Diapositiva 1

7° Skeletal Endocrinology Meeting
Brescia 17-18 settembre 2105
SIMPOSIO:
CRITICITA’ e NOVITA’ della TERAPIA dell ‘OSTEOPOROSI
Una Nuova Formulazione di Alendronato
e il suo Impiego Clinico
Francesco Bertoldo
Dipartimento di Medicina
Malattie del Metabolismo Minerale
Università di Verona
-50
-60
-30
IBA (BONE)
RAL (MORE)
ZOL (Horizon)
Denosumab
ZOL (Horizon)
0
IBA (BONE)
RAL (MORE)
Non-Vertebral
StrRan(TROPOS)
RIS (VERT)
ALN (FIT1)
-10
StrRan(TROPOS)
RIS (VERT)
StrRan(TROPOS)
-20
ALN (FIT1)
RAL (MORE)
RIS (VERT)
Vertebral
Denosumab
-80
IBA (BONE)
-70
ALN (FIT1)
-40
Denosumab
ZOL (Horizon)
% RRR
La RRR è il parametro adeguato
per confrontare i risultati dei vari trattamenti nei diversi trials
RRR of fractures in ad hoc pivotal trials
Hip
NICE 2012, modif
Bisfosfonati (per le formulazioni in commercio registrate per il trattamento
dell’osteoporosi):
Livelli di evidenza
Obiettivo terapeutico
Intervento farmacologico
BMD
Fx -vert
Fx- non vert
Fx- Femorali
alendronato
1
1
1
1
clodronato
1
1a
1b
etidronato
1
1
ibandronato
1
1
1c
risedronato
1
1
1
1
zoledronato
1
1
1
1
a= 800 mg/die per os; fratture cliniche;
b=800 mg/die per os; soggetti ultra settantacinquenni non selezionati in base alla BMD;
c=da metanalisi di studi sia vs placebo che vs trattamento attivo ai dosaggi commercializzati
(150 mg/mese o 3 mg E.V./3 mesi)
Linee Guida SIOMMMS 2013
G.U. 20/5/15 n 115
PREVENZIONE SECONDARIA IN PAZIENTI CON
PREGRESSE FRATTURE OSTEOPOROTICHE
FRATTURE NON VERTEBRALI
NON FEMORALI
+
T-score <- 3
1° .
Alendronato
Risedronato
Ac Zoledronico*
2°
Denosumab
Ibandronato
Raloxifene
bazedoxifene
3° Ranelato di str.
FRATTURE VERTEBRALI
O FEMORALI
1o2
fratture
1° Teriparatide
2° Denosumab
ac zoledronico
3° Alendronato
Risedronato
Ibandronato
4° ranelato di str.
>3
Fratture
> 1 fx +T-score <-4
Nuova fratture
In corso nota 79
da almeno 12 mesi
>1 fx da 12 mesi
Steroide > 5 mg/die
G.U. 20/5/15 n 115
PREVENZIONE PRIMARIA IN DONNE IN MENOPAUSA
MASCHI > 50 ANNI
CON RISCHIO FRATTURA ELEVATO
Previsione di trattamento
> 3 mesi PN > 5 mg (o equiv.)
BMD T-score < -3
BMD T-score < -4
+
Bocco ormonale adiuvante
( per la durata del trattamento)
1°:.
Alendronato
Risedronato
Ac zoledronico
2°:
Denosumab
1°:
Alendronato
Denosumab
Risedronato
Ac zoledronico
Familiarità fx vertebre
e/o femore
Sclerosi mult.
Parkinson
Grave disabilità motoria
Diabete mellito
M. infiamm cron. Intest.
AR+ connettiviti
BPCO
AIDS
1°alendronato/risedronato
2°Denosumab,ac zoledronico,ibandronato
3°raloxifene
La soglia di trattamento dipende anche dall’efficacia e quindi,
meglio, dal rapporto costo/efficacia
ARR
NNT10
YRS
Cost for 10 year
Cost for prevented
treatment ca. €
fracture €
Alendronate
25.4%
3.9
2000
7800
Risedronate
20.7%
4.8
2000
9600
Strontium Ran. 15.9%
6.3
5800
36540
Teriparatide
41.9%
2.4
9300°
22320
Zoledronate
31.0%
3.2
2500*
8000
Denosumab
28.8%
3.5
3800
13300
° = The cost include 18 month treatment with teriparatide or PTH followed by 8 year of treatment with
alendronate or risedronate.
* = It includes the cost of infusions
Adami S , Bertoldo F et al, Calcif Tissue Int, 2013
.Controindicazioni
. Potenziali eff coll .
.Tollerabilità
. Compliance/aderenza
.
