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DENOSUMAB / XGEVA®
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SCHEDA DI HTA PER INSERIMENTO IN PTO
xgeva®
Azienda Ospedaliera
“S.Antonio Abate” di Gallarate
Farmacia
Direttore Dott.ssa Giovanna Monina
Tel. 0331-751270 - Fax. 0331-751268
e-mail: [email protected]
denosumab
richiesta
Dr. Salvatore Artale – U.O. Oncologia
Più efficace dell’acido zoledronico.
Denosumab è il primo agente terapeutico in grado di inibire con
specificità il RANKL, mediatore chiave della formazione,
funzionalità e sopravvivenza dell’osteoclasta, per il quale è stato
riconosciuto un ruolo patogenetico centrale nello sviluppo del
circolo vizioso della distruzione ossea che si esprime negli SRE
(skeletal related event). Il meccanismo di azione innovativo e
mirato si correla ai significativi benefici clinici di denosumab,
evidenziati nell’ambito di 3 grandi studi clinici randomizzati e
controllati di confronto diretto verso acido zoledronico, il farmaco
MOTIVAZIONE ALL’INSERIMENTO
di riferimento in questa indicazione, e di una analisi integrata
prespecificata.
Sulla base della superiore efficacia dimostrata in differenti
modelli di tumore solido, del favorevole profilo di sicurezza e
tollerabilità dimostrato e delle pratiche e convenienti modalità di
somministrazione, denosumab costituisce un progresso effettivo
per la prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti con
metastasi ossee da tumori solidi.
Riduzione del 18% del rischio di primo evento scheletrico e del
23% di eventi multipli. Maggior efficacia sul dolore.
STIMA N° PAZIENTI BENEFICIARI/ANNO 20
RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI FORNITI Relazione descrittiva del medicinale
RICHIEDENTE
farmaco
PRINCIPIO ATTIVO
SPECIALITÀ MEDICINALE
TITOLARE AIC
FORMA FARMACEUTICA
ATC
CLASSE/RICETTA SSN
MONITORAGGIO ADDIZIONALE
MONITORAGGIO SCHEDA AIFA
PIANO TERAPEUTICO
Denosumab
Xgeva 120mg flaconcino
Amgen s.p.a.
Soluzione iniettabile
M05BX04
H – ricetta non ripetibile limitativa a oncologo, urologo,
ginecologo, radioterapista
Si
Si (prescrizione consentita solo a centri abilitati
preventivamente individuati dalle regioni)
No
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Prevenzione di eventi correlati all'apparato scheletrico (fratture
patologiche, radioterapia all'osso, compressione del midollo
INDICAZIONI TERAPEUTICHE APPROVATE
spinale o interventi chirurgici all'osso) negli adulti con metastasi
ossee da tumori solidi.
POSOLOGIA STANDARD 120 mg (1 iniezione per via sottocutanea) ogni 4 settimane.
Denosumab è un anticorpo monoclonale completamente
umanizzato diretto contro una proteina, espressa dagli
osteoblasti, denominata RANKL (RANK Ligando). Il recettore
RANK è espresso sui preosteoclasti e, in seguito all’interazione
FARMACODINAMICA con RANKL, ne promuove la maturazione ad osteoclasti.
Denosumab, quindi, impedisce la maturazione degli osteoclasti
analogamente a quanto fa l’osteoprotegerina, un’altra proteina
prodotta dagli osteoblasti che costituisce un target alternativo
per RANKL.
FARMACOCINETICA
28 giorni
BIODISPONIBILITÀ 62%
PAZIENTE EPATOPATICO nessun aggiustamento
PAZIENTE NEFROPATICO nessun aggiustamento
T½
altri farmaci in PTO con indicazione terapeutica analoga
PAMIDRONATO 90 MG/MESE
ZOLEDRONATO 4 MG/MESE*
stessa forma
farmaceutica?
Si
Si
stessa ATC di
4° livello?
No
No
DENOSUMAB 120 MG/MESE
costo in
ospedale
113 anno
56,76 anno
2706 anno
costo sul
territorio
1812 anno
1614 anno
5585 anno
* acido zoledronico non in PTO, effettuata valutazione comparativa di costo in quanto terapia di confronto usata negli studi
clinici
resoconto di analisi della proposta di inserimento
DISPONIBILI STUDI DI FASE III ?
DISPONIBILI METANALISI SU THECOCHRANELIBRARY.COM ?
DISPONIBILI STUDI SU CLINICALTRIALS.GOV E/O APPS.WHO.INT/TRIALSEARCH ?
Si
Si
Si
confronto con alternative già disponibili in PTO
Sono stati condotti 7 studi di valutazione dell’efficacia di Denosumab in pazienti oncologici.
In particolare sono stati condotti uno studio in pazienti con metastasi ossee e cancro al seno,
uno in pazienti con metastasi ossee e cancro alla prostata ormonorefrattario, uno in pazienti
con metastasi ossee e altro tumore maligno solido o con mieloma multiplo.
Tutti e tre gli studi sono stati condotti in confronto con il gold standard acido zoledronico
somministrato in dosaggi congrui rispetto a quelli della normale pratica clinica. Il disegno
sperimentale analogo consente di condurre un’analisi aggregata dei dati di efficacia e
sicurezza. È disponibile una network metanalisi di 3 studi (pazienti con tumore al seno, alla
prostata, altri tumori solidi o mieloma multiplo) condotta dall’Assessment Group del NICE che
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ha condotto all’introduzione di Xgeva nel British National Formulary (ad eccezione che per
l’indicazione nel tumore della prostata).
