Pdf Interattivo iDetailer PP-XEL-ITA-0365 XELJANZ AR pop up finali

IL PRIMO JAK INIBITORE
ORALE APPROVATO PER L’AR*1
JAK INIBIZIONE:
MoA DI XELJANZ
ESPERIENZA
TOLLERABILITÀ/
SICUREZZA
Questo medicinale è sottoposto a monitoraggio addizionale.
Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni
sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi
reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 del RCP per le
informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.
* XELJANZ ha ricevuto la prima autorizzazione
all’immissione in commercio negli Stati Uniti
il 6 Novembre 20122
RCP
1. Chatzidionysiou K, van Vollenhoven R. Latest
developments in the treatment of rheumatoid
arthritis: is there new hope for patients? Clin Pract.
2013:10(3):233-6.
2. Cohen S, Curtis JR, DeMasi R, et al. Worldwide,
3-year, post-marketing surveillance experience with
tofacitinib in rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther.
2018;5:283-291.
Depositato presso AIFA in data 25/02/2019 – PP-XEL-ITA-0365
EFFICACIA
JAK INIBIZIONE: MoA DI XELJANZ
AR-CITOCHINE-XELJANZ
1-3
Citochine chiave
1
nella patogenesi dell’AR
XELJANZ: inibizione di JAK1 e JAK3
2
RIDUZIONE DEL SEGNALE DI:
IL-1
IL-10
IL-12
IL-17
IL-18
IL-23
IL-6
IL-7
IL-15
IL-21
IL-6
IL-7
IL-15
IL-21
TGF-β
TNF
IFNα
IFNβ
IFN tipo 1
XELJANZ è una piccola molecola target
1
che agisce a livello intracellulare
inibisce in modo parziale e reversibile
1
il signalling citochinico JAK-dipendente
La disregolazione del signalling delle chinasi è associata
a una serie di condizioni quali le malattie infiammatorie,
tumorali, cardiovascolari, neurodegenerative e metaboliche
LE PROTEIN-CHINASI RAPPRESENTANO UN TARGET
TERAPEUTICO IMPORTANTE3
AR: artrite reumatoide; IFN: interferone; IL: interleuchina; JAK: Janus chinasi; TGF: Transforming Growth Factor; TNF: Tumor Necrosis Factor
RCP
IL-2
IL-4
IL-9
IFN tipo 2
JAK INIBIZIONE: MoA DI XELJANZ
JAK INIBIZIONE E MODULAZIONE IMMUNITARIA
1
XELJANZ ha una rapida
2
eliminazione: emivita di ≈ 3 ore
bDMARD vs JAK INIBIZIONE
1
bDMARD: agiscono
su una sola via citochinica
1
del processo infiammatorio
JAK inibizione: inibizione parziale
degli effetti intracellulari di più
citochine infiammatorie e una
modulazione complessiva della
1
risposta immunitaria e infiammatoria
JAK INIBIZIONE CON XELJANZ
XELJANZ, alla dose
di 5 mg BID, determina:
inibizione media parziale
(50-60%) delle citochine inibite
preferenzialmente. L’inibizione media
diminuisce al 10-30% alla concentrazione
minima o Cmin conseguente
1
a ogni assunzione
bDMARD: farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia; BID: due volte al giorno; Cmin: concentrazione plasmatica minima; JAK: Janus chinasi
RCP
1
JAK INIBIZIONE: MoA DI XELJANZ
MoA DI XELJANZ
1
PRIMA
DOPO
SPAZIO
EXTRACELLULARE
della JAK inibizione
la JAK inibizione
CITOCHINE
RECETTORE
Il legame delle citochine
al proprio recettore attiva JAK
JAK
ATTIVATO
JAK
INATTIVO
FOSFATO
JAK attivato fosforila
STAT
Il dimero STAT migra nel nucleo
e attiva la trascrizione genica
STAT
ATTIVATO
SPAZIO
INTRACELLULARE
Questo determina
la produzione di citochine
Figura 3, Rif. 1
JAK: Janus chinasi; MoA: Mode of Action; STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription
RCP
XELJANZ si lega alla proteina JAK
XELJANZ
STAT
INATTIVO
NUCLEO
XELJANZ, quale JAK inibitore, previene
la fosforilazione di STAT
XELJANZ previene la migrazione di STAT
nel nucleo e la conseguente attivazione
della trascrizione genica
XELJANZ riduce
la produzione di citochine
JAK INIBIZIONE: MoA DI XELJANZ
BIBLIOGRAFIA
1.Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, et al. The mechanism of action of tofacitinib – an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis.
Clin Exp Rheumatol. 2016;34:318-28.
2. XELJANZ. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
3. Zhao Z, Bourne PE. Progress with covalent small-molecule kinase inhibitors. Drug Discov Today. 2018;23:727-35.
RCP
EFFICACIA
XELJANZ NELL’ARTRITE REUMATOIDE
1
Indicazioni terapeutiche
XELJANZ in associazione con MTX è indicato per il trattamento dell’AR in fase attiva da moderata
a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti
a uno o più DMARD1
XELJANZ può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando
1
il trattamento con MTX non è appropriato
Posologia
La dose raccomandata è di 5 mg somministrati due volte al giorno
•N
on è richiesto alcun aggiustamento di dose quando usato in associazione con MTX1
1
Modo di somministrazione
1
Uso orale
AR: artrite reumatoide; DMARD: farmaci antireumatici modificanti la malattia; MTX: metotrexato
RCP
EFFICACIA
XELJANZ: MIGLIORAMENTO CLINICO ALLA 2 SETTIMANA
a
2
Dal basale, più pazienti che ricevono XELJANZ 5 mg BID ± csDMARD
a
(vs placebo ± csDMARD) ottengono, alla 2 settimana:
variazione CDAI >12
variazione HAQ-DI ≥0,22
miglioramento CDAI ≥50%
RCT
variazione dolore (VAS) ≥102
MIGLIORAMENTO ALLA 2a SETTIMANA DAL BASALE
CDAI ≥50%2
Dolore (VAS) ≥102
XELJANZ 5 mg BID (n=241)
Placebo (n=122)
Studio ORAL Solo
19,8*
20
Pazienti (%)
Studio ORAL Sync
60
18,0
*
*p<0,05 vs placebo
15
9,0
8,4
10
5
XELJANZ 5 mg BID (n=241)
Placebo (n=122)
Pazienti (%)
*p<0,05 vs placebo
41,2
46,3*
36,5
30
20
Grafici elaborati da tab., Rif. 2
HAQ-DI ≥0,22
40
40
57,3
Studio ORAL Sync
0
2
50
50
Studio ORAL Solo
*
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (n=312)
Placebo + csDMARD (n=158)
10
0
60
70
Pazienti (%)
25
XELJANZ 5 mg BID (n=241)
Placebo (n=122)
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (n=312)
Placebo + csDMARD (n=158)
Studio ORAL Solo
*
49,0
37,8
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (n=312)
Placebo + csDMARD (n=158)
Studio ORAL Sync
*p<0,05 vs placebo
45,6*
34,2
30
20
10
0
Momento della prima visita post-basale; miglioramento dell’astenia entro il terzo mese
§
RCP
I pazienti DMARD-IR con AR attiva che
ricevono XELJANZ ± csDMARD mostrano un
miglioramento superiore rispetto al placebo
in attività clinica di malattia, HAQ-DI
§2
e dolore entro la seconda settimana
EFFICACIA
XELJANZ: EFFICACIA VS ADALIMUMAB – STUDIO ORAL STRATEGY
Oral
Strategy3
MTX-IR3
XELJANZ
+/- MTX3
11523
3
12 mesi3
DISEGNO DELLO STUDIO
Studio di non-inferiorità di fase 3b/4, in doppio cieco, randomizzato e controllato con
confronto diretto, condotto presso 194 Centri in 25 Paesi per 1 anno
3
CASISTICA3
Pazienti di ≥18 anni d’età con AR attiva nonostante terapia con MTX
TRATTAMENTI
Randomizzazione (1:1:1) a:
3
• XELJANZ orale (5 mg BID) in monoterapia
• XELJANZ orale (5 mg BID) + MTX
• adalimumab s.c. (40 mg EOW) + MTX
ENDPOINT PRIMARIO3
Pazienti (%) che ottenevano un miglioramento di almeno il 50% nella risposta ACR (ACR50)
al sesto mese nell’analisi full set*
DEFINIZIONE DI NON-INFERIORITÀ3
La non-inferiorità tra gruppi era dimostrata se il limite inferiore dell’IC al 98,34%
per la differenza tra i trattamenti risultava superiore rispetto al limite del -13,0%
* Pazienti randomizzati a un gruppo di trattamento e che ricevevano almeno 1 dose del farmaco
RCP
RCT
EFFICACIA
XELJANZ: EFFICACIA VS ADALIMUMAB – STUDIO ORAL STRATEGY
Oral
Strategy3
MTX-IR3
XELJANZ
+/- MTX3
XELJANZ 5 mg BID
monoterapia
XELJANZ 5 mg BID
+ MTX
Adalimumab 40 mg
s.c. EOW + MTX
Numero pazienti
384
376
386
Durata media AR
6,1 anni
5,4 anni
6,0 anni
6,5
6,6
6,5
Caratteristiche al basale
DAS28(VES) media
11523
12 mesi3
Trattamento precedente (oltre MTX) - % Pazienti
csDMARD diversi da MTX
32%
31%
37%
TNF-i
7%
4%
5%
bDMARD non TNF-i
4%
4%
5%
Elaborato da Tab. 1, Rif. 3
RCP
3
RCT
EFFICACIA
XELJANZ: EFFICACIA VS ADALIMUMAB – STUDIO ORAL STRATEGY
RISPOSTA CLINICA - ACR50
Pazienti (%)
50
40
XELJANZ 5 mg BID monoterapia (n=384)
XELJANZ 5 mg BID + MTX (n=376)
Adalimumab 40 mg EOW + MTX (n=386)
38 39
48
46
60
46
44
30
20
40
30
20
10
0
0
A
A
6 mesi 12 mesi
A
A
6 mesi 12 mesi
A
A
6 mesi 12 mesi
n=147
n=173
n=169
n=179
n=177
Elaborato da Tab. 2, Rif. 3
XELJANZ 5 mg BID monoterapia (n=384)
XELJANZ 5 mg BID + MTX (n=376)
Adalimumab 40 mg EOW + MTX (n=386)
50
10
n=151
RCT
TASSO DI REMISSIONE - CDAI ≤2,8
Pazienti (%)
60
3
10
14
A
A
6 mesi 12 mesi
n=39
n=54
14
19
A
A
6 mesi 12 mesi
n=52
n=70
13
A
A
6 mesi 12 mesi
n=51
non inferiore ad adalimumab + MTX3
• l’aggiunta di XELJANZ o di adalimumab a MTX è ugualmente efficace ed è più efficace rispetto allo switch
a XELJANZ in monoterapia3
RCP
n=65
Elaborato da Tab. 2, Rif. 3
Pazienti con AR e risposta inadeguata a MTX:
• XELJANZ + MTX
17
EFFICACIA
XELJANZ: EFFICACIA VS ADALIMUMAB – STUDIO ORAL STRATEGY
BASSA ATTIVITÀ DI MALATTIA A 12 MESI
DAS28-4(PCR)* <3,2
Pazienti (%)
50
40
XELJANZ 5 mg BID monoterapia (n=384)
XELJANZ 5 mg BID + MTX (n=376)
Adalimumab 40 mg EOW + MTX (n=386)
47
41
60
52
30
20
40
30
0
0
n=201
24
35
30
20
10
n=175
XELJANZ 5 mg BID monoterapia (n=384)
XELJANZ 5 mg BID + MTX (n=376)
Adalimumab 40 mg EOW + MTX (n=386)
50
10
n=157
RCT
PAZIENTI IN REMISSIONE A 12 MESI
DAS28-4(PCR)* <2,6
Pazienti (%)
60
3
n=92
n=114
Elaborato da Tab. 2, Rif. 3
n=136
Elaborato da Tab. 2, Rif. 3
Pazienti con AR e risposta inadeguata a MTX:
• XELJANZ + MTX
non inferiore ad adalimumab + MTX3
• l’aggiunta di XELJANZ o di adalimumab a MTX è ugualmente efficace ed è più efficace rispetto allo switch
a XELJANZ in monoterapia3
* I valori di remissione (<2,6) e bassa attività di malattia (<3,2) per il DAS28-4(PCR) non sono stati validati, ma sono spesso impiegati in Reumatologia
RCP
EFFICACIA
XELJANZ: EFFICACIA CLINICA – REGISTRO CORRONA
4
In riferimento alle misurazioni degli outcome riportate non vi sono evidenze che
XELJANZ in monoterapia sia meno efficace di XELJANZ in combinazione
4
o dei TNF-i in combinazione
EFFICACIA CLINICA A 6 MESI
XELJANZ combo vs XELJANZ mono (n=244)
OR (IC 95%)
LDA/remissione (CDAI ≤10)
1,2 (0,7-2,1)
mACR20
0,8 (0,4-1,6)
TNF-i combo vs XELJANZ mono (n=304)
LDA/remissione (CDAI ≤10)
1,2 (0,7-1,9)
mACR20
0,8 (0,5-1,4)
0,0
0,5
A favore del
secondo trattamento
vs il primo
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
A favore del
primo trattamento
vs il secondo
Elaborazione grafica da Tab. 1, Rif. 4
RCP
RWD
EFFICACIA
XELJANZ: PERSISTENZA DELL’EFFICACIA –
5
STUDI DI ESTENSIONE A LUNGO TERMINE (LTE)
LTE
Bassa attività di malattia nel tempo: CDAI ≤105
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
XELJANZ 5 mg BID
XELJANZ in combinazione
Pazienti (%)
Pazienti (%)
XELJANZ in monoterapia
1
6
12
18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Mesi
N= 491 453 428 395 377 358 339 265 182 133 121 112 96
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1
6
12
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD
18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Mesi
N= 738 706 629 584 518 467 435 388 357 259 235 174 151
Modificato da Fig. 3B, Rif. 5
XELJANZ mantiene l’efficacia a lungo termine fino a 6 anni con un profilo di sicurezza coerente quando
somministrato sia in monoterapia sia in combinazione con csDMARD5
RCP
EFFICACIA
XELJANZ: EFFICACIA INDIPENDENTE DALL’USO DI GC
6
A 3 mesi, la percentuale di pazienti trattati con XELJANZ che raggiunge una bassa attività di malattia o la
remissione° risulta numericamente simile# tra i pazienti che ricevono GC e i pazienti che non ricevono GC6
RCT
XELJANZ 5 mg BID in combinazione con csDMARD§
BASSA ATTIVITÀ DI MALATTIA e REMISSIONE
A 3 MESI
VARIAZIONE (LSM) DAL BASALE A 3 MESI
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD + GC (n=561)