Nuova frattura dopo
Almeno un anno di terapia
1 scelta
1° SCELTA
2° SCELTA
Non altre
Alternative terapeutiche
3° SCELTA
M-ONJ RISK AMONG CANCER AND OSTEOPOROTIC PTS
CONTRO
L
ZOL DNB
0-019 % 1%
AAOMS 2014
0.701.9%
CONTROL
BP
oral
0-0.02%
0.1 % 0.21%
BP
oral
>4 anni
ZOL
>3 yr
DNB
>3 yr
0.017%
0.04%
0.04 %
Am Ass Oral and Maxill Fac Surg (AAOMS) update 2014
RISK FACTORS FOR AF IN BP USERS
- Age
( > 75 y.o)
- Long Term use of BPs (>3 yrs: median treatment 7 yrs)*
- High Adherence
-GC use
-Risk may decline after BPs are stopped
* Background rate not 0
Decrease 312 per 100.000/ years FN fx
Increase
36 per 100.000/years AF
NNT 330
NNH 1316
Wang Z et al. Osteoporos Int 2014
Evento avverso
Molecola
Disturbi GI
Mialgie
ONJ
Fratture Atipiche
BF
BF
BF
BF
10
0,4
<0,2
<0,1
/100 PZ ANNO
/100 PZ ANNO
/100 PZ ANNO
/100 PZ ANNO
MECCANISMI DEL DANNO ESOFAGEO DA AMINOBISFOSFONATI
1. ALTE CONCENTRAZIONI DI FARMACO (ESOFAGITE “DA CONTATTO”)
2. INDUZIONE APOPTOSI CELLULE MUCOSA ESOFAGEA
(blocco della via del mevalonato)
Dobrucali A et al. AJPGI 2002
Abraham SC et al. Mod Pathol 1999
Peter CP et al. Dig Dis Sci 1998
Adami S et al. Drug 1992
FARMACI COINVOLTI
FANS (41%)
Tetracicline (22%)
 Cloruro di potassio (10%)
 Alendronato (9%)
 Altri farmaci (18%)
Disepitelizzazione della mucosa esofagea in donna con
osteoporosi e artrite reumatoide in terapia da breve
tempo con alendronato
PERDITA DELL’EPITELIO
INFILTRATO INFIAMMATORIO MUCOSA
BERE ALMENO 250 cc ACQUA
MANTENERE STAZIONE ERETTA PER 30 min
Abid S et al.
•Patient with esophageal
reflux
•Hiatal Hernia
•Not upright position
Ph < 3
pH ACIDO (pH<3.0) FAVORISCE LA DISSOCIAZIONE IN ACIDO di ALENDRONATO
a pH 2  67% del farmaco in forma libera (più lesiva)
a pH 3.5  95% in forma di sale (meno irritante)
Peter, CP et al. Dig Dis Sci. 1998; 43:1998-2002.
Yamaguchi T J Bone Miner Metab 2005
Upper Gastrointestinal (GI) AEs
ALENDRONATE
Adverse Experience
% of patients with
> 1 upper GI AE
drug-related
serious
withdrawn due to AE
10 mg D
(N=370)
35 mg TW 70 mg OW
(N=369)
(N=519)
23.5
23.8
20.4
12.4
1.4*
3.5
13.6
0
2.2
8.4
0
1.3
* p=0.01 for ALN 10 mg daily compared to 70 mg
OW
Schnitzer T, et al. Aging Clin Exp Res. 2000;12:1-12.
GENERIC FORMULATION OF ALENDRONATE TRANSIT IN
GASTRO-ESOPHAGEAL SYSTEM
Tablet in the mouth after 1 min
Break up of tablets at 2 minutes during
Esophageal transit
Dispersion of tablets in esophagus and
stomach after 10 min.
Perkins AC et al Clin Ther, 2008
Scintigraphic gamma camera images illustrating the
transit of three types of BP tablets in semisupine position
Actonel 35 mg arriving intact
In the stomach after 6 seconds
alendronate 70 mg (Novopharm)
Dispersed along the lenght of the
esophagus
alendronate 70 mg (Teva)
beginning to breack up as it
enters the stomach after 6
seconds
Perkins AC et al Clin Ther, 2008
DISINTEGRATION TIME FOR ALENDRONATE MERCK AND SOME
GENERIC PREPARATIONS
Epstein S et al. Curr Med Res Opin, 2002
Upper Gastrointestinal Tract Transit Times of Tablet and Drinkable
Solution Formulations of Alendronate 70 mg: A bioequivalence and
a Quantitative, Randomized Study using Video Deglutition
Individual curves of the cumulative amount of alendronate excretion in urine
Tablet
Drinkable
Acotto GC et al. Calcif Tissue Int (2012) 91:325–334
Transit time from mouth to stomach (MST), for a tablet plus 250 mL of
plain water and for 100 mL of a drinkable solution containing 70 mg of
alendronate, assessed by X-ray video-deglutition analysis in groups of healthy
adults
MST, s
Administration
Mean (n)
Median
Variance, s2
Range
Tablet,
standing position
30.9 (18) 3.8
>999.9 2.0–480.0
Tablet,
bed rest position
73.1 (14) 5.0
>999.9 3.0–480.0
Drinkable s.
