lezione 1

LEZIONE 1
PRINCIPI DI CHIMICO-FISICA DELLE FORME
FARMACEUTICHE programma
Proprietà fisico-chimiche dei principi attivi in soluzione
Calcolo e definizione di concentrazione di una soluzione di farmaco:
molarità, molalità, percentuale peso-volume, milliequivalenti e frazione
molare.
Studi di termodinamica: Energia del sistema, Entalpia, Entropia ed Energia
libera.
Proprietà osmotiche delle soluzioni: definizione delle proprietà colligative;
pressione osmotica e proprietà osmotiche delle soluzioni contenenti
principi attivi. Definizione e calcolo di osmolarità e osmolarità. Rilevanza
clinica di soluzioni isotoniche, ipotoniche ed ipertoniche e loro
preparazione.
Ionizzazione dei farmaci in soluzione: definizione di acidi e basi deboli.
Calcolo e definizione di pH di una soluzione. Ionizzazione di elettroliti
amfoteri e di farmaci poliprotici. Dissociazione delle proteine e valore di
pKa. Calcolo del pH di soluzioni di farmaco e preparazione di
soluzioni buffer.
Chimico-Fisica dei Sistemi Dispersi
Definizione e classificazione di un sistema disperso. Caratterizzazione
chimico-fisica di un sistema disperso. Meccanica dei fluidi: concetti base
e grandezze fisiche; moto di un fluido ideale; moto di un fluido reale.
Elementi di reologia: il fenomeno della viscosità e sue implicanze biofarmaceutiche; flusso laminare e shearing stress; liquidi newtoniani e nonnewtoniani; determinazione della viscosità - viscosimetri a capillare e
viscosimetri rotazionali. Fenomeni di Superficie: tensione superficiale e
tensione interfacciale. Valutazione quantitativa della tensione
superficiale. Metodi per misurare la tensione superficiale: metodo basato
sul peso delle gocce - lo stalagmometro; il tensiometro di du Nouy. Forze
di contatto e bagnabilità di superfici solide.
Colloidi di aggregazione – le micelle: tensioattivi, loro proprietà e
classificazione. Sintesi delle principali classi di tensioattivi. Caratteristiche
dei diversi tensioattivi. Formazione delle micelle. Il fenomeno della
micellizzazione. Struttura delle micelle: micelle costituite da surfactanti
ionici; micelle costituite da surfactanti non-ionici. Fattori che influenzano
CMC e dimensione delle micelle. Cenni su particolari forme di
aggregazione dei surfactanti.Solubilizzazione di principi attivi mediante
tensioattivi. Fattori che influenzano la solubilizzazione. Determinazione
della concentrazione massima di additivo.
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Le emulsioni: tipi di emulsione (A/O ed O/A), tensione superficiale e
tensione interfacciale. Scelta del tensioattivo (Regola di Bancroft). HLB
(rapporto idrofilo-lipofilo) e suo calcolo. Associazione di tensioattivi e loro
effetto sulla stabilizzazione delle emulsioni. Legge di stokes; instabilità fisica
e fattori che la influenzano (creaming, flocculazione e coalescenza).
Sistemi flocculati e deflocculati. Riconoscimento del tipo di emulsione.
Saggi accelerati di stabilità.
Le sospensioni: caratteristiche chimico-fisiche delle sospensioni. Forze
d’interazione fra le particelle. Sospensioni flocculate e deflocculate:
volume di sedimentazione e grado di flocculazione. Veicoli strutturati.
Potenziale zeta. Preparazione delle sospensioni: agenti sospendenti.
Stabilità delle sospensioni. Dispersioni colloidali: colloidi liofili e colloidi
liofobi.
Stabilità chimica dei farmaci
Definizione e classificazione dei vari tipi di decomposizione chimica di
principi attivi allo stato solido o in soluzione. Valutazione dei fenomeni
idrolitici, ossidativi, di isomerizzazione, di fotodecomposizione e
polimerizzazione a cui sono soggetti i principi attivi e loro cause. Definizione
e classificazione delle cinetiche di decomposizione chimica dei farmaci in
soluzione per lo studio delle possibili complicazioni durante la preparazione
di forme farmaceutiche. Studio degli ordini di reazione: ordine zero, primo
ordine, secondo ordine e terzo ordine. Reazioni complesse. Test di stabilità
in condizioni normali ed accelerati. Conservazione e stabilizzazione dei
medicamenti: controllo temperatura, umidità, esposizione alla luce e
scelta contenitore.
Sviluppo di un farmaco
Valutazione degli studi di preformulazione a cui deve essere sottoposto un
farmaco. Definizione di studio pre-clinico e clinico.
Proprietà fisico-chimiche: profili di solubilità di un principio attivo e
valutazione dei fattori influenzanti tale proprietà. Definizione di
coefficiente di ripartizione e costante di dissociazione. Studio delle
proprietà dei solidi: habitus cristallino, polimorfismi, amorfismi e
caratteristiche termiche.