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD - GC (n=384)
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD + GC (n=561)
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD - GC (n=384)
35
Pazienti (%)
30
0
-15
20
-20
15
0
5,7
5,0
5
0
-1,0
-10
25
10
0
DAS28-4-VES
-5
29,4
27,7
CDAI
CDAI ≤10
CDAI ≤2,8
-17,9
-18,2
HAQ-DI
-2,0
0
-0,2
-10
-0,4
-20
-0,6
Elaborato da Tab. 2B, Rif. 6
-0,4
-0,5
-30
-1,8
VAS dolore
-23,8
#
Con sovrapposizione dell’IC al 95%
RCP
§
Studi aggregati di XELJANZ + csDMARD
-23,8
Elaborato da Tab. 2B, Rif. 6
L’uso concomitante di glucocorticoidi non sembra influenzare l’efficacia clinica di XELJANZ
nei pazienti DMARD-IR o MTX-IR trattati con XELJANZ in monoterapia o in combinazione con csDMARD6
° Valutate con il CDAI
-1,8
EFFICACIA
XELJANZ: EFFICACIA INDIPENDENTE DALL’USO DI GC
6
A 3 mesi, la percentuale di pazienti trattati con XELJANZ che raggiunge una bassa attività di malattia o la
remissione° risulta numericamente simile# tra i pazienti che ricevono GC e i pazienti che non ricevono GC6
RCT
XELJANZ 5 mg BID in monoterapia§§
BASSA ATTIVITÀ DI MALATTIA e REMISSIONE
A 3 MESI
VARIAZIONE (LSM) DAL BASALE A 3 MESI
XELJANZ 5 mg BID + GC (n=139)
XELJANZ 5 mg BID - GC (n=102)
XELJANZ 5 mg BID + GC (n=139)
XELJANZ 5 mg BID - GC (n=102)
32,4
35
Pazienti (%)
30
0
28,1
0
-10
-1,0
-15
-20
20
-25
15
0
10
6,5
5
DAS28-4-VES
-5
25
0
CDAI
CDAI ≤10
4,9
CDAI ≤2,8
Elaborato da Tab. 2A, Rif. 6
-20,5
-21,9
HAQ-DI
-2,0
0
-0,2
-10
-0,4
-20
-0,6
-0,5
-0,5
-30
-1,9
VAS dolore
-26,0
#
Con sovrapposizione dell’IC al 95%
RCP
§§
Studio ORAL Solo
-27,2
Elaborato da Tab. 2A, Rif. 6
L’uso concomitante di glucocorticoidi non sembra influenzare l’efficacia clinica di XELJANZ
nei pazienti DMARD-IR o MTX-IR trattati con XELJANZ in monoterapia o in combinazione con csDMARD6
° Valutate con il CDAI
-2,0
EFFICACIA
XELJANZ: EFFICACIA NEI PREGRESSI FALLIMENTI A DMARD
LTE
BASSA ATTIVITÀ DI MALATTIA (DAS28-4[VES]≤3,2) A 3 MESI
7
TRATTAMENTI PRECEDENTI:
csDMARD o bDMARD
Placebo
Tofacitinib 5 mg BID
18
15,9
16
TRATTAMENTI PRECEDENTI:
1 o ≥2 bDMARD
* p ≤0,05 vs placebo
** p �0,0001 vs placebo
**
Pazienti (%)
12
10
4
4,9
3,9
10
8
6
5,8
4
2
0
0
bDMARD-IR (n=664)
11,9
12
2
csDMARD-IR (n=2375)
14,0 *
14
12,7 *
8
1 bDMARD-IR
Elaborato da testo e Tabella, Rif. 7
L’efficacia di XELJANZ è maggiore del placebo nei pazienti csDMARD-IR e bDMARD-IR,
con risposta sovrapponibile nei pazienti IR a 1 o a ≥2 bDMARD precedenti7
RCP
* p ≤0,05 vs placebo
16
14
6
Placebo
Tofacitinib 5 mg BID
Pazienti (%)
RCT
7
3,4
≥2 bDMARD-IR
Elaborato da testo e Tabella, Rif. 7
EFFICACIA
BIBLIOGRAFIA
1. XELJANZ. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Aletaha D, Kivitz A, Valenzuela G, et al. THU0186 Magnitude and duration of early response with tofacitinib: post-hoc analysis of two phase 3, placebocontrolled studies. Ann Rheum Dis. 2017;76(Suppl 2):272-3.
3. Fleischmann R, Mysler E, Hall S, et al. Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in
patients with rheumatoid arthritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. Lancet. 2017;390:457-68.
4. Reed G, Gerber R, Shan Y, et al. OP0022 TNFi and tofacitinib monotherapy and comparative effectiveness in clinical practice: results from CORRONA registry.
Ann Rheum Dis. 2017;76(Suppl.2):60.
5. Fleischmann R, Wollenhaupt J, Takiya L, et al. Safety and maintenance of response for tofacitinib monotherapy and combination therapy in rheumatoid
arthritis: an analysis of pooled data from open-label long-term extension studies. RMD Open. 2017;3:e000491.
6. Charles-Schoeman C, van der Heijde D, Burmester GR, et al. Effect of glucocorticoids on the clinical and radiographic efficacy of tofacitinib in patients with
rheumatoid arthritis: A posthoc analysis of data from 6 Phase III studies. J Rheumatol. 2018;45:177-87.
7. Charles-Schoeman C, Kremer J, Krishnaswami S, et al. THU0185 Comparison of tofacitinib safety and efficacy in rheumatoid arthritis patients with inadequate
response to conventional synthetic DMARDs, or to one or more biological DMARDs. Ann Rheum Dis. 2017;76:271-2.
RCP
ESPERIENZA
XELJANZ: ESPERIENZA CLINICA
1
Prima
autorizzazione
alla commercializzazione negli USA1
6/11/2012
RCT
Prescritto a
>55.000
pazienti
nel mondo2
Maggio 2015
XELJANZ approvato in 46
Paesi, commercializzato in 291
Esposizione post-marketing
a XELJANZ dall’approvazione
34.223 pazienti-anno* 1
5/11/2015
Si stima che,
ad Agosto 2017,
102.214
pazienti
nel mondo abbiano
ricevuto XELJANZ1
Agosto 2017
>80
Paesi nel mondo
in cui XELJANZ
è autorizzato1
Oggi
Nel programma di sviluppo clinico di XELJANZ, sono stati trattati
6194 pazienti per un totale di 19.406 anni-paziente di esposizione
al farmaco con un’esposizione mediana di 3,4 anni-paziente fino
3
a un massimo di 8,5 anni (data cutoff Marzo 2015)**
LTE
* Stima basata su 3 anni di reportistica mondiale; analisi mondiale di PMS da database Pfizer 1
** R
eport integrato di sicurezza che ha aggregato i dati di 2 studi di fase I, 9 studi di fase II, 6 studi di fase III e 2 studi di estensione a lungo termine su pazienti
adulti con AR attiva trattati con XELJANZ3
AR: artrite reumatoide; LTE: Long-Term Extension; PMS: Post-Marketing Surveillance; RCT: studi clinici randomizzati; USA: Stati Uniti d’America
RCP
ESPERIENZA
XELJANZ: PERSISTENZA IN TERAPIA – REAL WORLD DATA
4
RWD
Drug Retention
CURVE DI SOPRAVVIVENZA AGGIUSTATE
1,0
Probabilità di rimanere
in trattamento
0,8
0,6
0,4
XELJANZ
bDMARD non TNF-i
TNF-i
0,2
0,0
0
0,5
1
1,5
Drug retention (anni)
L’analisi corretta* dimostra un rischio
di sospensione del trattamento
lievemente maggiore con TNF-i
rispetto a XELJANZ (HR: 1,27;
IC 95%: 1,02-1,57; p=0,03); non vi sono
differenze, invece, tra XELJANZ
e i bDMARD non TNF-i (HR: 1,03;
4
IC 95%: 0,83-1,28; p=0,76)
2
Modificato da Fig., Rif. 4
XELJANZ è una valida alternativa tra le opzioni di trattamento dell’AR
con drug retention almeno paragonabile a quella di altri bDMARD4
* Analisi corretta per i confondenti potenziali: genere, età, durata della malattia, sieropositività, indice di massa corporea,
abitudine al fumo, DAS28-PCR e numero complessivo di bDMARD precedenti4
RCP
ESPERIENZA
XELJANZ: PERSISTENZA IN TERAPIA – RWD – MONO VS COMBO
5
Mantenimento della terapia
#
RWD
Mono vs Combo Drug Maintenance
(HR: IC 95%)
HR (IC 95%)
1,05
TOFA
1,05 (0,77–1,45)
1,04
OMA
1,04 (0,84–1,30)
1,28
TNF-i
0,0
1,0
1,28 (1,07–1,53)
2,0
Elaborazione grafica da testo, Rif. 5
Dall’analisi corretta† multivariata,
non risulta esserci una differenza in termini
di drug maintenance tra la monoterapia
e la terapia di combinazione di XELJANZ
(HR-MONO: 1,05 [IC 95%: 0,77-1,45]), o tra
la monoterapia e la terapia di combinazione
dei bDMARD non TNF-i
(HR-MONO: 1,04 [IC 95%: 0,84-1,30])5
Al contrario la drug maintenance risultava
significativamente ridotta per la monoterapia
dei TNF-i rispetto alla terapia di combinazione
(HR-MONO: 1,28 [IC 95%: 1,07-1,53])5
In questa coorte real world, la terapia di combinazione con csDMARD non determina un miglioramento
in termini di drug maintenance e di effectiveness per XELJANZ o per i bDMARD non TNF-i, mentre gli inibitori
del TNF sembrano richiedere la comedicazione per raggiungere risultati di trattamento ottimali5
efinita come tempo dall’inizio all’interruzione del trattamento5
D
†
Analisi corretta per i confondenti potenziali: genere, età, durata della malattia, sieropositività, indice di massa corporea, abitudine al fumo,
CDAI al basale e numero di bDMARD precedenti5
#
RCP
ESPERIENZA
XELJANZ NELLE LINEE GUIDA PER L’AR
6
LINEE GUIDA EULAR 2016
PRINCIPIO FONDAMENTALE
Il trattamento dei pazienti con AR dovrebbe mirare alla
miglior cura e deve essere basato su
6
• DECISIONI CONDIVISE TRA PAZIENTE E REUMATOLOGO
RACCOMANDAZIONI
AL FALLIMENTO della prima strategia con csDMARD*, in
§
presenza di indicatori prognostici sfavorevoli , al csDMARD
dovrebbe essere aggiunto:
• un qualsiasi bDMARD (pratica clinica attuale) o
6
• un JAK inibitore
I bDMARD e i tsDMARD dovrebbero
essere combinati con un csDMARD6
FALLIMENTO csDMARD
csDMARD
opzioni
bDMARD
JAK inibitore
Nei pazienti che non possono usare csDMARD come
comedicazione, gli inibitori dell’IL-6 e i tsDMARD possono
presentare alcuni benefici rispetto ad altri bDMARD6
* MTX (rapido aumento del dosaggio a 25 mg/settimana) + glucocorticoidi a breve termine con l’obiettivo di ottenere un miglioramento >50%
entro 3 mesi e il raggiungimento del target a 6 mesi6
§
Fattori prognostici sfavorevoli: attività di malattia da moderata ad alta (dopo terapia con csDMARD); livelli elevati di reattanti di fase acuta; numero elevato di articolazioni
tumefatte; presenza di FR e/o ACPA, soprattutto a livelli elevati; una combinazione dei suddetti fattori; presenza di erosioni precoci; fallimento di 2 o più csDMARD6
ACPA: anticorpi anti-peptidi citrullinati; AR: artrite reumatoide; b/cs/tsDMARD: farmaci biologici (b), sintetici convenzionali (cs), sintetici target (ts) antireumatici modificanti la malattia;
EULAR: European League Against Rheumatism; FR: fattore reumatoide; IL: interleuchina; JAK: Janus chinasi; MTX: metotrexato
RCP
ESPERIENZA
XELJANZ: LINEE GUIDA EULAR – GLUCOCORTICOIDI
6
LINEE GUIDA EULAR 2016
Utilizzo di glucocorticoidi (GC)
RACCOMANDAZIONE
L’uso di glucocorticoidi a breve termine deve essere preso in considerazione quando si inizia
o si modifica il trattamento con csDMARD, con differenti regimi di dosaggio e modalità
di somministrazione, ma dovrebbe essere ridotto rapidamente non appena possibile dal punto
6
di vista clinico
I glucocorticoidi non sono in genere necessari come terapia aggiuntiva quando si inizia
il trattamento con bDMARD o tsDMARD, poiché questi ultimi hanno nel complesso una rapida
6
insorgenza d’azione e l’uso concomitante di GC potrebbe aumentare il rischio di infezioni
b/cs/tsDMARD: farmaci biologici (b), sintetici convenzionali (cs), sintetici target (ts) antireumatici modificanti la malattia; EULAR: European League Against Rheumatism;
GC: glucocorticoidi
RCP
ESPERIENZA
XELJANZ: USO ORALE
7
XELJANZ compresse da 5 mg
7
INDICAZIONE TERAPEUTICA:
XELJANZ in associazione con metotrexato (MTX)
è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR)
in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti
che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti
ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia7
XELJANZ può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza
a MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato7
POSOLOGIA
XELJANZ 56 compresse
7
28 giorni di terapia
CONSERVAZIONE
5 mg per
2 VOLTE
al giorno
7
Non è richiesta alcuna
temperatura particolare
7
di conservazione
Per ulteriori informazioni cliniche e dati relativi alla sicurezza fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto
XELJANZ 182 compresse
7
3 mesi di terapia
XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film:
56 compresse - AIC: 045320037/E Classe H - Prezzo al pubblico: euro 1.189,81
182 compresse - AIC: 045320049/E Classe H - Prezzo al pubblico: euro 3.866,89
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti – reumatologo, internista (RNRL)
RCP
ESPERIENZA
BIBLIOGRAFIA
1. Cohen S, Curtis JR, DeMasi R, et al. Worldwide, 3-year, post-marketing surveillance experience with tofacitinib in rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther.
