LA TERAPIA FARMACOLOGICA DELL’OSTEOPOROSI: L’OGGI E IL DOMANI Andrea Giustina Cattedra di Endocrinologia Università degli Studi di Brescia Terapia dell’osteoporosi oggi/1 Come è cambiata Bazedoxifene Denosumab Zoledronato 1-84PTH Ibandronato Clodronato Raloxifene 1-34PTH Risedronato Alendronato Etidronato 1990 Calcitonina 1992 1995 1999 2001 2002 2004 TRIALS REGISTRITIVI 2005 2007 2008 Terapia dell’osteoporosi oggi/2 Valutazione di efficacia VALUTAZIONE DI EFFICACIA BMD (SURROGATO) Lombare Collo femore Femore in toto FRATTURE (END-POINT PRIMARIO) Vertebrali Non vertebrali Femore prossimale Terapia dell’osteoporosi oggi/3 Rapporto OSMED 2010 Terapia dell’osteoporosi oggi/4 Circa il 50% delle donne Europee con OPM non assume farmaci anti-osteoporotici Diez-Perez et al., Bone 2011 Terapia dell’osteoporosi oggi/5 Target della terapia anti-osteoporotica • Approccio antiriassorbitivo – Bisfosfonati – SERMs • Approccio anabolico - 1-84PTH - Teriparatide • Approccio combinato (antiriassorbitivo/anabolico) - Ranelato di stronzio – Denosumab Canalis, Giustina, Bilezikian, N Eng J Med 2007 Approccio anti-riassorbitivo/1 Bisfosfonati: meccanismo d’azione/1 Bisfosfonati contenenti azoto Bisfosfonati semplici PAM, ALN, IBN, RIS, ZOL ETD, CLO P-O-P pirofosfato P-C-P bisfosfonato AMP + PPi AMP + BP HMG-CoA N-BP inibisce la farnesil pirofosfato sintetasi (FPPS) mevalonato Ras FPP C15 ATP GGPP ATP-analogo L’accumulo tossico del metabolita dell’ATP induce l’apoptosi dell’osteoclasta squalene colesterolo Rho Rab Rac C20 L’inibizione del FPPS previene la prenilazione della proteina negli osteoclasti, causando un segnale cellulare erroneo Rogers MJ. Curr Pharm Des 2003 Approccio anti-riassorbitivo/2 Bisfosfonati: efficacia Farmaco BMD Fx vertebrali Fx nonvertebrali Fx di femore Alendronato 1 1 1 1 Risedronato 1 1 1 1 Ibandronato 1 1 1* - Zoledronato 1 1 1 1 Clodronato os 1 1 1 - *, efficacia dimostrata in analisi post-hoc Linee Guida SIOMMMS, 2009 Approccio anti-riassorbitivo/3 Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/1 Alendronato: Effetti a lungo termine sulle fratture Bone et al., N Eng J Med 2004 Approccio anti-riassorbitivo/4 Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/2 Risedronato: rapido effetto anti-fratturativo McClung et al, NEJM 2001 Approccio anti-riassorbitivo/5 Bisfosfonati: aspetti caratterizzanti/3 Zoledronato: effetti sulla mortalità Lyles, et al. N Engl J Med. 2007 Approccio anti-riassorbitivo/6 Bisfosfonati: per quanto tempo trattare? Effetti persistenti anche dopo la sospensione dell’alendronato Black et al., JAMA 2006 Approccio anti-riassorbitivo/7 Bisfosfonati: per quanto tempo trattare? Possibile effetto della terapia cronica: fratture atipiche Meier et al., Arch Int Med 2012 Approccio anti-riassorbitivo/8 Bisfosfonati: per quanto tempo trattare? Possibile effetto della terapia cronica: ONJ Woo et al, Ann Int Med 2006 Khosla et al., JBMR 2007 Approccio anti-riassorbitivo/9 Bisfosfonati: compliance ed efficacia Penning-van Beest et al, Osteoporosis 2006 Approccio anti-riassorbitivo/10 Bisfosfonati: effetti determinanti la compliance Glendennening & Iderjeet ,Osteoporos Int 2011 Approccio anti-riassorbitivo/11 Bisfosfonati: ipovitaminosi D ed efficacia Adami et al. Osteoporos Int 2008 Approccio anti-riassorbitivo/12 SERMs: attività biologica Loss of BMD Antagonist Agonist Maintenance of BMD Reference estrogens SERMs Raloxifene1,2,4,5 Antagonist 1 TamoxifenAgonist Bazedoxifene Lasofoxifene Tamoxifen Raloxifene Stimulates breast cancer cell proliferation Reference estrogens Approccio anti-riassorbitivo/13 SERMs: efficacia Effetti a 5 anni sulle fratture non-vertebrali nelle donne ad alto rischio/2 Bazedoxifene 20 mg (n=443) Kaplan-Meier Fracture Rate (%) RRR in nonvertebral fractures 47%* 3 Years HR=0.53; 95% CI, 0.30–0.95* Placebo (n=448) RRR in RRR in nonvertebral nonvertebral fractures fractures 37% 42%* 4 Years HR=0.58; 95% CI, 0.35–0.98* 5 Years HR=0.63; 95% CI, 0.38–1.03 1. Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23:1923-1934. 2. Brown JP, J Rheumatol. 2009; 36:2566. Approccio antiriassorbitivo/14 Denosumab: meccanismo d’azione Denosumab lega il RANK Ligando inibendo la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti RANKL Pre- Osteoclasti CFU-M RANK OPG Denosumab Ormoni Fattori di crescita Citochine Inibizione della formazione, funzione e sopravvivenza degli osteoclasti Osteoblasti Formazione ossea In presenza di M-CSF CFU-M= unità formante colonie macrofagiche M-CSF= fattore stimolante le colonie macrofagiche Adattato da: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Inibizione del riassorbimento osseo Approccio antiriassorbitivo/15 Denosumab: efficacia/1 Effetti a 5 anni sulle fratture vertebrali Placebo Denosumab EXTENSION Study FREEDOM Study Yearly Incidence of New Vertebral Fracture (%) 4.0 3.5 3.1% 3.1% 3.0 2.2% 2.5 2.0 1.4% 1.5 1.1% 0.9% 1.0 0.7% 0.5 0.0 N Years of Exposure 3691 3702 1 3400 3453 2 Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25 3186 3247 3 2100 4/5* Approccio antiriassorbitivo/16 Denosumab: efficacia/2 Effetti a 5 anni sulle fratture non vertebrali Placebo Denosumab EXTENSION Study FREEDOM Study Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures (%) 3.5 3.1% 3.0 2.6% 2.7% 2.5 2.3% 2.0% 2.0 1.9% 1.5 1.2% 1.1% 1.0 0.5 0.0 Years of Exposure 1 2 Papapoulos S, et al. Osteoporos Intl 2011(suppl 1) OC25 3 4 5 Approccio antiriassorbitivo/17 Denosumab: sicurezza Papapoulos et al, JBMR 2012 Nuovo approccio antiriassorbitivo/1 Ab anti-catepsina K/1 S.Rodan & L.Duong. BoneKey 2008 Nuovo approccio antiriassorbitivo/2 Ab anti-catepsina K/2 Rachner et al., Lancet 2011 Nuovo approccio antiriassorbitivo/3 Ab anti-catepsina K: odanacatib Effetti sulla BMD: Studio di fase 2 Binkler et al., ASBMR 2011 Approccio anabolico/1 PTH e teriparatide: aspetti fisiopatologici/1 PTH Somministrazione continua Una volta al dì ↓ apoptosi osteoblastica Bone lining cells ↑ cbfa1 (pre-OB) ↑ Numero e funzione degli osteoblasti ↑ neoformazione ossea ↑ massa/resistenza ossea ↑ RANKL ↓ OPG ↑ osteoclasti ↑ Riassorbimento osseo ↑ Ca++ sierico Approccio anabolico/2 PTH e teriparatide: aspetti fisiopatologici/2 Canalis, Giustina, Bilezikian, N Eng J Med 2007 Approccio anabolico/3 Effetti del teriparatide sul rischio di frattura EFOS Langdahl et al., Calcif Tissue Inter 2009 Approccio anabolico/4 Predittori di risposta: severità dell’OP % donne con nuove fratture vertebrali Tutte le VFx Moderate/Severe VFx RR ↓ 68% 25 20 * P<0.05, **P <0.001 vs. placebo RR = relative risk vs. placebo RR ↓ 92% RR ↓ 63% 15 10 RR↓56% * ** 5 0 RR ↓ 78% * * 14 1 23 2 27 ≥3 1 2 ** ≥3 Numero di fratture prevalenti Placebo TPTD20 Gallagher et al. Calcif Tissue Int. 2003 Approccio anabolico/5 Effetti collaterali del Teriparatide Nausea Crampi Cefalea Ipercalcemia (monitorare) Ipercalciuria Iperuricemia Osteosarcomi descritti in uno studio nel ratto, non evidenziati nell’uomo (trials