Estensioni della genetica mendeliana
Le note di uno spartito musicale rappresentano
la «costituzione genetica» del pezzo musicale (il
genotipo), ma le note saranno interpretate
diversamente e daranno origine a stimolazioni
sensoriali differenti al cambiare degli strumenti,
del musicista e della lettura dello spartito.
Il fenotipo è la «manifestazione» delle note
scritte, la cui espressione può però cambiare a
seconda dell’ambiente.
Le leggi dell’ereditarietà di Mendel
hanno gettato le basi della genetica e
per molti aspetti rimangono valide
ancora oggi.
Ma le cose sono più complicate di
quanto si potesse pensare.
A volte infatti si osservano discrepanze
tra quello che si osserva e i risultati
attesi dalle leggi di Mendel.
Mendel infatti non poteva essere in grado di contemplare nelle sue leggi le diverse
modalità di interazione di diversi alleli e la variabilità dell’espressione genica.
I geni accumulano differenze che danno origine a nuovi alleli
Possono esistere molti alleli per un singolo
carattere
Gli alleli non sempre mostrano una chiara
relazione dominante-recessivo
Un singolo allele può avere effetti diversi sul
fenotipo
Nuovi alleli si formano in seguito a mutazioni
Cambiamenti stabili ed ereditabili del materiale genetico, avvenuti in cellule che sono
andate incontro a meiosi per formare i gameti
L’allele che in natura è presente
nel maggior numero di individui e
produce un fenotipo atteso si
definisce selvatico (wild-type)
Altri alleli di quel gene si
definiscono alleli mutanti
Allele selvatico e mutante si
trovano sullo stesso locus genico
Un locus genico con allele
selvatico presente meno del 99%
delle volte è definito polimorfico
Molti geni hanno alleli multipli
A causa di mutazioni casuali, possono esistere più di due alleli di una dato gene
Alleli multipli mostrano spesso gerarchia di dominanza
Es. carattere colore pelliccia nei conigli – alleli:
C – colore grigio
cchd – cincillà
ch – fenotipo himalayano (colourpoint)
c - albino
Gerarchia di dominanza: C > cchd , ch > c
La dominanza incompleta (o eredità intermedia)
Nella dominanza incompleta,
alcuni geni hanno alleli che non
sono né dominanti né recessivi
rispetto agli altri
… gli eterozigoti mostrano un fenotipo
intermedio (in F1)
(eredità per rimescolamento?)
Gli incroci successivi rispettano
tuttavia i principi mendeliani
Dominanza incompleta nel fiore della bocca di leone
Codominanza
Nel fenotipo vengono espressi entrambi gli alleli in un locus
Es gruppi sanguigni AB0
Locus genico ha 3 alleli , IA, IB, I0 che specificano per versioni diverse di un enzima che
catalizza l’addizione di diversi oligosaccaridi a residui glicosidici di proteine destinate
alla membrana plasmatica
Il prodotto dell’allele IA aggiunge
N-acetilglucosammina
Il prodotto dell’allele I0 produce una
proteina senza attività enzimatica
Il prodotto dell’allele IB aggiunge
galattosio
FENOTIPO
Ereditando 1 allele da ogni genitore, si
possono avere diverse combinazioni di alleli
IA IB, IA I0, IA IA, etc…
IA IB sono
codominanti
perché una
persona con
entrambi gli alleli
espreime sia gli
antigeni A che B
Reazione immunitaria che si
scatena in seguito a trasfusione
non compatibile tra donatore
gruppo B e ricevente gruppo A
Il ricevente ha anticorpi anti-B che
riconosceranno gli antigeni B degli
eritrociti del donatore.
Questi verranno immediatamente
agglutinati con conseguente emolisi
e ostruzione dei vasi sanguigni.
La pleiotropia
Un singolo allele può influenzare più di un fenotipo
Allele pleiotropico
Es. Fenilchetonuria (PKU)
è la più comune malattia pediatrica congenita, diffusa soprattutto nelle popolazione
dell’Europa occidentale. Caratterizzata dalla presenza di alti tassi di fenilpiruvato nelle
urine e di fenilalanina nel sangue.
È determinata da una mutazione nel gene che codifica per la fenilalanina idrossilasi
(PAH) (gene localizzato sul cromosoma 12 (locus 12q24.1) che converte l’aa
fenilalanina in tirosina.
Viene trasmessa per via autosomica recessiva.
Fenilalanina è un aa essenziale, ma in assenza dell’enzima PAH si accumula fino a
livelli tossici, causando gravi problemi soprattutto sullo sviluppo del sistema nervoso.