2018;5:283-291.
2. Curtis JR, Zhang R, Krishnaswami S, et al. Use of a risk characterisation approach to contextualise the safety profile of new rheumatoid arthritis treatments:
a case study using tofacitinib. Clin Rhematol. 2017;36:683-8.
3. Fleischmann R. Tofacitinib in the treatment of active rheumatoid arthritis in adults. Immunotherapy. 2018;10(1):39-56.
4. Finckh A, Herzog L, Scherer A, et al. THU0174 Drug retention of tofacitinib versus biologic antirheumatic agents in rheumatoid arthritis: observational data
from the Swiss SCQM registry. Ann Rheum Dis. 2017;76(Suppl.2):267.
5. Finckh A, Tellenbach C, Scherer A, et al. The impact of comedication with conventional synthetic Dmards on drug retention and clinical effectiveness
of tofacitinib, anti–Tumor Necrosis Factor therapy and biologics with an alternative mode of action in patients with rheumatoid arthritis. A cohort Study.
Arthr Rheum. 2018;70(Suppl.9): Abstract n. 557.
6. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological
disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76:960-77.
7. XELJANZ. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
XELJANZ: PROFILO DI SICUREZZA
1
Effetti indesiderati comuni
• L e reazioni indesiderate più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici
controllati sono state cefalea, infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringite, diarrea,
nausea e ipertensione1
1
• L e reazioni indesiderate gravi più comuni sono state infezioni gravi
• L e infezioni gravi più comuni riportate con XELJANZ sono state polmonite,
1
cellulite, Herpes zoster, infezione delle vie urinarie, diverticolite e appendicite
Sicurezza a lungo termine
Nel programma di sviluppo clinico di XELJANZ,
sono stati trattati 6194 pazienti per un totale
di 19.406 anni-paziente di esposizione al farmaco
con un’esposizione mediana di 3,4 anni-paziente
2
fino a un massimo di 8,5 anni (data cutoff Marzo 2015)*
XELJANZ, IN 8,5 ANNI DI OSSERVAZIONE,
HA MOSTRATO UN PROFILO DI SICUREZZA
COERENTE CON I PRECEDENTI REPORT3
8,5 anni
di osservazione3
Consultare la sezione 4.8 del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per ulteriori informazioni sugli effetti indesiderati
* Report integrato di sicurezza che ha aggregato i dati di 2 studi di fase I, 9 studi di fase II, 6 studi di fase III e 2 studi di estensione
a lungo termine su pazienti adulti con AR attiva trattati con XELJANZ2
AR: artrite reumatoide
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
XELJANZ: SCREENING E MONITORAGGIO
1
PARAMETRI DI LABORATORIO
All’inizio
4-8 settimane
dall’inizio
Ogni 3 mesi
dall’inizio
Linfociti
✔
Neutrofili
✔
✔
✔
Emoglobina
✔
✔
✔
✔
✔
Lipidi
a 8 settimane
Monitoraggio di routine e tempestiva indagine sulle cause
di eventuali innalzamenti degli enzimi epatici al fine di
identificare potenziali casi di danno epatico indotto dal farmaco
Enzimi epatici
Evitare di iniziare
il trattamento in pazienti con
Conta linfocitaria
<750 cellule/mm3
Conta assoluta
neutrofili
<1000 cellule/
mm3
Emoglobina
<9 g/dl
Elaborazione grafica da testo, Rif. 1
CONTROINDICAZIONI
1. Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti
2. Tubercolosi attiva
3. Infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche
4. Compromissione epatica severa
5. Gravidanza
6. Allattamento1
RCP
Si deve usare cautela nel considerare l’inizio
del trattamento con XELJANZ in pazienti
con elevati livelli di ALT o AST, in particolare
quando si inizia il trattamento in associazione
con medicinali potenzialmente epatotossici,
come MTX1
TUBERCOLOSI (TB) LATENTE O ATTIVA
•V
alutare ed esaminare il paziente per
infezione tubercolare latente o attiva
prima e, secondo le linee guida applicabili,
durante la somministrazione di XELJANZ1
• Prima di somministrare XELJANZ,
i pazienti con TB latente, risultati positivi
ai test, devono essere sottoposti a terapia
antimicobatterica standard1
EPATITE VIRALE
•N
on è noto l’effetto di XELJANZ sulla
riattivazione dell’epatite virale cronica.
I pazienti con screening positivo per l’epatite
B o C sono stati esclusi dagli studi clinici1
• Lo screening per l’epatite virale deve essere
eseguito in conformità con le linee guida
cliniche prima di iniziare la terapia
con XELJANZ1
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
XELJANZ: TASSO DI INCIDENZA DI EA
RCT
LTE
3,4
Tasso di incidenza* per infezioni o neoplasie
3
XELJANZ 5 mg BID# n=2342; esposizione 3623 pazienti-anno
Pazienti con eventi/100 pazientianno (IC 95%)
5
3,5
4
3
(2,9-4,1)
2,3
(1,8-2,8)
2
0,3
1
0
Infezioni gravi^
HZ grave e non grave
(0,1-0,5)
HZ grave^
0,2
0,8
(0,1-0,5)
0,08
(0,5-1,2)
(0,02-0,2)
Infezioni
opportunistiche,
no TB
TB
Neoplasie
no NMSC
0,4
(0,3-0,7)
NMSC
Elaborazione grafica da Tab. 3, Rif. 3
Perforazione GI
Il tasso di incidenza di perforazione GI era 0,00 (IC 95%: 0,00-0,10) nei pazienti trattati con XELJANZ 5 mg BID3
MACE
Il tasso di incidenza di MACE era 0,4 (IC 95%: 0,3-0,7) nei pazienti trattati con XELJANZ 5 mg BID4
* Espresso come pazienti con eventi/100 pazienti-anno
#
Dose costante senza precedente esposizione ad altre dosi di XELJANZ o ad adalimumab durante gli studi. I pazienti che cambiavano dosaggio non erano inclusi
^
Necessitanti ospedalizzazione o terapia antimicrobica iniettiva o che soddisfacevano i criteri di EA grave
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
XELJANZ: INFEZIONI GRAVI
5
RCT
Incidenza di infezioni gravi con XELJANZ e con DMARD biologici negli studi clinici* e negli studi LTE5
Dati da 66 studi randomizzati controllati e 22 studi di LTE5
LTE
Farmaco
Tasso di incidenza di infezioni gravi
pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (IC 95%)
N. studi
N. pazienti
Esposizione
cumulativa
pazienti-anno
1587
1464
1452
4005
5671
12.664
5953
6070
2926
2687
XELJANZ, Fase III, 5 mg bid
6
XELJANZ, LTE, 5 mg bid
1
XELJANZ, Fase II, Fase III, LTE (tutti i dosaggi)
14
Abatacept
11
Rituximab
8
Tocilizumab
13
5,45
5547
4522
Infliximab
11
6,11
4592
3555
Etanercept
17
7141
13.037
Certolizumab pegol
5
3212
1339
Golimumab
6
2820
1648
Adalimumab
18
6570
7095
TNF-i
57
26.492
29.429
Adalimumab (XELJANZ, Fase III, ORAL Standard)
1
204
179
3,02
2,50
2,93
3,04
3,72
4,06
7,59
5,31
5,04
4,90
1,68
0
2
4
6
8
10
Modificato da Fig. 2, Rif. 5
I risultati della metanalisi di studi interventistici indicano che il tasso di infezioni gravi associate a XELJANZ
nei pazienti con AR attiva da moderata a grave è all’interno del range riportato per i bDMARD5
* Studi clinici pubblicati tra il 1999 e il 2013
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
XELJANZ: INCIDENZA DI HZ
3,4
Distribuzione geografica dei casi di HZ (gravi e non gravi) per tutti i dosaggi
di XELJANZ (tasso di incidenza* [IC 95%])4
RCT
LTE
USA, Canada
4,3
(3,6-5,0)
Europa
2,5
(2,1-2,9)
Asia
5,9
(5,2-6,6)
Giappone, Corea
8,1
(7,0-9,4)
Thailandia,
Malesia, Filippine
4,2
(2,6-6,4)
America Latina
3,7
(3,0-4,4)
India
3,4
(1,9-5,5)
Cina, Taiwan
2,7
(1,7-4,0)
Australia, Nuova Zelanda
5,3
(3,2-8,1)
Elaborazione grafica
da Supplementary
Table 2, Rif. 4
Il tasso di incidenza di HZ è maggiore in Asia che non negli altri Paesi (5,9 [IC 95%: 5,2-6,6])
3
* Espresso come pazienti con eventi/100 pazienti-anno4
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
XELJANZ: SICUREZZA NELLA REAL LIFE - REGISTRO CORRONA
6
Tassi di incidenza standardizzatia degli eventi di sicurezza per 100 anni-paziente,
per trattamento.6 Dati disponibili per periodo di studio CORRONA 11/2012-12/20176
Tassi d’incidenza
per 100 PY (IC 95%)
A
6
4
Herpes zoster
(tutti non gravi)
Infezioni gravi
3,51
3,29
2,06
2
1,79
0,77
0,44
0
n
PY
Tubercolosi
0,00
0,01
0,02
XELJANZ
bDMARD
csDMARD
XELJANZ
bDMARD
csDMARD
XELJANZ
bDMARD
csDMARD
66
1878,44
274
8343,53
50
2241,04
34
1898,15
65
8497,85
10
2264,12
0
1924,34
1
8566,82
1
2274,26
RWD
L’analisi dei dati del registro
US CORRONA ha evidenziato tassi
di incidenza* per infezioni gravi,
eventi cardiovascolari e neoplasie
nel complesso paragonabili
tra i pazienti con AR in trattamento
con XELJANZ, bDMARD
o csDMARD**6
Modificato da Fig. A, Rif. 6
Tassi d’incidenza
per 100 PY (IC 95%)
B
4
CVD totalib
3
2,43
Neoplasie malignec
2,59
2
Perforazione GI
2,52
1,89
1,83
1,88
1
0,05
0
n
PY
0,05
0,04
XELJANZ
bDMARD
csDMARD
XELJANZ
bDMARD
csDMARD
XELJANZ
bDMARD
csDMARD
46
1895,99
214
8377,67
46
2242,97
67
2661,85
208
11.370,15
72
3566,62
1
1925,25
5
8565,83
1
2274,23
Modificato da Fig. B, Rif. 6
RCP
* Tassi di incidenza aggiustati per età e sesso6
** Nonostante i pazienti del gruppo XELJANZ
presentassero una durata di malattia più lunga
e un numero maggiore di precedenti trattamenti
con biologici6
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
XELJANZ: SICUREZZA +/- csDMARD
7
IMPATTO DEI csDMARD SUI TASSI D’INCIDENZA* DI EVENTI AVVERSI SELEZIONATI
EVENTI AVVERSI GRAVI
SOSPENSIONE PER EVENTI AVVERSI
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (N=973)
XELJANZ 5 mg BID (N=616)
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (N=973)
XELJANZ 5 mg BID (N=616)
20
25
(11,24-15,98)
15
6,21
(4,51-8,34)
10
5
Tasso di incidenza
(IC 95%)
Tasso di incidenza
(IC 95%)
25
13,46
0
20
15
5,53
(3,95-7,53)
5
INFEZIONI DA HERPES ZOSTER
(GRAVI E NON GRAVI)
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (N=973)
XELJANZ 5 mg BID (N=616)
4,37
3,56
(2,49-4,93)
1,66
(0,86-2,90)
2
0
Tasso di incidenza
(IC 95%)
Tasso di incidenza
(IC 95%)
4
(9,06-13,26)
10
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (N=973)
XELJANZ 5 mg BID (N=616)
6
11,01
0
INFEZIONI GRAVI
6
4
(3,16-5,88)
1,95
(1,07-3,27)
I tassi di incidenza per gli EA
rilevanti da un punto di vista
clinico (EA gravi, sospensione
per EA, infezioni gravi e
infezioni da HZ [gravi e non
gravi]) sono risultati, in genere,
numericamente inferiori
nei pazienti che ricevevano
XELJANZ in monoterapia
rispetto alla terapia
7
di combinazione
2
0
Grafici elaborati da Tab. 2, Rif. 7
La monoterapia con XELJANZ è stata associata a un numero inferiore di EA rispetto alla terapia di combinazione,
dimostrando un favorevole profilo di rischio-beneficio nei pazienti con AR attiva, intolleranti ai csDMARD7
* Tasso di incidenza: paziente unico con eventi/100 anni-paziente.7
RCP
RCT
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
XELJANZ: SICUREZZA +/- glucocorticoidi
7
IMPATTO DEI GLUCOCORTICOIDI SUI TASSI D’INCIDENZA** DI EVENTI AVVERSI SELEZIONATI
XELJANZ 5 mg BID in monoterapia
XELJANZ 5 mg BID in combinazione con csDMARD
RCT
INFEZIONI GRAVI
IR (IC 95%)
N. pazienti
Esposizionea
XELJANZ 5 mg BID
(tutti i gruppi indipendentemente dall’uso di GC)
36
12
1015,6
728,3
XELJANZ 5 mg BID + GC
29
9
603,2
367,1
XELJANZ 5 mg BID - GC
7
3
412,5
361,2
N. pazienti
Esposizionea
XELJANZ 5 mg BID
(tutti i gruppi indipendentemente dall’uso di GC)
43
14
1015,6
728,3
XELJANZ 5 mg BID + GC
28
12
603,2
367,1
XELJANZ 5 mg BID - GC
15
2
412,5
361,2
0
2
4
6
8
INFEZIONI DA HERPES ZOSTER (GRAVI E NON GRAVI)
IR (IC 95%)
0
2
4
6
8
Indipendentemente dall’uso
in monoterapia
o in combinazione, i tassi
di incidenza per infezioni
gravi e infezioni da HZ
sono risultati, in genere,
numericamente inferiori
nei pazienti che assumevano
XELJANZ senza GC rispetto
a quelli che lo ricevevano
con GC§7
Grafici modificati
da Fig. 2, Rif. 7
** T
asso di incidenza: paziente unico con eventi/100 anni-paziente.7
a
Totale anni-paziente di esposizione al farmaco.7
§
I tassi di incidenza per infezioni gravi, infezione da HZ e sospensione per EA (solo per il 10 mg#) sono risultati, in genere, numericamente inferiori nei pazienti che assumevano XELJANZ
senza GC rispetto a quelli che ricevevano GC, indipendentemente dalla somministrazione di XELJANZ in monoterapia o in combinazione con csDMARD.7
#
La maggior parte degli studi clinici di XELJANZ è stata condotta su due dosaggi BID, 5 mg e 10 mg; tuttavia l’unico dosaggio approvato per l’uso clinico in AR è 5 mg BID e per tale ragione
non vengono presentati i dati del 10 mg.
