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LIBERALENEWS LUGLIO 2008
Le malattie nel contesto dell'HLA
(dal sito del COMITATO MONTINARI)
Ai ricercatori che considerano le basi genetiche delle risposte immunitarie
(HLA) è chiaro che autoimmunità o allergie si sviluppano in stretta connessione
con le caratteristiche immunogenetiche a seguito di un insulto ambientale (es.:
mercurio, infezioni latenti, etc.).
L'HLA fa parte di un insieme genetico cui spetta la funzione di controllo e
riconoscimento del "Sè" e del "NON - Sè", che prende il nome di Complesso
Maggiore di Istocompatibilità (MHC). Fu scoperto originariamente come locus
genetico che controllava il rapido rigetto in operazioni di impianto di organi.
Si riusciva cioè a sopprimere tutto il sistema immunitario con farmaci (Th0,
Th1, Th2), ma non l'ultima linea della difesa, l'HLA, che spesso causava
problemi risultando difficile da regolare farmacologicamente. Fu scoperto che le
molecole HLA fanno partire segnali che arrivano a loci immunologici addetti alla
produzione di citochine (per esempio recettori IL-2), fu scoperto che
l'onnipresenza degli HLA su tutte le cellule nucleate è un prerequisito perché
le stesse possano cooperare all'attivazione immunologica. Fu scoperto che le
tossine, metalli, o peptidi legati a metalli, vanno direttamente ad attivare gli
HLA e dunque la catena di eventi immunologici caratteristica di quegli HLA.
Una volta che la stimolazione diretta sull'HLA sia stata abbastanza consistente
e prolungata (e soprattutto in caso di immunosoppressione), si scatena
l'autoreattività, influenzata dall'HLA e dalla sua suscettibilità. La fase di
immunosoppressione precede sempre la fase di autoreattività (Marichal 1990).
E' facile da spiegare con una metafora. Nel caso di una città fortificata con 20
porte nelle mura, quando il controllo principale diviene carente, per esempio la
maggior parte delle porte rimangono incustodite, allora la difesa viene affidata
principalmente all'opera della polizia municipale ed al suo grado di resistenza.
Se per esempio la polizia controlla le carte d'identità dei passanti, ad un
certo punto può diventare così oberata di lavoro e di forestieri non in regola
che impazzisce e non riconosce più neanche le carte d'identità dei propri
cittadini (AUTO-ANTICORPI!). Non solo i metalli pesanti ma anche particolari
agenti virali hanno dimostrato un'elevata affinità per determinati HLA e dunque
possono acquistare un ruolo nell'insorgere di processi autoimmuni.
In una situazione normale (le porte della città ben presidiate), le forze di
polizia municipale (l'HLA della nostra metafora) adempiono ben altri e più
tranquilli compiti, cioè la presentazione dei peptidi alle cellule
immunocompetenti o, rimanendo nella nostra metafora, dirigono il traffico e sono
uno strumento cui la pubblica amministrazione affida compiti anche burocratici.
Infatti oggi si è arrivati ad una teoria unificata che riconosce che ai loci HLA
sono deputati essenzialmente 2 compiti: a. riconoscimento antigenico; b.
risposta a tale riconoscimento, mediante stimolazione di Linfociti T.
Individui con caratteristiche immunogenetiche diverse (HLA), esposti alla stessa
dose di mercurio, alcuni svilupperanno reazioni mediate da IgE, altri reazioni
mediate da linfociti T, altri avranno reazioni limitate o nulle, altri
svilupperanno immunosoppressione. Alla luce di una letteratura medica molto
ampia nel campo di autoimmunità e HLA e mercurio, non è difficile vedere come
anemia perniciosa, artrite reumatoide, Behcet, pemfigo, tiroidite di Hashimoto,
2
etc. etc. (-vedere bibliografia-), sono tutte reazioni diffuse e sistemiche
attribuibili agli effetti immunologici del mercurio su un determinato sistema
HLA. Si può ancora parlare di allergie, anche per quelle non riscontrabili con i
test classici sopra menzionati. Le abbiamo chiamate diffuse e sistemiche,
"diffuse" nel senso che causa e reazione possono difficilmente essere messe in
relazione diretta, se non si considera l'immunogenetica e il sistema HLA.