Modelli sperimentali in vitro ed indagini biofarmaceutiche: valutazione
della permeabilità di un farmaco; studi di assorbimento attraverso
membrane e modelli di membrana utilizzate e valutazione dei profili di
rilascio di un farmaco (celle di diffusione di tipo Franz, liposomi e sistemi
trifasici liquidi). Modelli di assorbimento a livello intestinale (tecnica del
sacco invertito).
Biofarmaceutica: studio del passaggio del farmaco attraverso le barriere
biologiche e meccanismi di trasporto (attivo, passivo mediante carrier,
convettivo, pinocitosi ed esocitosi). Influenza delle proprietà chimico2
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fisiche del farmaco influenzanti il passaggio attraverso le membrane
biologiche. Vie di somministrazione e fattori fisiologici influenzanti
l’assorbimento di un principio attivo.
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Iniziamo a discutere delle propietà chimico-fisiche dei principi attivi in soluzione.
Le soluzioni sono miscele omogenee di una sostanza (soluto) in un’altra (solvente),
possono essere gassose (sempre omogenee quindi formano sempre una
soluzione), liquide (si possono formare sciogliendo in un liquido, cioè il solvente,
gas, solidi o altri liquidi), solide (abbastanza comuni, per esempio le leghe
metalliche)
in un solvente possiamo allocare diversi soluti (Sali), solubilizzandoli possono farlo
senza problemi oppure possono interagire e dare origine a precipitati. La solubilità
dipende dall’energia, (es. riscaldiamo qualcosa per far interagire di più il solutosolvente). Utilizziamo:
-temperatura (incrementa la solubilità)
-ph (acidi e basi deboli sono più solubili nella loro forma ionizzata rispetto a quella
non ionizzata)
-forma fisica (solidi non-cristallini amorfi, sono generalmente più solubili di quelli
cristallini. Differenti forme polimorfiche, solvatate ed idrate possono avere differenti
solubilità poiché c’è dell’acqua assorbita che fa parte del composto e ne
influenza la solubilità)
La ionizzazione inoltre è influenzata dalla conformazione e dalla conformazione
elettronica.
C’è una scala di solubilità che va da solubilissimo a praticamente insolubile.
Influenza delle porzioni lipofile ed idrofile in un composto
La solubilità in acqua è influenzata dalla minore o maggiore prevalenza del
gruppo polare rispetto a quello non polare. Generalmente quando è presente un
solo gruppo polare, la molecola è ancora solubile in acqua se il radicale
idrofobico della molecola non supera i 4 atomi di carbonio a catena lineare o i 5
in catena ramificata. Generalizzando affermiamo che il rapporto tra gli atomi di
carbonio e gruppo polari deve essere di 4:1 o 5:1 per molecole lineari o ramificate
(predomina la porzione polare come interazione con l’ambiente esterno). Una
parte idrofila (polare) può far si che una porzione caratterizzata es. da 4 atomi di
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carbonio possa in ogni caso rimanere solubile e non influenzare negativamente la
solubilità del composto stesso.
Natura della solubilità
Dipende dalle forze intermolecolari esercitate tra le varie molecole del composto
e quelle esercitate dalle molecole del composto con quelle del solvente. In prima
approssimazione possiamo dire che la solubilità è tanto più elevata quanto più
simili sono i tipi di legame presenti nella molecola del solvente ed in quella del
soluto
1- Legame ionico o eteropolare (esiste tra 2 molecole caratterizzate tra carica
diversa, come il cloruro di sodio, è tipico dei Salii. Si stabilisce tra 2 elementi
quando uno di essi ha un valore di elettronegatività maggiore rispetto
all’altro. Il più elettropositivo cede elettroni all’altro e i 2 atomi assumono
una carica di segno opposto)
2- Legame covalente ed omeopolare (tra 2 atomi che sono elettroequivalenti
per cui la nuvola elettronica si distribuirà egualmente tra gli atomi. Oppure,
in casi in cui l’elettronegatività è diversa, ci sarà un eccesso di carica
negativa sul più elettronegativo, i baricentri delle cariche positive non
coincidono generando così un dipolo. Sono difficili da rompere)
-Cl2 =legame covalente non polare. Se pensiamo alla nube elettronica di
questa molecola non c’è una porzione del cloro molecolare in cui
predomina la presenza di elettroni, si trovano al centro perché le due
molecole di cloro hanno stessa elettronegatività.
-HCl, acido cloridrico, legame covalente polare. Gli elettroni di legami
tenderanno a stare in prossimità del cloro perché è più elettronegativo
dell’idrogeno. Si creerà questo delta – che deriva dalla sovraespressione di
elettroni di legame nei pressi del cloro. Molto importante perchè delta+ e –
ci servono a riprendere concetti di chimica organica in cui per esempio un
carbonio carbonilico tende ad interagire con specifici composti in funzione
con l’ambiente esterno.