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
BIBLIOGRAFIA
1. XELJANZ. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Fleischmann R. Tofacitinib in the treatment of active rheumatoid arthritis in adults. Immunotherapy. 2018;10(1):39-56.
3. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data
from the global clinical trials. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1253-62.
4. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data
from the global clinical trials. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1253-62. Supplementary appendix.
5. Strand V, Ahadieh S, French J, et al. Systematic review and meta-analysis of serious infections with tofacitinib and biologic disease-modifying antirheumatic
drug treatment in rheumatoid arthritis clinical trials. Arthr Res Ther. 2015;17:362.
6. Kremer J, Cappelli LC, Etzel CJ, et al. Real-World Data from a post-approval safety surveillance study of tofacitinib vs biologic DMARDs and conventional
synthetic DMARDs: Five-year results from a US-Based Rheumatoid Arthritis Registry [abstract n°1542]. Arthritis Rheumatol. 2018;70(suppl.9).
7. Kivitz AJ, Cohen S, Keystone E, et al. A pooled analysis of the safety of tofacitinib as monotherapy or in combination with background conventional
synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in a Phase 3 rheumatoid arthritis population. Semin Arthritis Rheum. 2018;48:406-15.
RCP
MAPPA INTERATTIVA
Home page
JAK INIBIZIONE:
MoA DI XELJANZ
EFFICACIA
ESPERIENZA
TOLLERABILITÀ/
SICUREZZA
AR-citochine
Indicazione
e posologia
Esperienza clinica
Sicurezza
JAK inibizione
Rapidità
Persistenza
in terapia
Screening e
monitoraggio
MoA XELJANZ
ORAL Strategy
Intro
Persistenza in terapia
mono vs combo
Incidenza EA
ORAL Strategy
Baseline
Linee guida AR
Infezioni gravi
ORAL Strategy
ACR-CDAI
EULAR e uso GC
Herpes zoster
ORAL Strategy
DAS28
XELJANZ
uso orale
Sicurezza
registro CORRONA
Registro CORRONA
Bibliografia
ESPERIENZA
Sicurezza
mono/combo
Video
MoA
Bibliografia
JAK INIBIZIONE:
MoA DI XELJANZ
Sicurezza
+/- GC
Persistenza
dell’efficacia
RCT
RWD
Combo
+/- GC
LTE
RCP
Mono
+/- GC
DMARD-IR
Bibliografia
EFFICACIA
Bibliografia
SICUREZZA
EFFICACIA
RCT
MIGLIORAMENTO ALLA 2a SETTIMANA DAL BASALE
CDAI ≥50%
XELJANZ 5 mg BID (n=241)
Placebo (n=122)
25
Pazienti (%)
20
Studio ORAL Sync
Studio ORAL Solo
19,8
*
18,0
*
*p<0,05 vs placebo
15
10
5
0
RCP
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (n=312)
Placebo + csDMARD (n=158)
8,4
9,0
EFFICACIA
RCT
MIGLIORAMENTO ALLA 2a SETTIMANA DAL BASALE
Dolore (VAS) ≥10
XELJANZ 5 mg BID (n=241)
Placebo (n=122)
70
Pazienti (%)
60
50
40
30
20
10
0
RCP
Studio ORAL Sync
Studio ORAL Solo
*
57,3
*p<0,05 vs placebo
41,2
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (n=312)
Placebo + csDMARD (n=158)
46,3
*
36,5
EFFICACIA
RCT
MIGLIORAMENTO ALLA 2a SETTIMANA DAL BASALE
HAQ-DI ≥0,22
XELJANZ 5 mg BID (n=241)
Placebo (n=122)
60
Pazienti (%)
50
40
30
20
10
0
RCP
Studio ORAL Solo
*
49,0
37,8
XELJANZ 5 mg BID + csDMARD (n=312)
Placebo + csDMARD (n=158)
Studio ORAL Sync
*p<0,05 vs placebo
45,6
*
34,2
EFFICACIA
RCT
Disegno dello studio
Analisi post hoc degli studi ORAL Solo
e ORAL Sync con valutazione dell’entità
e della persistenza della risposta precoce
a XELJANZ
ORAL Solo e ORAL Sync sono studi in
doppio cieco controllati con placebo a gruppi
paralleli in pazienti con AR attiva e risposta
inadeguata a ≥1 csDMARD o bDMARD
2
Casistica e trattamenti
I pazienti erano randomizzati a XELJANZ
5 mg BID, XELJANZ 10 mg BID* o placebo
con successivo passaggio a XELJANZ
(5 o 10 mg BID)
2
XELJANZ in monoterapia in ORAL Solo; in
combinazione con csDMARD in ORAL Sync
*Tutti gli studi clinici di XELJANZ sono stati condotti su due dosaggi BID, 5 mg e 10 mg; tuttavia l’unico dosaggio approvato per l’uso clinico in AR è 5 mg BID e per tale ragione
non vengono presentati i dati del 10 mg
AR: artrite reumatoide; b/csDMARD: farmaci biologici (b) o sintetici convenzionali (cs) antireumatici modificanti la malattia; BID: due volte al giorno;
CDAI: Clinical Disease Activity Index; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR: risposta incompleta; RCT: studi clinici randomizzati; VAS: scala visuo-analogica
RCP
EFFICACIA
6 months, as indicated by SDAI (≤11), were similar
Tofacitinib
Tofacitinib and
Adalimumab and
Tofacitinib and Adalimumab and
Tofacitinib
between
combination
therapy
groups
(187
[50%]
of
376
in
monotherapy
methotrexate
methotrexate
methotrexate methotrexate
monotherapy
(n=386)
(n=384)
the tofacitinib
and (n=376)
methotrexate
group and 182 [47%]
(n=384)
(n=376)
(n=386)
of 386 in the adalimumab and methotrexate group),
Sex
Proportion of patients achieving ACR criteria
which were
higher than
in the tofacitinib
monotherapy
Female
319 (83%)
311 (83%)
320 (83%)
ACR20
group (167
[43%] of65 384);
were maintained at
Male
65 (17%)
(17%) these
66 (17%)
249 (65%)
275 (73%)
274 (71%)
6 months
12 months
in each50·0
treatment
group
Age (years)
49·7 (12·2)
(13·4)
50·7
(13·4) (table 2). The
237 (62%)
264 (70%)
261 (68%)
12 months
proportions of patients who had low disease activity at
Race
ACR50
6 months
and at 12286
months
groups, as
White
296 (77%)
(76%) in all
293 treatment
(76%)
147 (38%)
173 (46%)
169 (44%)
6 months
indicated11 by
and DAS28-4(CRP),
Black
(3%)CDAI, DAS28-4(ESR),
19 (5%)
18 (5%)
151 (39%)
179 (48%)
177 (46%)
12 months
were
consistent
with
those
reported
when
assessing
low
Asian
41 (11%)
38 (10%)
40 (10%)
ACR70
Other
36 (9%) as indicated
33 (9%) by SDAI.
35 (9%)
disease activity
70 (18%)
94 (25%)
80 (21%)
6 months
Geographical region
The proportions of patients who had remission at
81 (21%)
109 (29%)
100 (26%)
12 months
North America (Canada, USA)
62 (16%)
71 (19%)
(19%)
6 months,
as assessed
by SDAI73 (≤3·3),
were similar
Proportion of patients who had low disease activity
Central and South America
(24%)
91therapy
(24%)
92 (24%)
between93combination
groups
(50 [13%] of 376 in
SDAI (≤11)
(Argentina, Chile, Mexico, Peru)
the tofacitinib and methotrexate group and 50 [13%]
167 (43%)
187 (50%)
182 (47%)
6 months
170 (44%)
159 (42%)
164 (43%)
Eastern Europe, Middle East and Africa
of
386
in
the
adalimumab
and
methotrexate
group),
(Bosnia and Herzegovina, Bulgaria, Czech
169 (44%)
187 (50%)
204 (53%)
12 months
which
were
higher
than
in
the
tofacitinib
monotherapy
Republic, Estonia, Israel, Latvia, Lithuania,
CDAI (≤10)
Poland, Romania, Russia, South Africa)group (38 [10%] of 384); these were maintained at
163 (42%)
183 (49%)
179 (46%)
6 months
Western Europe and Turkey (Spain, Turkey,
13 (3%)in each15 treatment
(4%)
14
(4%)
12 UK)
months
group
(table 2). The
173 (45%)
188 (50%)
202 (52%)
12 months
Asia
and
Pacific
region
(Australia,
Korea,
46
(12%)
40
(11%)
43
(11%)
proportions
of
patients
who
had
remission
at
6
months
Role of the funding source
DAS28-4(ESR) (<3·2)
Philippines, Taiwan, Thailand)
and 12 months in all treatment groups, as indicated by
The study was sponsored by Pfizer Inc, and was designed
79 (21%)
100 (27%)
106 (27%)
6 months
Duration of disease (years)
6·1
5·4
6·0
by Pfizer Inc in collaboration with the lead author (RF).
CDAI, (0·2–41·6)
DAS28-4(ESR),
DAS28-4(CRP),
and
ACR–EULAR
(0·0–43·5)
(0·3–42·8)
87 (23%)
102 (27%)
128 (33%)
12 months
Pfizer Inc was responsible for the collection of the data.
Boolean remission criteria, were consistent with those
Previous drug use
DAS28-4(CRP) (<3·2)*
All authors, including those employed by Pfizer Inc, had
seen when
assessing
as(37%)
indicated by SDAI.
Conventional synthetic DMARD (excluding
122 (32%)
115remission
(31%)
142
159 (41%)
174 (46%)
181 (47%)
6 months
a role in data analysis, data interpretation, and writing
methotrexate)
The proportion of patients achieving a HAQ-DI response
157 (41%)
175 (47%)
201 (52%)
12 months
the report. All authors had full access to all the data and
Biological DMARD (excluding TNF inhibitor)
17 (4%)
14 (4%)baseline20 of
(5%) at least 0·22) at
(ie, improvement
from
Proportion of patients achieving remission
the lead author had final responsibility for the decision to
TNF inhibitor
28was
(7%) similar16
(4%)
19 (5%) arms (254 [66%]
6 months
between
treatment
SDAI (≤3·3)
submit for publication.
Background weekly methotrexate dose (mg)
16·7monotherapy
(3·7)
16·4 (3·7)
of 384 in 0the tofacitinib
group; 264 [70%] of
38 (10%)
50 (13%)
50 (13%)
6 months
Corticosteroid use at baseline
(58%)
214 (57%)
218 (57%)
376 in 223
the
tofacitinib
and methotrexate
group; and
53 (14%)
61 (16%)
62 (16%)
12 months
Results
Daily corticosteroid dose at baseline (mg)260 [67%]7·3of
(13·3)
6·5 (2·5)
6·5 (2·6)
386 in the
adalimumab
and methotrexate
Between Sept 11, 2014, and Dec 28, 2015, a total of
CDAI (≤2·8)
Tender joint count (28)
15·4 (6·5)
15·6rates
(6·5) were15·2
(6·7) maintained at
group); these
response
broadly
1152 patients were randomly assigned and 1146 were
39 (10%)
52 (14%)
51 (13%)
6 months
Swollen joint count (28)
11·2 (5·6)
(5·7)
11·0
(5·4) (241 [63%] of
12 months
in each11·8treatment
group
treated in the full analysis set (384 with tofacitinib
54 (14%)
70 (19%)
65 (17%)
12 months
Patient Global Assessment
60·1 (21·4)
61·7of
(22·0)
60·2 (23·5)
384
patients;
241
[64%]
376
patients;
and
247
[64%]
of
monotherapy; 376 with tofacitinib and methotrexate; and
DAS28-4(ESR) (<2·6)
Physician Global Assessment
59·7 (17·7)
60·7 (18·0)
60·3 (19·6)
386
patients).