HLA: classificazione e nomenclatura
Nell'essere umano gli HLA vengono mappati sul Cromosoma 6, ma tali molecole, di
natura glicoproteica, sono ubicate anche su altri cromosomi, e comunque quelle
sul cromosoma 6 sono presenti all'esterno della membrana plasmatica di tutti i
diversi tipi di cellule dell'organismo. L'HLA è un dimero, cioè la combinazione
di 2 sub-unità, 2 alleli, ereditati geneticamente
Gli HLA si dividono in molecole di classe I, molecole di classe II e molecole di
classe III.
Scorrendo la catena del Cromosoma 6 troviamo, nell'ordine, i seguenti loci
(secondo la nomenclatura standard):
DP -- DQ -- DR -- HLA di classe III -- B -- C -- A
I loci DP, DQ, DR fanno parte della classe II.
I loci B, C, A fanno parte della classe I.
Alcuni alleli (cioè sub-unità di HLA) sono più suscettibili all'attacco dei
metalli. La letteratura medica indica quali HLA danno la suscettibilità ad una
determinata malattia autoimmune e in che misura c'è un aumento di incidenza. Un
riassunto incompleto è presentato in appendice 3
Attivazione dell'HLA da parte del mercurio
Mercurio e HLA (alcune citazioni scientifiche)
Tapparo (2000): "Numerose sono le prove documentate nella letteratura che
parlano a favore di una generazione della risposta immunitaria specifica ai
metalli a livello degli antigeni HLA definiti individualmente della classe II
(MHCII)".
Hanley (1997): "Gli HLA di classe II regolano la risposta autoimmune indotta da
mercurio ed altri agenti ambientali (virus, veleni, etc.)"
Caruso (1996): "Gli HLA di classe II determinano quale classe di citochine è
preferenzialmente indotta (in uno stato di immunodepressione) e dunque il
risultato e la manifestazione della risposta immunitaria in ciascun individuo".
Aten (1991): "L'autoreattività e l'immunosoppressione indotte dal mercurio sono
entrambe dipendenti dagli HLA di classe II presenti".
Dubey (1991): "A seguito di somministrazione di mercurio a cavie, il primo
cambiamento osservabile in assoluto, prima di ogni altro evento immunologico, è
un'alterazione dell'espressione degli HLA di classe II. A questo aumento
dell'espressione dei linfociti fa sempre seguito un'attivazione dei linfociti".
Hanley (1998): "L'autoimmunità indotta dal mercurio richiede una particolare
interazione HLA- linfociti T".
(commento: prendiamo un certo tipo di autoreattività, il Morbo di Behcet per
esempio, è molto improbabile trovarlo in assenza degli HLA notoriamente
associati con il Behcet, B27 e B52, DR)
Vainio (1987): "L'interazione cellule T - cellule B è dipendente dalle molecole
HLA, l'identità di aplotipo tra le cellule che collaborano è necessaria, per
questo le patologie autoimmuni sono controllate (a volte esclusivamente)
dall'HLA piuttosto che da altre caratteristiche genetiche dell'organismo".
Hu (1997): "Malattie autoimmuni indotte dal mercurio sono determinate a livello
genetico, di certo almeno dagli HLA ereditati, come si evince da esperimenti su
topi".
Roos (1998): "Topi Brown Norway (BN) esposti al mercurio cloruro sviluppano
un'autoimmunità sistemica determinata dallo sviluppo dei linfociti Th2, mentre i
topi "Lewis", che sono altamente suscettibili ad autoimmunità di tipo Th1,
sviluppano immuno-soppressione dopo la stessa dose di mercurio cloruro. Conclude
Roos. la suscettibilità all'autoimmunità, sia di tipo T helper 1- (Th1) che di
tipo Th2 è multifattoriale e coinvolge un legame genetico agli HLA di classe 2".