-NaCl , legame ionico
3- Legame idrogeno
4- Forze di van der waals
Concentrazione
Importante perché in questo caso possiamo esprimere la concentrazione del
soluto nel solvente attraverso vari metodi. Quello sul quale ci eserciteremo è la
percentuale peso/volume. Il 3% di un composto, la quantità di grammi di soluto
contenuti in 100 ml di soluzione. 3% vuol dire che quella formulazione sarà
caratterizzata da 3gr di quel composto in 100ml del solvente. (cm3 vuol dire 1mm,
e densità è il rapporto tra grammi e millilitri)
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-Nacl allo 0,9% (peso/peso o peso/volume; nel primo caso grammi di composto
contenuti su 100gr di formulazione)
È la soluzione fisiologica. Se noi ponessimo il globulo rosso in questa soluzione esso
non andrebbe incontro a nessun effetto avverso poiché l’ambiente è isotonico.
Non è tossica per il nostro organismo.
Molarità e molalità
Molarità: numero di moli su un litro di soluzione (n/L). L’unità di misura è moli per
litro.
Una soluzione 1 M di soluto è definita perciò come una soluzione contenente
esattamente 1 mole di soluto per litro di soluzione.
Molalità: simbolo m, è la concentrazione di una specie chimica in una soluzione. È
il rapporto tra le moli di soluto presenti e la massa in kg di solvente. Si esprime in
moli su kg.
Nel caso dell’acqua M ed m sono molto simili poiché ha densità 1.
Milliequivalenti
E’ equivalente o massa equivalente di un elemento o di un composto la quantità
dell’elemento o del composto stesso che fornisce 1 mole di unità reattive.
Frazione molare
E’ il rapporto tra numero di moli del composto rispetto al numero numero di moli
totali della formulazione.
Es.
Soluzione isotonica salina NaCl (PM= 58.5) contiene 0.9% p/v
Come esprimiamo la concentrazione della fisiologica?
-Molarità: 0.9% sono 0,9 gr ogni 100ml. Così noi scriviamo 0,9 gr diviso peso
molecolare che è 58,5 fratto il volume (mettiamo al denominatore 0,1 l ed esce
154) 9/58,5x0,1. Ragionando su litro noi trasformiamo questa percentuale dicendo
che in 1l noi abbiamo 9gr. 100ml x 10 vuol dire 1000, 1 l. O scrivere 0,9 gr/PM/1ml di
acqua o scrivere 9gr/PM/1 è la stessa cosa.
-Molalità: non abbiamo più volume di soluzione ma kg di solvente. Sappiamo che
la densità dell’acqua è 1, 1 ml pesa 1 gr per cui a 9gr di NaCl contenuti in 1l se noi
togliessimo questa quantità da 1 kg rimarrebbero 991gr di acqua.
-frazione molare: moli del cloruro di sodio (0,9/PM)/moli Nacl e acqua(991g/PM 18
e quindi 55.06) n1/(n1+n2)
Osmosi
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Guida il passaggio di acqua (solvente) attraverso una membrana
semipermeabile. Da una zona a minore concentrazione di soluto ad una
maggiore perché c’è un qualcosa che muove questo flusso, cioè la pressione
osmotica. Ci sono delle metodiche di cui parleremo che servono a valutare la
tonicità e la pressione osmotica tra 2 soluzioni: metodo del fattore osmotico, della
pressione osmotica, dell’equivalente in NaCl e metodo crioscopico. E’ importante
poiché potrei trovarmi in ipertonia (soluzione con % di soluto maggiore rispetto a
quella alla quale la paragono). Ognuno dei metodi prende in considerazione un
parametro diverso per paragonare 2 soluzioni, tutte insieme possono essere
riassunte nell’osmolarità. Molto importante è la concentrazione ma anche la
costante di VAN’T HOFF (numero di particelle).
-Metodo del fattore osmotico: la legge dice che il fattore osmotico è direttamente
proporzionale al prodotto fra la percentuale peso volume della soluzione e la
costante di VH ed è inversamente proporzionale al peso molecolare del principio
attivo del composto. Potremmo dire che il fattore osmotico è il rapporto fra il
prodotto della percentuale peso volume, costante di VH e il peso molecolare del
composto.
Il fattore di Van’T Hoff è un numero che prende in considerazione le molecole che
entrano in gioco nella dissociazione del composto. Nel caso di NaCl, si dissicia in
Na+ e CL-, la costante di VH sarà uguale a 2 perché avrò 1 molecola di sodio e 1
di cloro. Se volessi valutare il fattore osmotico della fisiologica scriverei così:
per NaCL allo 0,9%= f=2x0,9/58,5=0,031 ; il numero risultante è importantissimo
perché se alla fisiologica paragono un’altra soluzione che ha un fattore osmotico
inferiore a 0,031 allora vorrà dire che questa soluzione è ipotonica e viceversa
ipertonica.
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