Provoca ritardo mentale e dell’accrescimento, morte precoce.
La PKU è una malattia genetica che mostra effetti pleiotropici.
Un individuo affetto da PKU è incapace di sintetizzare la tirosina, ma questo induce
carenza di importanti proteine come l’ormone tiroxina, l’adrenalina, la melanina.
Spesso malati di PKU hanno anche carnagione e occhi chiari, e bassi livelli di adrenalina
Pleiotropia, caratteristica comune a molte alterazioni delle vie
Test di Guthrie
Viste le gravi conseguenze a cui vanno incontro i fenilchetonurici, gli stati europei e americani
hanno istituito screening precoci per la PKU.
Oggi le analisi vengono effettuate mediante la spettrometria di massa, che consente di
quantificare la presenza di fenilalanina.
Precedentemente era in uso il test di Guthrie che consiste nel porre una goccia di sangue su un
disco di carta da filtro, messo in seguito in contatto con una coltura del batterio Bacillus subtilis
a cui è aggiunta β-2-tienialanina, che inibisce la crescita batterica. In presenza di fenilalanina,
l'inibizione viene contrastata e i batteri sopravvivono. Una continuazione della crescita batterica
è quindi segnale di alti livelli di fenilalanina, ed è necessario che il neonato sia sottoposto a
ulteriori analisi.
La diagnosi viene oggi raggiunta utilizzando il sangue prelevato alla nascita (almeno dopo 48
ore) e analizzandolo con un cromatografo per amminoacidi. Con questo test si hanno meno
falsi positivi.
Le interazioni tra i geni…
… e tra i geni e l’ambiente
Finora abbiamo visto che 2 alleli dello stesso gene possono
interagire per produrre un fenotipo.
Molti fenotipi complessi, come ad esempio l’altezza dell’uomo,
sono in realtà influenzati da molti geni
L’epistasi
Quando l’espressione
fenotipica di un gene è
influenzata da un altro
gene.
Es. colore della pelliccia
del Labrador Retriever
- Allele B (nero),
dominante su b
(marrone)
- Allele E (deposizione del
pigmento) dominante su
e (no deposizione di
pigmento – pelo biondo)
E epistatico su B
Il vigore degli ibridi deriva da nuove combinazioni e interazioni geniche
L’accoppiamento tra parenti stretti (inbreeding) può produrre individui di più
bassa qualità rispetto a quelli ottenuto incrociando individui non imparentati
Depressione da inbreeding – parenti stretti tendono ad avere gli stessi alleli
recessivi
Il “nuovo vigore” che si osserva incrociando linee inincrociate è detto
eterosi
Concetti conosciuti e molto utilizzati in agronomia e zootecnia
L’ambiente influenza l’azione dei geni
Il fenotipo non è solo il risultato del genotipo!
Genotipo e ambiente interagiscono per determinare
il fenotipo di un organismo
Es colorazione della pelliccia in gatti e conigli
colourpoint
Questi animali portano un allele mutante che
determina la crescita di pelliccia scura su tutto il
corpo.
Ma l’azione dell’enzima codificato dal gene mutante
è inattivo a T superiori a un certo limite.
Parametri per descrivere effetti di geni e ambiente sul fenotipo
Penetranza – proporzione di individui con un dato genotipo che esprimono il
fenotipo atteso
Espressività – livello al quale un genotipo è espresso in un individuo
Fenotipi complessi sono determinati da geni multipli e dall’ambiente
I caratteri scelti da Mendel presentano variazioni qualitative
Caratteri complessi, come la statura umana, presentano variazioni quantitative
Caratteri poligenici e eredità quantitativa
Alcuni caratteri complessi (es.
peso, altezza, colore della pelle,
attività metaboliche, tasso
riproduttivo) dipendono dagli
effetti di più geni.
Caratteri poligenici
Modalità di trasmissione:
eredità poligenica
Questi caratteri possono
essere valutati in termini
quantitativi
Caratteri quantitativi
Variazione discontinua (nel pisello) e continua (nel tabacco) nella frequenza
relativa di individui che esprimono il fenotipo altezza della pianta.
Un esempio di variazione quantitativa dei caratteri – l’altezza
La variazione è prodotta dall’interazione tra geni a loci multipli e l’ambiente
Esempio di eredità poligenica. Il colore della pelle
Coinvolti più di 60 loci.