di somministrazione non superiori a 18-24 mesi) Approccio anabolico futuro/1 Anticorpi antisclerostina: aspetti fisiopatologici Wnt signaling in bone More bone formation LRP5 FZD Wnt Inhibition of Wnt signaling in bone Less bone formation LRP5 W nt Scl Approccio anabolico futuro/2 Anticorpi antisclerostina: effetti sulla BMD Padhi D et al JBMR 2011 Approccio antiriassorbitivo–anabolico/1 Ranelato di stronzio: efficacia/1 Efficacia mantenuta anche a distanza di 10 anni Incidenza cumulativa (%) Incidenza cumulativa (%) 40 40 ↓ RR: - 35% 30 30 NS P=0.016 20 28.2% 20.6% 10 0 20 10 0 Placebo* n=458 Ranelato di stronzio n=216 Reginster JY et al. Osteoporos Int. 2012;23:1115-1122 20.6% 18.5% 0-5 years period n=216 5-10 years period n=216 *Placebo from TROPOS matched using FRAX Approccio antiriassorbitivo–anabolico/2 Ranelato di stronzio: efficacia/2 Incidenza cumulativa (%) Incidenza cumulativa (%) 30 30 ↓ RR: - 38% 20 20 20.2% NS P=0.023 10 13.7% 10 13.7% 12.9% 0 Placebo* n=458 Strontium ranelate n=233 Reginster JY et al. Osteoporos Int. 2012;23:1115-1122 0 0-5 years period n=233 5-10 years period n=233 *Placebo from TROPOS matched using FRAX Approccio antiriassorbitivo–anabolico/3 Ranelato di stronzio: predittori di efficacia Efficacia antifratturativa indipendente dalla BMD basale e dalla presenza di fratture prevalenti Seeman et al., JBMR 2008 Approccio antiriassorbitivo–anabolico/4 Ranelato di stronzio: sicurezza Effetti collaterali • • • • Diarrea Dispepsia Rash cutaneo (casi di sindrome DRESS) TVP Terapia dell’osteoporosi/1 Scelta del farmaco/1 Evidenza di efficacia anti-fratturativa OBIETTIVO TERAPEUTICO Farmaci Fx vertebrali Fx non vertebrali Fx femore Alendronato 1 1 1 Risedronato 1 1 1 Ibandronato 1 1* - Acido Zoledronico 1 1 1 Bazedoxifene 1 1 - Ranelato di stronzio 1 1 1* 1-84 PTH 1-34 PTH 1 1 - - 1 - Denosumab 1 1 1 *, da analisi post hoc Terapia dell’osteoporosi/3 Scelta del farmaco/2 Indicazioni - profilo di sicurezza • POM: Alendronato, Risedronato, Ibandronato, zoledronato, SERMs, ranelato di stronzio, denosumab ( età >70 anni, pregresse fratture, T score femorale < - 4 o < - 3 con fattori di rischio), teriparatide (sec nota 79, nuove fratture in terapia antiosteoporotica, 3 o + fratture non in terapia). • OP maschile: alendronato, risedronato, zoledronato, teriparatide • GIOP: alendronato, risedronato, zoledronato. teriparatide • Pz con reflusso G-E: evitare alendronato, risedronato, ibandronato (formulazione orale). • Pz con insufficienza renale (Cl < 40): evitare zoledronato (prudenza con i Bps per os) • Pz a rischio di infezioni a partenza dal cavo orale: evitare zoledronato (prudenza con i Bps per os e denosumab). • Donne con sindrome post-menopausale: evitare i SERMs • Donne con trombofilia o con tromboflebiti: evitare i SERMs e ranelato di stronzio. • Donne con infezioni attive: evitare denosumab. • Disturbi intestinali cronici: attenzione con il ranelato di stronzio. Terapia dell’osteoporosi oggi Conclusioni • I traguardi raggiunti – Abbiamo a disposizione oggi molecole con target terapeutici diversi (riassorbimento vs. neoformazione). – Tutte le molecole in uso hanno dimostrazione di buona efficacia antifratturativa. – Le varie classi terapeutiche consentono di trattare un numero sufficientemente alto di pazienti con osteoporosi complicata. • I limiti attuali – Nessuna molecola azzera il rischio fratturativo. – Bassa aderenza. – Scarsamente definita la durata ottimale della terapia.