La network metanalisi conclude che, nei soggetti con tumore al seno, il denosumab ritarda
l’insorgenza di primo evento scheletrico e riduce il rischio di insorgenza di eventi scheletrici
rispetto sia ad acido pamidronico che ad acido zoledronico.
Nei pazienti con tumore alla prostata denosumab ha mostrato una maggiore riduzione del
rischio di insorgenza di eventi scheletrici e di ritardare il tempo di insorgenza del primo evento
scheletrico rispetto ad acido zoledronico.
Nel trattamento di eventi scheletrici in pazienti con altri tumori solidi denosumab ha mostrato
di ritardare l’insorgenza del primo evento scheletrico rispetto ad acido zoledronico.
Va tuttavia sottolineato che il numero di casi considerato per singolo tumore è limitato e non è
pertanto possibile inferire una maggior efficacia di denosumab in specifiche forme tumorali
altre rispetto a tumore al seno o alla prostata.
Il farmaco è approvato esclusivamente per tumori solidi in quanto nella sperimentazione
condotta in pazienti con mieloma multiplo denosumab ha mostrato un risultato peggiore in
termini di sopravvivenza complessiva e progressione di malattia.
Negli studi non sono registrate differenze significative per livello di dolore, uso di analgesici,
qualità di vita.
Complessivamente Denosumab si è dimostrato un trattamento di efficacia paragonabile
rispetto al gold standard acido zoledronico, i pazienti con tumore solido trattati con
denosumab hanno manifestato meno eventi scheletrici rispetto a quelli in trattamento con
acido zoledronico. L’entità del vantaggio in termini di ritardo nell’insorgenza del primo evento
scheletrico è particolarmente rilevante in pazienti con tumore al seno.
All’epoca della commercializzazione (aprile 2013) denosumab presentava un costo superiore
rispetto ad acido zoledronico (circa 700 euro a paziente per anno) tuttavia compensato dalla
minore utilizzazione dei servizi sanitari registrata nel corso della sperimentazione del farmaco.
La successiva commercializzazione (maggio 2013) dei primi equivalenti di Zometa ha
determinato un forte abbattimento del costo del trattamento con acido zoledronico rendendo
quindi Denosumab un trattamento significativamente più costoso (circa 2400 euro anno).
profilo di sicurezza
Denosumab ha determinato una maggiore insorgenza di dispnea, ipocalcemia, infezione da
stafilococco aureus (infezioni cutanee) e osteonecrosi della mandibola rispetto ad acido
zoledronico.
Il trattamento con Denosumab ha determinato l’insorgenza di ipocalcemia specie in pazienti
con insufficienza renale grave.
L’ipocalcemica può verificarsi in qualsiasi momento in corso di trattamento e ne sono stati
segnalati anche casi fatali.
In scheda tecnica è riportato che per tutti i pazienti in trattamento occorre la
supplementazione quotidiana con almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D. La
medesima prescrizione era già prevista per pazienti trattati con acido zoledronico. Una
prescrizione analoga è prevista anche per l’acido pamidronico.
La frequenza di insorgenza di osteonecrosi della mandibola con Denosumab è considerata
comune, pertanto Denosumab non riduce il rischio di insorgenza di osteonecrosi rispetto ai
bifosfonati.
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A settembre 2014 AIFA ha emanato una nota informativa importante con la quale prescrive per
Denosumab gli stessi accorgimenti dei bifosfonati per ridurre il rischio di osteonecrosi.
Su Clinicaltrials.gov è reperibile uno studio di confronto con acido zoledronico sull’insorgenza
di osteonecrosi della mandibola e infezioni in pazienti oncologici; lo studio è in fase di
reclutamento dei partecipanti.
Altre reazioni emerse in corso di trattamento con Denosumab sono infezioni cutanee
(principalmente cellulite) che richiedono ospedalizzazione, infezioni del tratto respiratorio,
infezioni urinarie, sciatica, cataratta, costipazione, rash, dolore agli arti.
ELENCO DEI DOCUMENTI ALLEGATI
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Scheda di analisi studi a supporto HTA
“European Public Assesment Report” di European Medicines Agency
Scheda “Xgeva” di Haute Autoritè de Santè
Scheda “Denosumab for the prevention of skeletal-related events in adults with bone
metastases from solid tumours” di National Institute for Clinical Excellence
Studio “Denosumab Compared With Zoledronic Acid for the Treatment of Bone Metastases in
Patients With Advanced Breast Cancer: A Randomized, Double-Blind Study”
Studio “Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with
castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study”
Studio “Randomized, Double-Blind Study of Denosumab Versus Zoledronic Acid in the
Treatment of Bone Metastases in Patients With Advanced Cancer (Excluding Breast and
Prostate Cancer) or Multiple Myeloma”
Abstract della metanalisi “Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer” di
Cochrane Collaboration
Scheda dello studio “Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) and Infection Among Nordic Cancer
Patients Treated With XGEVA™ or Zoledronic Acid” di Clinicaltrials.gov
Scheda dello studio “Open Label Extension to SRE Studies in United Kingdom and Czech
Republic Only” di Clinicaltrials.gov
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