Esempio utilizzando 3 loci indipendenti con alleli
che manifestano dominanza incompleta
Le relazioni tra geni e cromosomi e l’influenza sull’ereditarietà dei caratteri
Studi su geni associati sullo stesso cromosoma rivelano modelli di ereditarietà non mendeliana
Associazione genica scoperta da Thomas Hunt Morgan e allievi nel 1910 ca, utilizzando
come modello sperimentale il moscerino della frutta, Drosophila melanogaster
Morgan incrociò drosofile con genotipi noti nei due loci B e Vg
B (corpo grigio, wild type) dominante su b (corpo nero)
Vg (ali normali, wild type) dominante su vg (ali vestigiali)
Moscerini omozigoti dominanti x omozigoti recessivi
In F1 - BbVgvg
Morgan volle poi verificare se gli alleli di
questi due caratteri assortissero
indipendentemente
… test cross (reincrocio per due coppie di alleli)
Se fosse stata rispettata la II legge di
Mendel, i risultati attesi sarebbero stati
… invece…
?
Gli alleli per colore del corpo e
dimensione delle ali non erano
assortiti indipendentemente
Morgan ipotizzò che i due loci genici si
trovassero sullo stesso cromosoma (geni
associati)
Gli alleli di loci differenti, ma vicini tra
loro, tendono a essere ereditati insieme
Se l’associazione fosse stata assoluta,
verrebbero prodotti solo moscerini di
tipo parentale
50% BbVv – grigi ali normali
50% bbvv – neri ali vestigiali
Ma nell’esperimento di Morgan
compaiono moscerini ricombinanti che
hanno ricevuto gamete ricombinante
prodotto da crossing-over
La frequenza di ricombinazione
si ottiene dividendo il numero di individui
ricombinanti per il totale della progenie.
Il locus B e il locus V hanno tra
loro il 17% di ricombinazione
Frequenza di ricombinazione e mappatura genica
Le frequenze di ricombinazione tra i diversi loci consentono di costruire le mappe
genetiche dei cromosomi
Calcolando le frequenze di ricombinazione si può dedurre la localizzazione dei geni
sul cromosoma
La determinazione del sesso e i geni associati al cromosoma X (X-linked)
Determinazione genotipica
Determinazione ambientale
Il cromosoma X del padre è
trasmesso solo alle figlie femmine
Il cromosoma Y del padre è
trasmesso solo ai figli maschi
Il sesso maschile è eterogametico
(produce gameti che contengono X, altri che
contengono Y)
Il sesso femminile è omogametico
(produce solo gameti che contengono X)
L’ereditarietà dei geni associati al cromosoma X
I geni legati all’X sono presenti in doppia dose nella femmina e in singola dose
nel maschio.
Una femmina (XX) può avere genotipo:
XHXH
XH Xh
XhXh
Un maschio, essendo XY, può avere genotipo:
XHY
XhY
Per i caratteri legati al cromosoma X, il maschio non è né omo né eterozigote.
Condizione di emizigosi
Nei maschi, alleli rari recessivi legati all’X sono comunque (e solo loro) espressi,
aumentando la probabilità di essere affetti da malattie genetiche associate al cromosoma X
Esempio: Daltonismo è un carattere legato al cromosoma X
La compensazione del dosaggio nell’espressione dei geni legati al cromosoma X
I maschi hanno una singola “dose” di ogni gene X-linked
Le femmine due “dosi” di ogni gene X-linked
Ci si aspetterebbe che nelle femmine ci sia una quantità doppia di prodotto
genico di un gene X-linked
In realtà la quantità di prodotto genico di un gene X-linked è uguale nei due sessi
Compensazione del dosaggio
Nel 1961 la genetista Mary Lyon suggerì che le cellule di femmine di
mammifero avessero solo un cromosoma X attivo, l’altro è inattivo e
visibile nelle cellule in interfase sotto forma di corpo di Barr
N corpi di Barr = N cromosomi X - 1
Mosaicismo funzionale nelle femmine.
L’inattivazione casuale dell’X può determinare l’espressione
di alleli recessivi X-linked anche in femmine eterozigoti
L’inattivazione del cromosoma X
può risultare visibile nel fenotipo
… come nel caso della
colorazione del pelo della
gatta persiano calico
In sintesi
I geni sono soggetti a mutazioni casuali che producono nuovi alleli
– molti geni hanno più di 2 alleli in una popolazione – La
dominanza spesso non è un fenomeno «tutto-nulla». Alcuni geni
hanno effetti multipli sul fenotipo.
I rapporti mendeliani non vengono più osservati quando i geni
sono associati sullo stesso cromosoma, ma vengono prodotte
frequenze atipiche
L’eredità legata al sesso si riferisce a geni che si trovano sui
cromosomi sessuali (generalmente l’X) e che non hanno
controparte nell’altro cromosoma sessuale