386 with adalimumab and methotrexate; figure 1). The
40 (10%)
45 (12%)
48 (12%)
6 months
Pain*
61·2 (21·7) least
60·7 (22·4)
60·6
(22·6) changes from
The
absolute
squares
mean
proportion of patients who discontinued treatment was
43 (11%)
55 (15%)
66 (17%)
12 months
DAS28-4(ESR)
(0·9)
(1·0)
baseline 6·5in
SDAI,6·6 (0·9)
CDAI, 6·5
DAS28-4(ESR),
and
similar between all three treatment arms (figure 1).
DAS28-4(CRP)
5·7 (0·9)
5·8 (0·9)
(1·0)
DAS28-4(CRP) (<2·6)*
DAS28-4(CRP)
at months
6 and5·712
were greater in
Baseline demographics, disease characteristics, and
SDAI
(13·0)
41·6 (13·2)
(13·3)
81 (21%)
115 (31%)
108 (28%)
6 months
patients40·2
who
received
tofacitinib39·8
and
methotrexate or
disease severity for all patients included in the full
CDAI
38·6 (12·6)
39·7 (12·7)
38·2 (12·9)
92 (24%)
114 (30%)
136 (35%)
12 months
those who
received adalimumab
and methotrexate than
analysis set were similar between groups (table 1).
HAQ-DI
1·6 (0·6)
1·6 (0·6)
ACR–EULAR Boolean criteria
in those1·6 (0·6)
who received
tofacitinib
monotherapy
At 6 months, ACR50 response was attained in 147 (38%)
hsCRP (mg/L)
16·6 (19·3)
18·7 (21·9)
16·7 (21·3)
27 (7%)
31 (8%)
34 (9%)
6 months
(figures 3A–D). There was no appreciable difference
of 384 patients who received tofacitinib monotherapy,
Patients assessed for rheumatoid factor at
275 (72%)
267 (71%)
277 (72%)
37 (10%)
49 (13%)
47 (12%)
12 months
173 (46%) of 376 patients who received tofacitinib and
between the treatment groups in the least squares mean
screening
methotrexate, and 169 (44%) of 386 patients who received
changes412·9
from
baseline
HAQ-DI,
either at months 6
Rheumatoid factor in patients assessed (IU/mL)
(601·0)
439·3 in
(896·5)
359·3 (565·9)
Data are n (%). ACR=American College of Rheumatology. ACR20=the proportion of
adalimumab and methotrexate (figure 2A; table 2).
or 12 (figure
all outcomes
and for all study
patients attaining an ACR response of at least 20%. ACR50=the proportion of
Anti-CCP-positive
291 (76%) 3E). For
282 (75%)
299 (78%)
patients attaining an ACR response of at least 50%. ACR70=the proportion
Tofacitinib and methotrexate was deemed non-inferior to
arms, the 75least
mean changes from
Received live herpes zoster vaccination attreatment
69 (18%)
(20%) squares
72 (19%)
of patients attaining an ACR response of at least 70%. SDAI=Simplified Disease
adalimumab and methotrexate: the difference in the
screening or baseline
baseline reported at month 6 were maintained through
Activity Index. CDAI=Clinical Disease Activity Index. DAS28-4(ESR)=Disease Activity
proportion of patients with an ACR50 response for
month
12.
Score in 28 joints, erythrocyte sedimentation rate. DAS28-4(CRP)=Disease Activity
Data are n (%), mean (SD), or median (range). DMARD=disease-modifying antirheumatic drug. TNF=tumour necrosis
tofacitinib and methotrexate compared with adalimumab
Score in 28 joints, C-reactive protein. EULAR=European League Against
86 sedimentation
(8%) of rate.1146
patients discontinued
factor. DAS28-4(ESR)=Disease Activity Score in Overall,
28 joints, erythrocyte
DAS28-4(CRP)=Disease
and methotrexate was 2% (98·34% CI −6 to 11), with the
Rheumatism. *Remission (<2·6) and low disease activity (<3·2) values for
Activity Score in 28 joints, C-reactive protein.treatment
SDAI=Simplified Disease
Index. CDAI=Clinical
Disease
Activitywere similar
due Activity
to adverse
events;
rates
DAS28-4(CRP) have not been validated, but are often used in rheumatology.
Index. HAQ-DI=Health Assessment Questionnaire-Disability Index. hsCRP=high-sensitivity C-reactive protein.
lower bound of the CI above the prespecified nonbetween
treatment
groups.
Although
more
patients
CCP=cyclic citrullinated peptide. *By Visual Analogue Scale.
inferiority boundary (−13%; figure 2B). Non-inferiority of
Table 2: Proportion of patients in the full analysis set who had an ACR
developed serious adverse events in either tofacitinib
the ACR50 response at 6 months was not shown for
Table 1: Patient demographics and baseline
diseasediscontinuations
characteristics in the full analysis
set adverse events were
response, low disease activity, or remission
group,
due to
tofacitinib monotherapy versus tofacitinib and
higher in the adalimumab and methotrexate group than
methotrexate (difference −8% [98·34% CI −16 to 1]) or
in the tofacitinib monotherapy group or the tofacitinib safety issues were noted in any treatment arm. A full list
of adverse
events convenzionali
responsible for discontinuation
is
and methotrexate
group (table 3). Infarmaci
this limited
sample (b)
ACR: American College of Rheumatology; AR: artrite reumatoide;
b/csDMARD:
biologici
o sintetici
(cs) antireumatici
www.thelancet.com Vol 390 July 29, 2017
of patients monitored over a year, no new or461
unexpected provided in the appendix. Most adverse events were mild
than zero. Primary and secondary efficacy endpoints were
assessed with the full analysis set, which included all
patients who were randomly assigned to a group and
received at least one dose of the study treatment; this
definition was the same for the safety analysis set. A
sensitivity analysis was done to assess the primary
endpoint in all patients who completed 6 months with no
substantial protocol deviations (the per-protocol set). Nonresponder imputation for patient withdrawal and last
observation carried forward for patients with missing data
before withdrawal were used to handle missing data for
binary endpoints, which were then analysed by normal
approximation to proportions. Continuous endpoints were
analysed with a linear mixed-effects model of repeated
measurements including fixed-effect terms (treatment
group, visit, treatment group by visit interaction, and
geographical region), covariate (baseline value), and
patient as a random effect with autoregressive covariance.
This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number
NCT02187055.
modificanti la malattia;
BID: due volte al giorno; CDAI: Clinical Disease Activity Index; DAS: Disease Activity Score; EOW: ogni 2 settimane; IC: intervallo di confidenza; IR: risposta incompleta;
MTX: metotrexato; PCR: proteina C reattiva; RCT: studi
clinici randomizzati; s.c.: sottocute: TNF-i: inibitori del Tumor Necrosis Factor; VES: velocità di eritrosedimentazione
www.thelancet.com Vol 390 July 29, 2017
463
RCP
EFFICACIA
RWD
Disegno dello studio
Registro CORRONA; dati relativi al periodo ottobre 2001-agosto 2016
Endpoint primario: bassa attività di malattia (LDA) o remissione secondo il CDAI (≤10)
a 6 mesi
4
Casistica e trattamenti
Pazienti con AR che iniziavano terapia con tofacitinib (n=555) o con TNF-i (adalimumab,
etanercept, infliximab, golimumab, certolizumab pegol; n=7976) con follow-up di 6 mesi
4
Table 1 Matched Patients
TNF Combo vs TNF Mono
2nd line*
(n=1206)
3rd line*
(n=1180)
4th line*
(n=800)
Tofa Combo
vs Tofa Mono
TNFi Combo
vs Tofa Mono
3rd and 4th line 3rd and 4th line
(n=244)
(n=304)
LDA
OR [95% CI]
1.3 [1.0-1.6]
1.3 [1.0-1.7]
0.9 [0.7-1.2]
1.2 [0.7-2.1]
1.2 [0.7-1.9]
mACR20
OR [95% CI]
1.2 [1.0-1.6]
1.2 [0.9-1.6]
1.2 [0.9-1.7]
0.8 [0.4-1.6]
0.8 [0.5-1.4]
-1.1 [-2.6-0.3]
-1.5 [-3.5-0.4]
-0.3 [-3.9-3.3]
0.6 [-2.6-3.7]
ΔCDAI
meanΔ [95% CI] -0.7 [-2,2--0.8]
* Line of Therapy defined as follow: 2nd line = prior use of at least one cDMARD and no prior use of any biologic; 3rd line = prior use of
at least one cDMARD and prior use of 1 biologic; 4th line+ = prior use of at least one cDMARD and prior use of 2+ biologics
AR: artrite reumatoide; b/csDMARD: farmaci biologici (b) o sintetici convenzionali (cs) antireumatici modificanti la malattia; CDAI: Clinical Disease Activity Index;
CORRONA: Consortium of Rheumatology Researchers of North America; IC: intervallo di confidenza; LDA: bassa attività di malattia; mACR: risposta ACR modificata;
OR: odds ratio; RWD: Real World Data; TNF-i: inibitore del Tumor Necrosis Factor
RCP
EFFICACIA
Downloaded from http://rmdopen.bmj.com/ on February 2, 2018 - Published by group.bmj.com
Rheumatoid arthritis
LTE
Disegno dello studio
Analisi dei dati aggregati di 2 studi LTE*
multicentrici in aperto con valutazione
dell’efficacia a 72 mesi
5
Casistica
N=4967 pazienti con AR precedentemente
arruolati in studi clinici di fase 1, 2 o 3 con
tofacitinib
5
Trattamenti
• XELJANZ BID in monoterapia
(n=1757; 35,4%)
• XELJANZ BID + csDMARD
(n=3210; 64,6%)
5
Figure 3 Proportions of patients achieving (A) DAS28-4(ESR) ≤3.2, (B) CDAI ≤10 and (C) HAQ-DI ≥MCID. Error bars show SE;
reductions in patient numbers over time reflect that some patients have not reached time point. BID, twice daily; CDAI, Clinical
Disease Activity Index; DAS28-4(ESR), Disease Activity Score in 28 joints, erythrocyte sedimentation rate; HAQ-DI, Health
Assessment Questionnaire-Disability Index; MCID, minimum clinically important difference.
twice daily, respectively, with background csDMARDs
of patients with tofacitinib 5 mg twice daily and 24.4% of
* ORAL Sequel (A3921024; NCT00413699) e A3921041 (NCT00661661)
(table 3). The most common AEs across all treatment
patients with tofacitinib 10 mg twice daily. Discontinuagroups were bronchitis, nasopharyngitis and upper
tions due to AEs within 30 days of the treatment switch for
AR: artrite reumatoide; BID: due volte al giorno; CDAI: Clinical Disease Activity Index; csDMARD:
farmaci
sintetici
convenzionali
antireumatici
modificanti
la were
malattia;
respiratory tract
infection.
Discontinuations
due to treatthe mono→combo
switchers
2.2% with tofacitinib
ment-emergent AEs for patients receiving tofacitinib
5 mg twice daily and 0.0% with tofacitinib 10 mg twice
DAS: Disease Activity Score; ESR: velocità di eritrosedimentazione; LTE: Long-Term Extension
as monotherapy were 25.4% with tofacitinib 5 mg twice
daily. For combo→mono switchers, discontinuations due
daily and 19.2% with tofacitinib 10 mg twice daily. For
to AEs were experienced by 1.0% with tofacitinib 5 mg
those receiving tofacitinib with background csDMARDs,
twice daily and 0.8% with tofacitinib 10 mg twice daily.
discontinuations due to AEs were experienced by 27.4%
The most common AEs for the mono→combo switchers
Fleischmann R, et al. RMD Open 2017;3:e000491. doi:10.1136/rmdopen-2017-000491
RCP
7
EFFICACIA
RCT
Obiettivo dello studio6
Valutare gli effetti dell’uso di GC sugli outcome di efficacia
in pazienti con AR che ricevevano XELJANZ e/o MTX o csDMARD
negli studi di fase III in cui era consentito l’uso concomitante di GC
Metodi6
Analisi post hoc comprendente 6 studi di fase III*
XELJANZ in monoterapia: dati provenienti da 2 studi di fase III
analizzati individualmente (studi ORAL Start* e ORAL Solo);
XELJANZ in terapia di combinazione: dati aggregati da 4 studi
(ORAL Scan, ORAL Standard, ORAL Sync e ORAL Step)
I pazienti naïve a MTX* o con IR a csDMARD o bDMARD
ricevevano XELJANZ 5 mg BID o 10 mg BID§ in monoterapia
o in combinazione con csDMARD ± GC. I pazienti che ricevevano
GC (≤10 mg/die di prednisone o equivalente) prima
dell’arruolamento continuavano ad assumere una dose stabile
Endpoint6
Tasso di risposta ACR20, 50 e 70; tassi di bassa attività
di malattia (CDAI ≤10) e remissione (CDAI ≤2,8); variazione
dal basale dei punteggi CDAI, DAS28-4-VES, HAQ-DI, VAS
per il dolore e mTSS
* I dati dello studio ORAL Start condotto su pazienti MTX-naïve non vengono
presentati perché relativi a una popolazione fuori indicazione
La maggior parte degli studi clinici di XELJANZ è stata condotta su due
dosaggi BID, 5 mg e 10 mg; tuttavia l’unico dosaggio approvato per l’uso clinico
in AR è 5 mg BID e per tale ragione non vengono presentati i dati del 10 mg
§
Table 2A. Percentage of patients achieving ACR20/50/70 responses and CDAI LDA (≤ 10) and remission (≤ 2.8), and LSM changes from baseline in CDAI,
HAQ-DI, DAS28-4-ESR, and pain VAS in patients receiving tofacitinib 5 or 10 mg BID ± GC at Month 3 in ORAL Solo.