Alcuni esempi
HLA B27 e mercurio: MacLean e collaboratori scrivono in uno studio del 1992,
intitolato -Reattività sulfidrilica dell'epitope HLA B27-: "L'HLA-B27 ha un
ruolo importante in numerose patologie infiammatorie. L'HLA-B27 ha una cisteina
disponibile sull'epitope associato alla spondilite che viene riportato essere
particolarmente reattivo a leganti dello zolfo (mercurio, in questo studio) ed
infatti in vitro reagisce all'80% dopo l'esposizione al mercurio".
Suscettibilità all'amalgama e HLA: Un gruppo di 25 pazienti selezionati che
avevano gravi intolleranze ai metalli pesanti usati nei restauri dentali sono
stati esaminati per la ricerca di antigeni del sistema HLA. E' stato trovato un
aumento significativo degli HLA B37, B47 e DR4 (Prochazkova J, Bartova J,
Ivaskova E, Kupkova L, Sterzl I, Stejskal VD., "Associazioni con l'HLA in
pazienti con intolleranza al mercurio e ad altri metalli usati in ortodonzia",
Dis Markers 2000;16(3-4):135-8).
Lichen e HLA DR3: "E' stata trovata un'associazione forte tra HLA-DR3 e Lichen
orale erosivo, con un valore di RR di 21.0. Inoltre, l'accresciuta frequenza di
HLA-DR3 nel lichen orale erosivo suggerisce una componente autoimmunitaria della
patogenesi di questa malattia" (Jontell M, Stahlblad PA, Rosdahl I, Lindblom B.,
"Antigeni HLA-DR3 nel lichen orale erosivo, nel lichen cutaneo e in reazioni
lichenoidi", Acta Odontol Scand Ottobre 1987; 45, 5, pp.309-12)
Sensibilizzazione al mercurio e HLA DR6: (Sato K, Kusaka Y, Zhang Q, Yanagihara
M, Ueda K, Morihiro H, Ishii Y., "Ricerca sull'associazione tra
sensibilizzazione al mercurio e HLA-DR6", Contact Dermatitis, Aprile 1996;34, 4,
p.295)
La letteratura medica in proposito è abbondante e chiara:
Aten J, Veninga A, DeHeer E, Rozing J, Nieuwenhuis P, Hoedemaeker PJ, Weening JJ
Susceptibility to the induction of either autoimmunity or immunosuppression by
mercuric chloride is related to the major histocompatibility complex class II
haplotype Eur J Immunol 21 1991 611-16 (AJ20)
Tournade H, Pelletier L, Pasquier R, Vial MC, Mandet C, Druet P
Graft-versus-host reactions in the rat mimic toxin-induced autoimmunity Clin Exp
Immunol 81 1990 334-8 (AJ26)
Noel I, Galloway A, Ive FA Hypersensitivity to thiomersal in hepatitis-B vaccine
Lancet 338 1991 705 (AJ80)
Seal D, Ficker L, Wright P, Andrews V The case against thiomersal Lancet 338
1991 315-6 (AJ81)
Dubey C, Bellon B, Hirsch F, Kuhn J, Vial MC, Goldman M, Druet P Increased
expression of class II major histocompatibility complex molecules on B cells in
rats susceptible or resistant to HgCl2-induced autoimmunity Clin Exp Immunol 86
1991 118-23 (AK18)
MHC control of IL-4-dependent enhancement of B cell Ia expression and Ig class
switching in mice treated with mercuric chloride van Vliet E, Uhrberg M, Stein C
& Gleichmann E Int Arch Allerg Imm 101 1993 392 (AS62)
Investigation of the association between mercury sensitization and HLA-DR6 Sato
K, Kusaka Y, Zhang Q, Yanaghihara M, Ueda K, Morhiro H, Ishi Y Contact
Dermatitis 34(4) 1996 295 (BT14)
Class II haplotype differentially regulates immune response in HgCl2-treated
mice. Hanley GA; Schiffenbauer J; Sobel ES Clinical Immunology and
Immunopathology; 84 (3) p328-337 SEP 1997 (BT34)
Major histocompatibility complex class II antigens are required for both
cytokine production and proliferation induced by mercuric chloride in vitro. Hu
H; Moller G; Abedivalugerdi M Journal of Autoimmunity; 10 (5) p441-446 OCT 1997
(BY38)
Sapin C, Druet P, Vial MC, Guttmann R, Gill TJ Polyclonal activation induced by
mercuric chloride: Role of RT1-linked genes Transpl Proc 19 1987 3194-5 (V39)
Reazioni sistemiche al mercurio HLA mediate
L'associazione tra HLA e malattie autoimmuni deve essere intesa in senso di
grado di SUSCETTIBILITA' di una popolazione allelica rispetto ad un'altra.
