Lo studio della genetica umana e casi di malattie genetiche
Alcuni strumenti di studio della genetica umana
Studio dei cromosomi,
attraverso il cariotipo
Sequenziamento e mappatura dei
geni attraverso analisi genomiche
Analisi dell’ereditarietà familiare
attraverso gli alberi genealogici (pedigree)
L’importanza dell’utilizzo dei
modelli animali nello studio delle
malattie genetiche umane
La produzione di ceppi mutanti per
specifici geni coinvolti in specifiche
malattie umane ha consentito
importanti sviluppi dei meccanismi
e delle possibili terapie
Alcune malattie genetiche causate da alterazioni della struttura e del numero di cromosomi
Non disgiunzione meiotica
Come ricorderete …
Le aneuploidie
derivano da errori
nella meiosi
Aneuploidie autosomiche
Come le poliploidie, le
aneuploidie sono in
genere non compatibili
con la sopravvivenza
dell’embrione/feto
… a parte rare eccezioni …
La sindrome di Down (trisomia del 21) è l’anomalia cromosomica più comune nell’uomo
(ca 1/800 neonati)
Aneuploidie sessuali
Le aneuploidie dei cromosomi sessuali sono meglio tollerate rispetto a quelle autosomiche…
… in parte grazie al fenomeno della compensazione del dosaggio
SINDROME DI KLINEFELTER (47 cromosomi, XXY)
SINDROME DI TURNER (45 cromosomi, X0)
- Apparato genitale poco sviluppato
- Sterilità
- Bassa statura
- Assenza di corpi di Barr
- Talvolta ritardo mentale
SINDROME DI JACOBS (47, XXY)
•
Detti anche super maschi
•
Altezza superiore alla media
•
lieve ritardo mentale
•
possono avere problemi
vascolari
•
ipotizzata l'associazione
anche con difetti di
lateralizzazione
embriogenica
•
i livelli di testosterone sono
normali.
•
frequenza 1/1000 maschi.
Esempi di malattie causate da anomalie della struttura dei cromosomi
Duplicazioni
Come ricorderete, le anomalie
cromosomiche possono derivare da
Delezioni
Inversioni
Traslocazioni
Sindrome “cri-du-chat”
Determinata da delezione di una porzione del braccio corto del cromosoma 5
1/50.000 nati
Caratteristiche:
Testa piccola
“ faccia a luna”
Forte ritardo mentale
Sopravvivenza anche oltre l’infanzia
Sindrome dell’X fragile
Causa più comune di ritardo
mentale ereditario.
Effetti molto più pronunciati
nei maschi.
Ripasso:
Mutazione da espansione di
triplette CGG
(lezione 17)
http://www.fraxa.org/fragilex/cause
Alcune malattie genetiche causate da mutazioni di un singolo gene
Caratteri autosomici recessivi
Possono essere ereditate come
Caratteri autosomici dominanti
Caratteri recessivi legati al cromosoma X
Malattie genetiche con ereditarietà autosomica recessiva
La fenilchetonuria (PKU) – (vedi lezione 20, pleiotropia)
L’anemia falciforme – (vedi lezione 17, mutazioni missenso e lezione 20, codominanza)
Fenomeno del vantaggio degli eterozigoti
In popolazioni di alcune zone di Africa e Asia, gli eterozigoti HbA HbS sono più
resistenti al parassita Plasmodium falciparum che non prolifera nei globuli rossi
quando è presente l’emoglobina mutata.
Eterozigote ha maggiori probabilità di sopravvivere, mentre omozigote HbA HbA
muore di malaria e omozigote HbS HbS muore di anemia falciforme
La fibrosi cistica – è generalmente una malattia molto grave, ed è la malattia
autosomica recessiva più diffusa tra i bambini europei (1/2.500 nati). Aspettativa di
vita 35-40 anni. Malattia caratterizzata da iperproduzione di muco molto viscoso e
dovuto a mutazione nel gene per la proteina CFTR deputata al trasporto di Clattraverso le membrane plasmatiche.
La malattia di Tay-Sachs – (vedi lezione 5, lisosomi e malattie da accumulo lisosomiale).
Simbologia alberi genealogici
Caratteristiche dell’ereditarietà di un carattere autosomico recessivo
- la frequenza del carattere è uguale in entrambi i sessi
- il carattere può "saltare" una o più generazioni; trasmissione orizzontale
- nella maggior parte dei casi, un individuo affetto non ha genitori affetti (i genitori
sono eterozigoti)
- da un incrocio tra individui eterozigoti nasce un figlio affetto con una probabilità del
25%
- la probabilità che genitori che non presentano il carattere generino un figlio che lo
manifesta è aumentata nel caso di matrimoni tra consanguinei
Esempio di un albero genealogico che mostra schema di eredità di un allele raro recessivo
(esempi: albinismo, SMA…)
Convenzioni
• La persone affette possono avere genitori non affetti
• Solo circa ¼ dei figli di genitori eterozigoti sono affetti
Malattie ereditate come caratteri autosomici dominanti
Caratteristiche dell’ereditarietà di un carattere autosomico dominante
- la frequenza del carattere è uguale in
entrambi i sessi
- il carattere si manifesta in ogni generazione
(trasmissione verticale)
- ogni individuo affetto ha un genitore affetto
e genitori non affetti non trasmettono il
carattere ai loro figli
- da un incrocio tra un individuo affetto
(eterozigote) e uno normale (omozigote
recessivo) nasce un figlio affetto con una
probabilità del 50%
La malattia di Huntington (HD)
(vedi lezione 18)
Causata da mutazione per espansione di
triplette (CAG) in un gene sul cromosoma 4
Si manifesta in età avanzata con deterioramento
fisico e mentale, cambiamento di personalità e
infine morte.