Variables
+ GC, n = 71a
Placebo
Patients, FAS, NRI, % (95% CI)
ACR20
28.2 (18.1–40.1)
ACR50
12.7 (6.0–22.7)
ACR70
5.6 (1.6–13.8)
CDAI ≤ 10
9.9 (4.1–19.3)
CDAI ≤ 2.8
2.8 (0.3–9.8)
LSM change from baseline (95% CI)
CDAI
–11.5 (–14.8 to –8.2)
HAQ–DI
–0.2 (–0.4 to –0.1)
DAS28-4-ESR
–1.1 (–1.5 to –0.8)
Pain VAS
–12.0 (–18.0 to –6.0)
– GC, n = 49a
24.5 (13.3–38.9)
12.2 (4.6–24.8)
6.1 (1.3–16.9)
14.3 (5.9–27.2)
0.0 (0.0–7.3)
Tofacitinib 5 mg BID
+ GC, n = 139a
– GC, n = 102a
57.6*** (48.9–65.9)
31.7** (24.0–40.1)
16.6* (10.8–23.8)
28.1** (20.8–36.3)
6.5 (3.0–11.9)
62.8*** (52.6–72.1)
30.4* (21.7–40.3)
13.7 (7.7–22.0)
32.4* (23.4–42.3)
4.9* (1.6–11.1)
Tofacitinib 10 mg BID
+ GC n = 140a
– GC, n = 102a
61.4*** (52.8–69.5)
35.7*** (27.8–44.3)
19.3* (13.1–26.8)
30.0** (22.6–38.3)
8.6 (4.5–14.5)
71.6*** (61.8–80.1)
38.2** (28.8–48.4)
21.6* (14.0–30.8)
38.2** (28.8–48.4)
7.8* (3.5–14.9)
–12.7 (–16.3 to –9.1) –20.5*** (–22.7 to –18.2) –21.9*** (–24.3 to –19.6) –22.1*** (–24.4 to –19.8) –25.0*** (–27.4 to –22.5)
–0.1 (–0.3 to 0.1)
–0.5* (–0.6 to –0.4)
–0.5** (–0.6 to –0.4)
–0.6*** (–0.7 to –0.5)
–0.5** (–0.6 to –0.4)
–1.1 (–1.4 to –0.7)
–1.9** (–2.1 to –1.6)
–2.0*** (–2.3 to –1.8)
–2.0*** (–2.3 to –1.8)
–2.3*** (–2.6 to –2.0)
–11.0 (–17.6 to –4.3) –26.0** (–30.1 to –21.9) –27.2*** (–31.6 to –22.8) –28.0*** (–32.2 to –23.9) –33.4*** (–37.9 to –28.9)
Table 2B. Percentage of patients achieving ACR20/50/70 responses and CDAI LDA (≤ 10) and remission (≤ 2.8), and LSM changes from baseline in CDAI,
HAQ-DI, DAS28-4-ESR, and pain VAS in patients receiving tofacitinib 5 or 10 mg BID ± GC at Month 3 in pooled studies of tofacitinib plus csDMARD.
Variables
Placebo + csDMARD
+ GC, n = 315a
– GC, n = 231a
Patients, FAS, NRI, % (95% CI)
ACR20
29.2 (24.2–34.6)
ACR50
9.2 (6.3–13.0)
ACR70
2.2 (0.9–4.5)
CDAI ≤ 10
11.5 (7.7–16.3)
CDAI ≤ 2.8
0.0 (0.0–1.6)
LSM change from baseline (95% CI)
CDAI
–9.8 (–11.2 to –8.4)
HAQ–DI
–0.2 (–0.2 to –0.1)
DAS28-4-ESR –0.8 (–1.0 to –0.7)
Pain VAS
–8.7 (–11.3 to –6.1)
22.5 (17.3–28.5)
6.9 (4.0–11.0)
1.7 (0.5–4.4)
7.8 (4.3–12.7)
0.6 (0.0–3.1)
Tofacitinib 5 mg BID + csDMARD
+ GC, n = 561a
– GC, n = 384a
53.8*** (49.6–58.0)
28.3*** (24.7–32.3)
10.3*** (7.9–13.2)
27.7*** (23.8–32.0)
5.0*** (3.2–7.4)
57.0*** (51.9–62.0)
30.2*** (25.7–35.1)
11.2*** (8.2–14.8)
29.4*** (24.6–34.6)
5.7** (3.5–8.8)
–8.6 (–10.3 to –7.0) –17.9*** (–18.9 to –16.8) –18.2*** (–19.4 to –16.9)
–0.2 (–0.2 to –0.1)
–0.4*** (–0.5 to –0.4)
–0.5*** (–0.5 to –0.4)
–0.7 (–0.9 to –0.5)
–1.8*** (–1.9 to –1.7)
–1.8*** (–1.9 to –1.7)
–9.6 (–12.6 to –6.6) –23.8*** (–25.8 to –21.8) –23.8*** (–26.1 to –21.4)
Tofacitinib 10 mg BID + csDMARD
+ GC, n = 535a
– GC, n = 410a
60.4*** (56.1–64.5)
32.2*** (28.2–36.3)
14.6*** (11.7–17.9)
32.4*** (28.2–36.9)
5.2*** (3.4–7.6)
63.2*** (58.3–67.9)
32.9*** (28.4–37.7)
15.1*** (11.8–19.0)
36.3*** (31.2–41.6)
7.8*** (5.2–11.1)
–19.8*** (–20.9 to –18.8) –19.9*** (–21.1 to –18.7)
–0.5*** (–0.6 to –0.5)
–0.5*** (–0.6 to –0.5)
–2.0*** (–2.1 to –1.9)
–2.0*** (–2.2 to –1.9)
–25.7*** (–27.7 to –23.7) –27.3*** (–29.5 to –25.1)
*p < 0.05; **p < 0.001; ***p < 0.0001 (without multiplicity adjustment for exploratory analysis) vs placebo within the respective subgroup. aNote: patient
numbers given are from the FAS for ACR responses; however, patient numbers varied among outcome measures. Percentages are based on available data for
each outcome measure. ACR20/50/70: an improvement of ≥ 20%, ≥ 50%, and ≥ 70%, respectively, in American College of Rheumatology criteria; BID: twice
daily; CDAI: Clinical Disease Activity Index; csDMARD: conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs; DAS28-4-ESR: 28-joint Disease
Activity Score using the erythrocyte sedimentation rate; FAS: full analysis set; GC: glucocorticoids; HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire–Disability
Index; LDA: low disease activity; LSM: least squares mean; NRI: nonresponder imputation; VAS: visual analog scale.
with TNFi treatment. One study states that concomitant GC
events, serious infection events, and herpes zoster were
use is a predictor of decreased clinical response and remission
shown to be increased in patients treated with tofacitinib who
in TNFi treatment36, whereas another demonstrates that the use
received concomitant GC compared with those who did
ACR: American College of Rheumatology; AR: artrite reumatoide; b/csDMARD: farmaci
biologici
sintetici
(cs) antireumatici
modificanti
la malattia;
of GC was
associated(b),
withconvenzionali
higher odds of achieving
remission
results of our
exploratory posthoc analysis
not23,24,25. The
patientsDMARD:
treated withfarmaci
TNFi35. GC
that theGC:
efficacy
of tofacitinib is not affected by
use prior to the enrollment
BID: due volte al giorno; CDAI: Clinical Disease Activity Index; DAS: Disease ActivityinScore;
antireumatici
modificanti suggest
la malattia;
glucocorticoidi;
background GC use; however, further research is required to
of patients was not specified in the inclusion and exclusion
HAQ-DI: Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IC: intervallo di confidenza;
IR:
risposta
incompleta;
mTSS:
modified
Total
Sharp Score; MTX: metotrexato;
determine whether GC use can be tapered following the initicriteria of these studies. Tocilizumab and abatacept have shown
PL: placebo; RCT: studi clinici randomizzati; VAS: scala visuo-analogica; VES: velocità
di eritrosedimentazione
ation of tofacitinib, to reduce the risk of adverse events while
GC-sparing
effects, in that the dose of GC may be reduced
maintaining efficacy.
while the patient is receiving bDMARD without inhibiting
Limitations of our analysis include that it was performed
clinical improvement in disease activity37,38. Similarly,
posthoc, and the studies were not designed to compare
because the efficacy of tofacitinib may not be affected by
efficacy and radiographic progression (ORAL Start only) in
concomitant GC therapy, it is possible that patients using both
patients with and without concomitant GC use; therefore, any
treatments may be able to reduce the dose of GC. A properly
conclusions should be regarded as exploratory. Moreover, the
designed study would be needed to confirm these findings.
patients in our analysis had active RA at the commencement
The effect of concomitant GC use on the safety profile of
of the studies despite receiving GC, indicating that they were
tofacitinib has previously been assessed23,24,25. Rates of
only partially responsive to GC therapy. These results,
serious adverse events, discontinuation as a result of adverse
RCP
EFFICACIA
RCT
LTE
Disegno dello studio
Analisi dei dati dei pazienti con AR che hanno ricevuto
≥1 dose di XELJANZ in 19 studi clinici di durata fino a
96 mesi (2 studi di fase 1, 9 di fase 2, 6 di fase 3,
2 studi LTE [1 LTE ongoing: data cutoff marzo 2015])
per la valutazione di sicurezza ed efficacia
Casistica complessiva7
Pazienti che avevano fallito (per inefficacia e/o motivi di
sicurezza) precedenti trattamenti con csDMARD o con
bDMARD (1 o ≥2)
• csDMARD-IR: n=4377
• bDMARD-IR: n=838
• 1 bDMARD-IR: n=533
• ≥2 bDMARD-IR: n=305
7
Casistica per la valutazione dell’efficacia
L’efficacia è stata valutata nella popolazione aggregata
di pazienti degli studi di fase 3
• csDMARD-IR: n=2375
• bDMARD-IR: n=664
7
AR: artrite reumatoide; b/csDMARD: farmaci biologici (b), convenzionali sintetici (cs) antireumatici modificanti la malattia; BID: due volte al giorno; DAS: Disease Activity Score;
DMARD: farmaci antireumatici modificanti la malattia; IR: risposta incompleta; LTE: Long-Term Extension; MTX: metotrexato; RCT: studi clinici randomizzati;
VES: velocità di eritrosedimentazione
RCP
ESPERIENZA
Real World Data
Registro SCQM (Swiss Clinical Quality
Management in Rheumatic Diseases)
4
Disegno e durata
Studio osservazionale di coorte;
dati dal 1° agosto 2013 al 1° dicembre 2016
4
Casistica e trattamenti
N=1996 pazienti con AR che iniziavano una
terapia con XELJANZ (n=376), TNF-i (n=928)
o bDMARD non TNF-i (n=692)
4
AR: artrite reumatoide; bDMARD: farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia; DAS: Disease Activity Score; DMARD: farmaci antireumatici modificanti la malattia;
HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza; PCR: proteina C reattiva; RWD: Real World Data; SCQM: Swiss Clinical Quality Management in Rheumatic Diseases;
TNF-i: inibitore del Tumor Necrosis Factor
RCP
ESPERIENZA
RWD
Real World Data
Registro SCQM (Swiss Clinical Quality Management in Rheumatic Diseases)
5
Disegno e durata5
Studio osservazionale di coorte che ha incluso tutti i pazienti con AR che iniziavano
una nuova terapia con XELJANZ, TNF-i o bDMARD non TNF-i nel periodo agosto
2013-marzo 2018 e per i quali vi fosse almeno 1 visita di follow-up
Casistica e trattamenti
Sono stati inclusi, complessivamente, 2503 trattamenti, 436 con XELJANZ, 1244 con TNF-i
e 823 con bDMARD non TNF-i
5
AR: artrite reumatoide; b/csDMARD: farmaci biologici (b), convenzionali sintetici (cs) antireumatici modificanti la malattia; HR: hazard ratio; IC: intervallo di confidenza;
OMA: Others Mode of Action; RWD: Real World Data; TNF: Tumor Necrosis Factor; TNF-i: inibitore del Tumor Necrosis Factor; TOFA: tofacitinib
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
RCT
LTE
Disegno dello studio
Analisi dei dati di sicurezza di XELJANZ
da 2 studi di fase 1, 9 di fase 2, 6 di fase 3
e 2 LTE in pazienti adulti con AR attiva.