standing position
Drinkable s
bed rest position
6.8 (18)
5.0
72.7
0.5–40.0
8.4 (16)
5.0
59.3
3.0–30.0
Acotto GC et al. Calcif Tissue Int (2012) 91:325–334
PRESUPPOSTI PER UNA MIGLIOR TOLLERABILITA’
FARMACO IN SOLUZIONE: rischio minimizzato di
esofagite da contatto, rischio minore di alte
concentrazioni di farmaco in piccola superficie di mucosa
SOLUZIONE a pH 5: minor dissociazione del farmaco
nella sua forma acida che è quella più lesiva per la
mucosa esofagea
pH ACIDO (pH<3.0 FAVORISCE LA DISSOCIAZIONE IN ACIDO)
Esempio alendronato
a pH 2  67% del farmaco in forma libera (più lesiva)
pH 3.5  95% in forma di sale (meno irritante)
Hodges LA et al. Int J Pharm 2012
ALENDRONATO IN SOLUZIONE EFFERVESCENTE ORALE DETERMINA UN EFFETTO SUI
MARCATORI DI TURNOVER OSSEO UGUALE A QUELLO OTTENUTO CON LO STESSO
DOSAGGIO ASSUNTO IN COMPRESSE
Variazione media (%)
FOSFATASI ALCALINA (ALP)
Hooper M et al.
Ost Int 2009; 20: 141-150
alendronato
Alendronato soluzione tamponata orale
mesi
ALENDRONATO IN SOLUZIONE EFFERVESCENTE ORALE DETERMINA UN EFFETTO SUI
MARCATORI DI TURNOVER OSSEO UGUALE A QUELLO OTTENUTO CON LO STESSO
DOSAGGIO ASSUNTO IN COMPRESSE
Variazione media (%)
N-telopeptide urinario
Hooper M et al.
Ost Int 2009; 20: 141-150
alendronato
Alendronato soluzione tamponata orale
mesi
12 volontari sani
 confronto tra alendronato cp e alendronato effervescente
 pH metria per valutare pH gastrico
(da 2 ore prima a 4 ore dopo)
 Scintigrafia per valutare transito esofageo
(ogni 5 min fino a completo svuotamento)
Hodges LA et al. Int J Pharm 2012
AL EFF.
.
Variazioni di pH registrate durante somministrazione di alendronato 70 MG in
cp e in soluzione effervescente:
il pH rimane più elevato con la soluzione effervescente.
Alendronato BRAND cp
Alendronato EFF cp
Hodges LA et al. Int J Pharm 2012
ALENDRONATO
COMPRESSE
ALENDRONATO
EFFERVESCENTE
p
pH al tempo svuotamento gastrico
ALE = 50%
1.9 + 0.5
3.5 + 1.2
0.008
pH al tempo svuotamento gastrico
ALE = 90%
1.3 + 0.3
1.8 + 0.8
NS (0.155)
3.9 + 3
56 + 56
0.014
RISULTATI pH GASTRICO
Tempo entro cui comincia a registrarsi
pH<3 (min)
AL EFF.
Hodges LA et al. Int J Pharm 2012
CONCLUSIONI
L’alendronato rappresenta lo standard of care per il trattamento
di molte forme di osteoporosi ma una ridotta aderenza può
comprometterne l’efficacia
La formulazione effervescente tamponata permette di
migliorare la tollerabilità/ sicurezza GI dell’alendronato,
migliorando l’aderenza
La formulazione effervescente è particolarmente vantaggiosa
in pazienti che hanno difficoltà di deglutizione o
che rifiutano di ingerire CP
G.U. 20/5/15 n 115
PREVENZIONE PRIMARIA IN DONNE IN MENOPAUSA
MASCHI > 50 ANNI
CON RISCHIO FRATTURA ELEVATO
Previsione di trattamento
> 3 mesi PN > 5 mg (o equiv.)
BMD T-score < -3
BMD T-score < -4
+
Bocco ormonale adiuvante
( per la durata del trattamento)
1 °:
Alendronato
Risedronato
Ac zoledronico
2°:
.Denosumab
1°:
Alendronato
Denosumab
Risedronato
Ac zoledronico
Familiarità fx vertebre
e/o femore
Sclerosi mult.
M. Di Parkinson
Grave disabilità motoria
Diabete mellito
M. infiamm cron. Intest.
AR+ connettiviti
BPCO
AIDS
1. alendronato/risedronato
2. Denosumab,ac zoledronico,ibandronato
3. raloxifene
.Controindicazioni
. Potenziali eff coll .
.Tollerabilità
. Compliance/aderenza
.
Nuova frattura dopo
Almeno un anno di terapia
1 scelta
AL EFFERVESCENTE
1° SCELTA
2° SCELTA
Non altre
Alternative terapeutiche
3° SCELTA