Esempio di un albero genealogico che mostra schema di eredità di un allele raro dominante
(responsabile della malattia di Huntington)
•
•
Ogni persona affetta ha un genitore affetto a sua volta
È affetta circa la metà della progenie di un genitore affetto
Malattie genetiche ereditate come caratteri recessivi legati al cromosoma X
Esempio: emofilia A
Malattie delle case regnanti per la elevata incidenze nella discendenza dei figli
maschi della regina Vittoria.
Mutazione che causa mancanza del fattore VIII della coagulazione
Caratteristiche dell’ereditarietà di un carattere recessivo legato al sesso (cromosoma X)
- la frequenza del carattere è diversa nei due sessi; il carattere si manifesta quasi
esclusivamente nei maschi
- i maschi affetti in genere nascono da genitori che non manifestano il carattere; la
madre è in genere una portatrice asintomatica e può avere parenti maschi affetti
- le femmine sono affette, se il padre è affetto e la madre è una portatrice
- non vi è una trasmissione da maschio a maschio
Ereditarietà legata al cromosoma X del daltonismo
Ereditarietà dell’emofilia A nelle case regnanti
DMD pedigree
The X chromosome carrying the disease-causing mutation can be tracked through the family. Note: Shaded
squares = affected males: dots in circles = carrier females.
Pedigree of Martin Davies’s family
Assuming this is X-linked muscular dystrophy, the women marked with dots are obligate carriers of the disease
gene – that is, they must be carriers because they have offspring who are affected or carriers.
Molti geni (finora identificati più di 200) che hanno
influenza sulle proprietà cognitive sono stati mappati sul
cromosoma X
Il 10% ca dei geni conosciuti coinvolti in fenomeni di ritardo
mentale sono sull’X
Maschi sono maggiormente
soggetti a sviluppare ritardo
mentale…
… ma questo lo si sa da secoli
La conoscenza del genoma consente di effettuare studi di associazione
genomica su larga scala (genome wide)
Questi studi mettono sempre più in evidenza la complessità genetica
della suscettibilità alle malattie dell’uomo
Es. Schizofrenia
Schizophrenia is increasingly believed to be a disorder of
abnormal neurodevelopment, linked to dysregulation of
various genes that affect neuronal connectivity,
synaptogenesis, and NMDA glutamate receptors. It is
now recognized that single genes do not directly cause
schizophrenia; rather, more than a dozen “susceptibility”
genes code for subtle molecular abnormalities that
hypothetically provide a genetic “bias” toward inefficient
information processing in brain circuits that mediate the
symptoms of schizophrenia (Table). The coupling of
sufficient genetic bias with stressful input from the
environment is the modern formulation for how nature
and nurture conspire to produce schizophrenia.
La possibilità e l’importanza degli screening genetici
Screening prenatali
- amniocentesi
- villocentesi
- diagnosi genetica preimpianto
Amniocentesi
Amniocentesi tradizionale (anomalie
cromosomiche)
Amniocentesi con studio parziale del
DNA (+ altre malattie genetiche – fibrosi
cistica, distrofie muscolari, X-fragile, SMA)
Amniocentesi molecolare (più di 100
sindromi)
Amniocentesi genomica (Next Generation
Prenatal Diagnosis – NGPD – potenzialità di
sequenziamento dell’intero esoma)
www.amniocenetesi.it
1) VILLOCENTESI TRADIZIONALE DI BASE
comprende:
• Ecografia premorfologica
• Cariotipo tradizionale
• Risposta rapida in giornata mediante
QFPCR per Sindrome di Down,
Edwards, Patau, sesso e anomalie
cromosomiche del sesso
Villocentesi
Si esegue tra le settimane 10-12
(si ottengono i risultati nel primo trimestre di gravidanza)
2) VILLOCENTESI CON STUDIO PARZIALE
DEL DNA
comprende:
• Ecografia premorfologica
• Cariotipo citogenetico
• Risposta rapida in giornata mediante
QFPCR per Sindrome di Down,
Edwards, Patau, sesso e anomalie
cromosomiche del sesso
• Analisi del gene responsabile
dell’Atrofia Muscolare Spinale SMA
• Ritardo Mentale (X Fragile)
• Fibrosi Cistica – Mutazioni principali
• Sordità Congenita/Ereditaria –
Mutazioni principali connex.26
• Distrofia Muscolare di
Duchenne/Becker – Delezioni
www.villocentesi.it
principali
Fecondazione in vitro
e diagnosi genetica preimpianto
Screening
genetico
Le sempre maggiori conoscenze biologiche, mediche e genetiche, insieme alle
potentissime metodiche di indagine fornite dalle tecnologie attuali, possono
contribuire in modo significativo alla diagnosi precoce e alla cura di molte
malattie umane.
Tuttavia, queste enormi potenzialità comportano l’insorgenza di sempre più
pressanti questioni etiche, sociologiche e psicologiche.
È compito degli specialisti di questi settori saper affrontare in modo rigoroso e
interdisciplinare la complessità di queste tematiche.