I dati erano aggregati per tutti i pazienti
trattati con XELJANZ (cutoff al 31 marzo
2015). Il tasso di incidenza è espresso
come pazienti con eventi/100 pazientianno
3
Clinical and epidemiological research
Table 3 IRs of infections or malignancies, patients with events/100 patient-years (95% CI)
Total patient-years of
exposure, years
All tofacitinib
doses
N=6194
Average tofacitinib 5 mg
twice daily *
N=2239
Average tofacitinib
10 mg twice daily *
N=3955
Constant tofacitinib
5 mg twice daily †
N=2342
Constant tofacitinib
10 mg twice daily †
N=2814
19 406
6870
12 536
3623
6702
Infections
Serious infections (n=527)‡
2.7 (2.5 to 3.0)
3.1 (2.7 to 3.5)
2.6 (2.3 to 2.9)
2.3 (1.8 to 2.8)
2.7 (2.3 to 3.1)
HZ (non-serious and
serious) (n=703)
3.9 (3.6 to 4.2)
3.8 (3.3 to 4.3)
4.0 (3.6 to 4.4)
3.5 (2.9 to 4.1)
4.1 (3.6 to 4.7)
HZ (serious‡) (n=53)
0.3 (0.2 to 0.4)
0.3 (0.2 to 0.5)
0.2 (0.2 to 0.4)
0.3 (0.1 to 0.5)
0.2 (0.1 to 0.3)
Disseminated/
multidermatomal HZ (n=53)
0.3 (0.2 to 0.4)
0.1 (0.0 to 0.2)
0.2 (0.1 to 0.4)
Opportunistic infection,
excluding TB (n=61)
0.3 (0.2 to 0.4)
0.4 (0.2 to 0.6)
0.3 (0.2 to 0.4)
0.2 (0.1 to 0.5)
0.3 (0.1 to 0.4)
Opportunistic infection,
including TB (n=97)
0.5 (0.4 to 0.6)
0.5 (0.4 to 0.7)
0.5 (0.4 to 0.6)
0.3 (0.2 to 0.6)
0.5 (0.4 to 0.7)
TB (n=36)
0.2 (0.1 to 0.3)
0.1 (0.07 to 0.3)
0.2 (0.1 to 0.3)
0.08 (0.02 to 0.2)
0.3 (0.2 to 0.4)
Mortality due to infections
(n=23)
0.1 (0.08 to 0.2)
0.2 (0.1 to 0.4)
0.1 (0.0 to 0.1)
0.2 (0.1 to 0.4)
0.05 (0.009 to 0.1)
Malignancy excluding
NMSC (n=173)
0.9 (0.8 to 1.0)
1.0 (0.8 to 1.3)
0.8 (0.7 to 1.0)
0.8 (0.5 to 1.2)
0.9 (0.7 to 1.2)
NMSC (n=118)
0.6 (0.5 to 0.7)
0.5 (0.4 to 0.7)
0.7 (0.5 to 0.8)
0.4 (0.3 to 0.7)
0.6 (0.5 to 0.9)
Lung (n=32)
0.2 (0.1 to 0.2)
0.2 (0.1 to 0.3)
0.1 (0.1 to 0.2)
0.2 (0.1 to 0.4)
0.1 (0.1 to 0.2)
Breast (n=25)§
0.2 (0.1 to 0.2)
0.2 (0.1 to 0.3)
0.1 (0.1 to 0.2)
0.2 (0.1 to 0.4)
0.2 (0.1 to 0.3)
Lymphoma (n=19)¶
0.1 (0.1 to 0.2)
0.09 (0.0 to 0.2)
0.1 (0.1 to 0.2)
0.1 (0.0 to 0.3)
0.1 (0.1 to 0.2)
NA
NA
Malignancies
Casistica
6194 pazienti trattati con XELJANZ
per un’esposizione totale di 19.406
pazienti-anno; esposizione mediana
di 3,4 pazienti-anno
3
*Average dosing was based on average daily dose: patients receiving <15 mg/day were assigned to the 5 mg twice daily group; patients receiving ≥15 mg/day were assigned to the
10 mg twice daily group.
†Constant dosage without prior exposure to another tofacitinib dose or adalimumab during the study; patients who switched doses were not included in this group.
‡Defined as requiring hospitalisation or parenteral antimicrobial therapy, or otherwise meeting SAE criteria.
§IR calculated for female patients only; N [total patient-years’ exposure]: N=5125 [16 077] (all tofacitinib); N=1863 [5701] (average tofacitinib 5 mg twice daily); N=3262 [10 377]
(average tofacitinib 10 mg twice daily); N=1935 [2984] (constant tofacitinib 5 mg twice daily); N=2335 [5608] (constant tofacitinib 10 mg twice daily).
¶Lymphoproliferative disorders/lymphoma.
HZ, herpes zoster; IR, incidence rate; n, unique number of patients with event; NA, not available; NMSC, non-melanoma skin cancer; SAE, serious adverse event; TB, tuberculosis.
constant 5 and 10 mg twice daily). Perforations occurred in
the large bowel, excluding anus and rectum (n=13), gastroduodenal area (n=3), small bowel (n=1), anus and rectum
(n=2) and undetermined locations (n=3). All received concomitant therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs
(NSAIDs) or corticosteroids. Ten patients received NSAIDs
and corticosteroids; nine NSAIDs alone and three chronic
corticosteroid therapy alone. Thirteen patients had a history
of diverticulitis or diverticulosis and two additional patients
had a history of gastric ulcers.
and reduction in risk associated with improvement in function and
decreased glucocorticoid use.29–31 In contrast, analyses of data from
open-label LTE studies suggest that the SIE risk remains stable over
time.32 33
Although an increase in SIEs was not detected here, the
studies discontinued patients who developed SAEs, which may
have depleted patients at risk of recurrent SAEs. Only time to
first event, and not second and subsequent events were
analysed.
Previous analyses of the tofacitinib RA development proAR: artrite reumatoide; BID: due volte al giorno; EA: eventi avversi; GI: gastrointestinale; HZ: Herpes zoster; IC: intervallo di confidenza;
LTE:
Long-Term
Extension;
gramme
identified
increased
rates of HZ with tofacitinib versus
placebo, with greater age and Asian locations identified as risk
DISCUSSION
MACE: eventi avversi cardiovascolari maggiori; NMSC: cancro della pelle non melanoma;
RCT: studi clinici randomizzati; TB: tubercolosi
factors.34 Here, most HZ cases remained non-serious allowing
This analysis presents an integrated view of safety data across
the tofacitinib RA development programme. Types and rates of
study continuation; approximately 8% of patients with HZ
AEs were similar to those observed in phase III trials, with no
experienced disseminated/multidermatomal HZ. HZ risk is eleevidence of directional trends with longer-term tofacitinib
vated in patients with RA versus the general population;35
exposure through 8.5 years.
reports are conflicting regarding risk with bDMARDs.36 37 Rate
SIEs are an identified risk with immunomodulatory medications
comparisons between tofacitinib and bDMARDs are limited by
in RA, including tofacitinib and biological DMARDs (bDMARDs).
lack of directly comparable data, but indirect comparisons indiIRs were consistent with those reported in phase III tofacitinib
cate that IRs appear higher with tofacitinib versus other
trials.12–17 24 SIE IRs for bDMARDs in RA clinical trials range from
agents.37 However, rates of disseminated/multidermatomal HZ
3.0 to 5.5 per 100 patient-years,25 and are similar to those
and serious HZ were low and comparable with rates of multidermatomal and ophthalmic HZ reported with bDMARDs or
reported with tumour necrosis factor inhibitors (TNFi) in RA regis-
RCP
26–28
37
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
RCT
LTE
Fig. 1 Flow diagram of the literature selection process. DMARD(−IR) disease-modifying antirheumatic drug(−inadequate responder),
LTE long-term extension
Disegno dello studio
Revisione sistematica della
letteratura con identificazione
dei dati di sicurezza relativi
alle infezioni gravi negli studi
interventistici con bDMARD e
XELJANZ in pazienti con AR
5
Casistica
40.512 pazienti inseriti
in 66 RCT e 22 LTE
5
Fig. 2 Incidence rates for serious infections with biologic DMARDs and tofacitinib across RCTs* and LTE studies. The results displayed did not
include the continuity factor to account for zero incidence rates due to the low percentage of zero incidence rates for serious infections within
these trials (<10 %). Tofacitinib data as of April 2013. *Clinical trial data published between 1999 and 2013. BID twice daily, CI confidence interval,
DMARD disease-modifying antirheumatic drug, LTE long-term extension, pt-yrs patient-years, RCT randomized controlled trial, TNFi tumor necrosis
factor inhibitors
Infezioni gravi1
Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di XELJANZ in monoterapia 5 mg due volte al giorno è stato di 1,7 pazienti con
eventi per 100 pazienti-anno. Nel gruppo di XELJANZ in monoterapia 10 mg* due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, di 0 eventi per
100 pazienti-anno per il gruppo placebo e di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo MTX. Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei
gruppi di XELJANZ 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno,
in confronto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo più DMARD. Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di
infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di XELJANZ 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più
comuni comprendono polmonite, Herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche.
* Tutti gli studi clinici di XELJANZ sono stati condotti su due dosaggi BID, 5 mg e 10 mg; tuttavia l’unico dosaggio approvato per l’uso clinico in AR è 5 mg BID e per tale ragione
non vengono presentati i dati del 10 mg
AR: artrite reumatoide; bDMARD: farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia; BID: due volte al giorno; DMARD: farmaci antireumatici modificanti la malattia;
LTE: Long-Term Extension; MTX: metotrexato; RCT: studi clinici randomizzati; TNF-i: inibitore del Tumor Necrosis Factor
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
RCT
LTE
Disegno dello studio
Analisi dei dati di sicurezza di XELJANZ
da 2 studi di fase 1, 9 di fase 2,
6 di fase 3 e 2 LTE in pazienti adulti
con AR attiva
I dati erano aggregati per tutti i pazienti
trattati con XELJANZ (cutoff al 31 marzo
2015). Il tasso di incidenza è espresso
come pazienti con eventi/100
pazienti-anno
3
Casistica
6194 pazienti trattati con XELJANZ
per un’esposizione totale di 19.406
pazienti-anno; esposizione mediana
di 3,4 pazienti-anno
3

Geographical distribution of nonserious and serious HZ cases, for
all tofacitinib doses
Geographical region
Patients, n/N (%)
IR (95% CI)
US/Canada
163/1,505 (10.8)
4.3 (3.6–5.0)
Europe
166/2,065 (8.0)
2.5 (2.1–2.9)
Latin America
111/1,037 (10.7)
3.7 (3.0–4.4)
Asia
263/1,587 (16.6)
5.9 (5.2–6.6)
182/847 (21.5)
8.1 (7.0–9.4)
India
16/197 (8.1)
3.4 (1.9–5.5)
Thailand/Malaysia/Philippines
22/171 (12.9)
4.2 (2.6–6.4)
China/Taiwan
23/249 (9.2)
2.7 (1.7–4.0)
Australia/New Zealand
20/123 (16.3)
5.3 (3.2–8.1)
Japan/Korea
CI, confidence interval; HZ, herpes zoster; IR, incidence rate.
AR: artrite reumatoide; HZ: Herpes zoster; IC: intervallo di confidenza; LTE: Long-Term Extension; RCT: studi clinici randomizzati
RCP
Joel Kremer1, Laura C. Cappelli2, Carol J. Etzel3, Jeffrey Greenberg3, Jamie Geier4, Ann Madsen4, Connie Chen4, Alina
Onofrei3, Christine J Barr3, Dimitrios A. Pappas3, Kimberly J Dandreo3, Andrea Shapiro5, Carol A Connell6 and Arthur
Kavanaugh7, 1Albany Medical College and the Center for TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
Rheumatology, Albany, NY, 2Johns Hopkins University,
Baltimore, MD, 3Corrona LLC, Waltham, MA, 4Pfizer Inc, New York, NY, 5Pfizer Inc, Peapack, NJ, 6Pfizer Inc, Groton,
CT, 7University of California, San Diego School of Medicine, La Jolla, San Diego, CA
RWD
Obiettivo e disegno dello studio6
CORRONA (Consortium of Rheumatology
Researchers of North America)
Studio osservazionale prospettico della durata di 5 anni, basato
sul registro US CORRONA per l’AR, condotto per valutare
la sicurezza di XELJANZ dopo l’approvazione FDA (Nov. 2012)
Obiettivo dello studio è la valutazione dei tassi di eventi
avversi nei pazienti che iniziano XELJANZ rispetto ai pazienti
che iniziano un bDMARD o csDMARD
I tassi di eventi avversi sono stati calcolati in 3 popolazioni:
pazienti che iniziano XELJANZ (N=1482); pazienti che iniziano
un bDMARD (senza precedente o attuale esposizione a XELJANZ)
(N=6881); pazienti che iniziano un csDMARD (senza precedente
o attuale esposizione a XELJANZ o bDMARD) (N=2115)6
a
Tassi di incidenza standardizzati per età e sesso stimati tramite
standardizzazione diretta usando la popolazione di XELJANZ come popolazione
standard, e definiti come nuovi eventi per 100 anni-paziente6
CVD (Cardiovascular Disease): eventi cardiovascolari maggiori aggiudicati (infarto
del miocardio, ictus, attacco ischemico transitorio, morte cardiovascolare),
ipertensione richiedente ospedalizzazione, rivascolarizzazione cardiaca, aritmia
ventricolare, arresto cardiaco, infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta,
angina instabile, insufficienza cardiaca cronica richiedente ospedalizzazione, ictus,
attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda, evento trombocitico
arterioso periferico, rivascolarizzazione arteriosa periferica urgente, ischemia o
cancrena periferica, embolia polmonare o altri eventi cardiaci6
b
Tutti i tumori incluso cancro della pelle non melanoma6
c
AR: artrite reumatoide; b/csDMARD: farmaci biologici (b) o sintetici convenzionali (cs) antireumatici modificanti la malattia; BID: due volte al giorno; CVD: malattie cardiovascolari;
FDA: Food and Drug Administration; GI: gastrointestinale; PY: anni-paziente; RWD: Real World Data; US: Stati Uniti
RCP
TOLLERABILITÀ/SICUREZZA
ARTICLE IN PRESS
5
A.J. Kivitz et al. / Seminars in Arthritis and Rheumatism 00 (2018) 110
Table 2
IRs for selected AEs of interest
Tofacitinib 5 mg BID
RCT
Total patient-years of exposure
SAEs
n
IR (95% CI)
Discontinuations due to
AEs
n
IR (95% CI)
SIEs
n
IR (95% CI)
Obiettivo e disegno dello studio7
Analisi post-hoc aggregata degli studi di fase III che ha valutato la sicurezza
di XELJANZ 5 e 10 mg BID* quando somministrato in monoterapia
o in combinazione con csDMARD in pazienti con AR.