Dobbiamo considerare la predisposizione di alcune popolazioni geniche a una
malattia cronica rispetto ad un'altra, in presenza di fattori scatenanti vari e
di natura diversa. Solo l'interazione ambientale (mercurio, etc ..) permetterà
all'HLA di esprimere tutto il suo potenziale patologico.
Le otturazioni dentali di amalgama, sebbene rilascino basse dosi di vapori di
mercurio, nel computo totale incrementano sostanzialmente l'esposizione umana al
mercurio (WHO, 1991).
Richardson (1995) conferma che l'amalgama rappresenta la maggior fonte di
esposizione umana al mercurio. Il rilascio di basse dosi di vapori di mercurio
avviene durante tutto il periodo di permanenza nel cavo orale dell'amalgama
dentale. Studi su autopsie umane, tra gli altri, hanno accertato il grado di
accumulo del mercurio da amalgama nell'organismo di portatori e gli organi
target.
E' dunque necessario verificare non solo se, in seguito all'inserimento di
amalgama,
1. il paziente possa accusare usare allergie al mercurio
2. ci possano essere effetti tossici acuti
ma anche se: 3. l'insulto ambientale mercurio, rilasciato a basse dosi per
periodi prolungati di tempo, possa scatenare, su determinati substrati
immunogenetici (HLA), malattie allergiche, ovvero autoimmunità (artrite
reumatoide, Chron, psoriasi, etc. etc)
Appendice: Tabella HLA: Antigeni d'istocompatibilità e patologie correlate
(Corso di Omeopatia e Omotossicologia, dr Massimo Montinari email:
[email protected])
CLASSE I
A1
m. di Hodgkin, epatite cronica attiva, dermatite erpetiforme, ipertiroidismo,
tiroidite di Hashimoto, miastenia grave, vitiligine, lussazione congenita
dell'anca, CR prostata, CR fegato, iperfunzione adrenocorticale.
A2
vitiligine, anemia aplastica, artrite reumatoide, sclerosi multipla, leucemia
linfatica acuta, CR naso-faringe.
A3
sclerosi laterale amiotrofica, sindrome autistica, epilessia, emocromatosi
idiopatica, iperfunzione adrenocorticale, epatite cronica attiva.
A9(23) (24)
tromboangioite obliterante, aborto ricorrente, leucemia, sclerodermia,
siringomielia, ipotiroidismo congenito (24), CR ovaio, CR stomaco, tumore di
Wilms.
A10(25) (26) (34) (66)
vitiligine, polimialgia reumatica, CR stomaco, SIDS.
A11
sindrome autistica, epilessia, ipotiroidismo congenito,. sclerosi multipla.
A19(29)(30)(31)(32)(33)(74)
sarcoma di Kaposi, malattie infiammatorie croniche dell'intestino, panencefalite
sclerosante subacuta, linfoma addominale mediterraneo, retinocoiroidopatia, CR
fegato, CR rene (30), vitiligine (31).
B5(51)(52)
m. di Hodgkin, tromboangioite obliterante, aborto ricorrente, m. di Behcet,
cirrosi autoimmune, cardiomiopatia ipertrofica, diabete mellito giovanile, spina
bifida, malattie infiammatorie croniche intestinali, pancreatite cronica
idiopatica (51), LES (51), CR mammella (52).
B7
allergie, artrite reumatoide, emocromatosi idiopatica, tromboangioite
obliterante, dermatite atopica, intolleranze alimentari, m. celiaco, s. di
Lennox-Gastaut, connettivopatia, psoriasi volgare, narcolesia, neurite ottica,
anemia perniciosa, amiotrofia spinale, artrite reumatoide senile.
