuove fratture in terapia
antiosteoporotica, 3 o + fratture non in
terapia).
•
OP maschile: alendronato, risedronato,
zoledronato, teriparatide
•
GIOP: alendronato, risedronato,
zoledronato. teriparatide
•
Pz con reflusso G-E: evitare alendronato,
risedronato, ibandronato (formulazione
orale).
•
Pz con insufficienza renale (Cl < 40):
evitare zoledronato (prudenza con i Bps
per os)
•
Pz a rischio di infezioni a partenza dal cavo
orale: evitare zoledronato (prudenza con i
Bps per os e denosumab).
•
Donne con sindrome post-menopausale:
evitare i SERMs
•
Donne con trombofilia o con
tromboflebiti: evitare i SERMs e ranelato di
stronzio.
•
Donne con infezioni attive: evitare
denosumab.
•
Disturbi intestinali cronici: attenzione con
il ranelato di stronzio.
Terapia dell’osteoporosi oggi
Conclusioni
• I traguardi raggiunti
– Abbiamo a disposizione oggi molecole con target terapeutici diversi
(riassorbimento vs. neoformazione).
– Tutte le molecole in uso hanno dimostrazione di buona efficacia antifratturativa.
– Le varie classi terapeutiche consentono di trattare un numero
sufficientemente alto di pazienti con osteoporosi complicata.
• I limiti attuali
– Nessuna molecola azzera il rischio fratturativo.
– Bassa aderenza.
– Scarsamente definita la durata ottimale della terapia.