TB
n
IR (95% CI)
Opportunistic infectionb
n
IR (95% CI)
Gastrointestinal perforation
n
IR (95% CI)
MACE
n
IR (95% CI)
Malignancyc
n
IR (95% CI)
Lymphoma
n
IR (95% CI)
Combination
N = 969
Monotherapy
N = 642
Combination
N = 2435
Monotherapy
N = 1365
Combination
N = 559
Monotherapy
N = 122
1015.6
728.3
1034.5
765.0
2422.0
1519.5
174.8
27.9
130
13.46
(11.2415.98)
44
6.21
(4.518.34)
102
10.17
(8.2912.35)
50
6.72
(4.998.86)
259
11.09
(9.7812.53)
95
6.42
(5.207.85)
25
14.50
(9.3821.41)
5
18.27
(5.9342.63)
111
11.01
(9.0613.26)
40
5.53
(3.957.53)
111
10.80
(8.8813.00)
47
6.18
(4.548.21)
245
10.18
(8.9511.54)
87
5.76
(4.617.10)
19
10.92
(6.5817.06)
5
18.04
(5.8642.11)
36
3.56
(2.494.93)
12
1.66
(0.862.90)
35
3.39
(2.364.71)
12
1.57
(0.812.74)
78
3.23
(2.554.03)
25
1.65
(1.072.44)
3
1.72
(0.355.02)
0
0.00
(0.0013.21)
43
4.37
(3.165.88)
14
1.95
(1.073.27)
50
4.99
(3.716.58)
22
2.93
(1.844.44)
106
4.51
(3.695.46)
37
2.48
(1.743.42)
3
1.73
(0.365.04)
0
0.00
(0.0013.21)
7
0.69
(0.281.42)
1
0.14
(0.000.77)
3
0.29
(0.060.85)
1
0.13
(0.000.73)
12
0.50
(0.260.87)
2
0.13
(0.020.48)
1
0.57
(0.013.19)
0
0.00
(0.0013.21)
0
0.00
(0.000.36)
0
0.00
(0.000.51)
6
0.58
(0.211.26)
3
0.39
(0.081.15)
7
0.29
(0.120.60)
3
0.20
(0.040.58)
0
0.00
(0.002.11)
0
0.00
(0.0013.21)
3
0.38
(0.081.12)
0
0.00
(0.000.51)
5
0.63
(0.201.47)
1
0.13
(0.000.73)
9
0.49
(0.220.93)
1
0.07
(0.000.37)
0
0.00
(0.002.11)
0
0.00
(0.0013.21)
0
0.00
(0.000.36)
0
0.00
(0.000.51)
2
0.19
(0.020.70)
0
0.00
(0.000.48)
2
0.08
(0.010.30)
0
0.0
(0.00.24)
0
0.00
(0.002.11)
0
0.00
(0.0013.21)
7
0.69
(0.281.42)
4
0.55
(0.151.41)
6
0.58
(0.211.26)
4
0.52
(0.141.34)
15
0.62
(0.351.02)
8
0.53
(0.231.04)
1
0.57
(0.013.19)
1
3.60
(0.0920.06)
8
0.79
(0.341.55)
3
0.41
(0.091.20)
10
0.97
(0.461.78)
4
0.52
(0.141.34)
20
0.83
(0.511.28)
7
0.46
(0.190.95)
0
0.00
(0.002.11)
0
0.00
(0.0013.21)
0
0.00
(0.000.36)
2
0.28
(0.030.99)
2
0.19
(0.020.70)
1
0.13
(0.000.73)
2
0.08
(0.010.30)
3
0.20
(0.040.58)
0
0.00
(0.002.11)
0
0.00
(0.0013.21)
IR is expressed as unique patients with events/100 patient-years.
The ‘Tofacitinib All’ group includes all patients who received tofacitinib during the study, including those who were randomized to tofacitinib and those who had advanced to tofacitinib after initially receiving placebo, only their tofacitinib exposure period was included. Some events may have occurred post-end of treatment, these events were counted in the
numerator and patients’ full treatment exposure was included in the denominator. Placebo group contains all patients who received placebo, until advancement or discontinuation
from placebo.
Combination therapy refers to study treatment plus background conventional synthetic DMARDs.
AE, adverse event; BID, twice daily; CI, confidence interval; DMARD, disease-modifying antirheumatic drug; IR, incidence rate; MACE, major adverse cardiac event; n, number of
unique patients with events; NMSC, non-melanoma skin cancer; SAE, serious adverse event; SIE, serious infection event; TB, tuberculosis
a
Deaths occurring within 30 days of the last dose.
b
Excluding TB.
c
Excluding NMSC.
ARTICLE IN PRESS
A.J. Kivitz et al. / Seminars in Arthritis and Rheumatism 00 (2018) 110
Using glucocorticoids
Not using glucocorticoids
Tofacitinib
All
All
0
5
10
15
605.9
345.7
Using glucocorticoids
44
22
428.6
419.3
Not using glucocorticoids
259
95
2422.0
1519.5
All
167
51
1418.3
727.8
Using glucocorticoids
92
44
1004.0
791.8
Not using glucocorticoids
20
0
2
4
6
24
6
605.9
345.7
11
6
428.6
419.3
78
25
2422.0
1519.5
58
16
1418.3
727.8
20
9
1003.6
791.8
n
Exposurea
43
14
1015.6
728.3
28
12
603.2
367.1
8
(D) HZ (non-serious and serious) infection
(B) Discontinuations due to AEs
n
Exposurea
111
40
1015.6
728.3
All
74
11
603.2
367.1
Using glucocorticoids
Not using glucocorticoids
37
29
412.5
361.2
Not using glucocorticoids
15
2
412.5
361.2
All
111
47
1034.5
765.0
All
50
22
1034.5
765.0
68
29
605.9
345.7
Using glucocorticoids
32
13
605.9
345.7
43
18
428.6
419.3
Not using glucocorticoids
18
9
428.6
419.3
245
87
2422.0
1519.5
All
106
37
2422.0
1519.5
158
40
1418.3
727.8
Using glucocorticoids
68
26
1418.3
727.8
87
47
1003.6
791.8
Not using glucocorticoids
38
11
1003.7
791.8
All
Using glucocorticoids
Not using glucocorticoids
0
5
10
15
20
Tofacitinib
5 mg BID
Tofacitinib
10 mg BID
Not using glucocorticoids
Incidence rate (95% CI)
Tofacitinib
All
Using glucocorticoids
Tofacitinib
5 mg BID
Incidence rate (95% CI)
All
7
Tofacitinib
5 mg BID
58
28
Tofacitinib
10 mg BID
Not using glucocorticoids
in HDL from Month 3 through Month 6 were generally numerically
higher
for patients receiving monotherapy versus combination therMonotherapy
apy; however, by Month(C)12,
these differences were minimal. Across
SIEs
all time points, patients receiving monotherapy had numerically
n Exposurea
Incidence rate (95% CI)
higher mean changes from baseline in total cholesterol compared
with each respective combination therapy. Mean change in 36
triglycer1015.6
All
728.3
ide levels from baseline at Month 3 through Month 12 was 12
generally
29
numerically
lower for patients receiving tofacitinib 5 and 10
mg603.2
BID
Using glucocorticoids
367.1
9
as combination therapy compared with monotherapy. These data
412.5
7
Not using glucocorticoids
361.2
3
show
that most increases had occurred within the first 3 months
of
treatment,
and
levels
appeared
to
stabilize
through
Months
3
to
12.
35
1034.5
All
12
765.0
Similarly, mean increases from baseline in hemoglobin levels
were
Tofacitinib
All
Using glucocorticoids
Tofacitinib
10 mg BID
Tofacitinib
5 mg BID
combination therapy had confirmed cases of 5001499 cells/mm3, with
45.046.1% versus 33.337.5% for monotherapy. Monotherapy
and comCombination
therapy
bination therapy groups
showed
generally
similar
proportions
of
con(A) SAEs
3
, and
firmed cases of neutropenia 5001499 and 15001999 cells/mm
n Exposurea
Incidence rate
3 (95% CI)
no group reported cases < 500 cells/mm .
Proportions of patients that had elevated liver enzymes,
alanine
130
1015.6
All
44
728.3
aminotransferase and aspartate aminotransferase, were
generally
92 with
603.2tofanumerically
lower with tofacitinib monotherapy compared
Using
glucocorticoids
22
367.1
citinib combination therapy.
38
412.5
Not using glucocorticoids
22
361.2
At Month 3 through Month 12, mean changes from baseline
in LDL
were
generally
similar
between
patients
in
the
monotherapy
1034.5 and
102
All
combination therapy groups (Fig. 3). The mean changes 50
from 765.0
baseline
Using glucocorticoids
* La maggior parte degli studi clinici di XELJANZ è stata condotta su due dosaggi BID, 5 mg e 10 mg;
tuttavia l’unico dosaggio approvato per l’uso clinico in AR è 5 mg BID e per tale ragione non vengono
presentati i dati del 10 mg.
** Nello studio ORAL Start circa il 40% dei pazienti era stato trattato con un DMARD convenzionale
diverso da MTX. XELJANZ è indicato in AR al fallimento di almeno 1 DMARD.
Placebo
Monotherapy
N = 616
Tofacitinib
10 mg BID
Endpoint7
La valutazione della sicurezza comprendeva i tassi di incidenza (IR) per:
- gli eventi avversi (EA) gravi
- le sospensioni del trattamento dovute a EA
- le infezioni gravi
- le infezioni da herpes zoster (HZ).
Gli IR sono stati valutati per tutta la durata degli studi di fase III.
Death (within 30 day rule)a
n
IR (95% CI)
Tofacitinib All
Combination
N = 973
Tofacitinib
All
Metodi7
I dati aggregati di sei studi di fase III, randomizzati, controllati, in doppio cieco,
con XELJANZ 5 e 10 mg BID* in pazienti con AR sono stati analizzati
per la valutazione della sicurezza e stratificati in base alla somministrazione
di XELJANZ in monoterapia (studi ORAL Solo e ORAL Start**) o in combinazione
con csDMARD (studi ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step)
e in base all’uso di glucocorticoidi al basale.
Herpes zoster (serious and non-serious)
n
IR (95% CI)
Tofacitinib 10 mg BID
0
2
4
6
8
Fig. 2. Incidence rates for (A) SAEs, (B) discontinuations due to AEs, (C) SIEs, and (D) HZ (non-serious and serious) infection stratified by glucocorticoid use at baseline.
a
Total patient-years’ exposure of the drug.
Incidence rate = unique patients with event/100 patient-years.
The ‘Tofacitinib All’ group includes all patients who received tofacitinib during the study, including those who were randomized to tofacitinib and, for the tofacitinib exposure
period only, those who had advanced to tofacitinib after initially receiving placebo.
Combination therapy refers to study treatment plus background conventional synthetic DMARDs.
AE, adverse event; BID, twice daily; CI, confidence interval; DMARD, disease-modifying antirheumatic drug; HZ, herpes zoster; n, number of unique patients with event; SAE,
serious adverse event; SIE, serious infection event.
A previous analysis of HZ infection in five Phase 3 studies of tofacitinib: ORAL Solo (NCT00814307), ORAL Sync (NCT00856544), ORAL
Standard (NCT00853385), ORAL Scan (NCT00847613) 12-month data,
and ORAL Step (NCT00960440), but not including study ORAL Start
(NCT01039688), showed a greater HZ risk with tofacitinib 5 and
10 mg BID compared with placebo [25]. However, the exposure of
placebo group was limited compared with tofacitinib dose groups.
Across all studies in the global RA program including Phase 1, Phase
2, Phase 3, and long-term extension studies, the crude IR (95% CI) per
100 patient-years for HZ was 4.0 (3.74.4) [27]. In comparison, a
study of patients with RA from the US Corrona registry identified a
crude IR (95% CI) per 100 patient-years of 0.77 (0.710.82), based
upon 729 cases occurring in 95,287 patient-years, and an IR(95% CI)
per 100 patient-years of 0.69 (0.530.91) for patients receiving TNFi,
based upon 53 events occurring in 7626.2 patient-years [28]. There
was a higher proportion of Asian patients in the combination therapy
groups versus monotherapy groups in the data presented here, and
IR of HZ has previously been shown to be generally higher within
Asia, compared with the rest of the world [27]. Also, analysis of HZ
IRs in Phase 3 studies, with the exclusion of patients recruited in
Japan and Korea (data not shown), showed generally similar trends
for monotherapy versus combination therapy.
To provide context to the placebo rates observed in this analysis,
data from patients with early RA receiving MTX monotherapy
(n = 186) in the ORAL Start study showed that IRs (95% CI) for SAEs
(7.82 [4.7812.08]) and discontinuations due to AEs (9.09
[5.8213.52]) were lower than those observed in the placebo monotherapy group in ORAL Solo. As there were 5 patients in the placebo
monotherapy group with AEs leading to discontinuation, the exposure adjusted rates may appear high because of the small sample size
(122 patients) and much shorter exposure in the placebo group. In
the combination group receiving placebo, discontinuation due to AEs
was primarily driven by AEs of RA flare or worsening, due to lack of
efficacy. For SIE and HZ, IRs (95% CI) were numerically higher in the
MTX monotherapy group (1.87 [0.614.36] and 0.76 [0.092.73],
respectively), compared with the placebo monotherapy group. In
contrast, a meta-analysis of long-term safety of MTX found that MTX
was not associated with higher risk for serious infections or HZ [26].
AR: artrite reumatoide; BID: due volte al giorno; csDMARD: farmaci antireumatici convenzionali modificanti la malattia; EA: eventi avversi; GC: glucocorticoidi; HZ: Herpes zoster;
IC: intervallo di confidenza; IR: tasso di incidenza (incidence rate)
RCP