B8
Allergie, m. di Hodgkin, epatite cronica attiva, dermatite erpetiforme,
intolleranze alimentari, m. celiaco, tiroidite di Hashimoto, miastenia grave,
sclerosi multipla, diabete mellito giovanile, psoriasi volgare, uveite anteriore
acuta, polineuropatie, deficit 21 idrossilasi, anemia emolitica autoimmune,
nefropatia membranosa idiopatica, deficit di IgA, m. di Sjogren, CR prostata,
CR. gh. salivari, polimialgia reumatica.
B12(44)(45)
miastenia grave, leucemia linfatica acuta, tromboangioite obliterante, porpora
trombocitopenica autoimmune, piastrinopenia, cardiomiopatia ipertrofica,
glomerulonefrite, CR esofago, CR fegato, CR ovaio, CR. gh. salivari, linfoma
follicolare, retinoblastoma, uveite.
B13
psoriasi, LES, neuroblastoma, non responder al vaccino.
B15(62)(63)(75)(76)(77)
malattie infiammatorie croniche intestinali, m. di Alzheimer, sclerosi multipla.
B16(38)(39)(3901)(3902)
tiroidite di Hashimoto, depressione maniacale, m. di Parkinson, psoriasi,
sordità, polimialgia reumatica (38), artropatia psoriasica (38), adenoma
colon-rettale (40), sclerosi multipla (40), dementia paralitica (40).
B17(57)(58)
malattie infiammatorie croniche intestinali, psoriasi, artrite reumatoide.
B18
m. di Hogkin, nefropatia membranosa idiopatica, diabete mellito giovanile,
dementia paralitica, nefrite di Schonlein-Henoch, CR ovaio, sordità.
B21(49)(50)
diabete mellito giovanile, neuroblastoma.
B22(55)(56)(54)
CR prostata, polipi adenomatosi intestinali, artrite reumatoide, sclerosi
multipla.
B27
artrite reumatoide, spondilite anchilosante, malattie infiammatorie croniche
intestinali, uveite anteriore acuta, leucemia granulocitica.
B35
malattie infiammatorie croniche intestinali, dermatite atopica, prolasso della
mitrale, tiroidite subacuta, epatite cronica attiva, aborto ricorrente, CR colon
e retto, CR polmone, azoospermia, AIDS.
Bw4
dermatite atopica.
Cw1
spondilite anchilosante.
Cw2
spondilite anchilosante.
Cw3(9)(10)
diabete mellito giovanile, risposta immune a virus vaccinali.
Cw6
malattie infiammatorie croniche intestinali, psoriasi.
Cw7
epatite cronica attiva, psoriasi.
CLASSE II
DR1
artrite reumatoide.
DR2(15)(16)
sclerosi multipla, tromboangioite obliterante, neurite ottica, narcolessia,
porpora trombocitopenica autoimmune, s. di Goodpasture, LES.
DR3 (17)
dermatite erpetiforme, ipotiroidismo, miastenia grave, leucemia mieloide acuta,
m. celiaco, deficit di IgA, nefropatia membranosa idiopatica, LES, diabete
mellito giovanile, m.di Addison.
DR4
epatite cronica attiva, s. di Felty, pemfigo, nefropatia IgA, LES, artrite
reumatoide, diabete mellito autoimmune.
DR5(11)(12)
s. autistica, epilessia, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, anemia
perniciosa, sarcoma di Kaposi, sclerodermia, AIDS, porpora trombocitopenica
autoimmune.
DR6(13)(14)
sclerosi multipla, emocromatosi idiopatica.
DR7
artrite reumatoide, epilessia, sindrome autistica, sclerosi multipla, m.
celiaco, m. di Behcet, s. nefrosica, psoriasi.
DR51
narcolessia.
DQ1(5)(6)
sclerosi multipla.
DQ2
m. celiaco.
DQ3(8)(7)(9)
m. celiaco.
APPUNTI-1
Intanto per chi ne vuole sapere di più ho trovato questo articolo :
Anticorpi antimielina come predittori di sclerosi multipla clinicamente definita dopo un primo evento
demielinizzante
Uno studio ha dimostrato che gli anticorpi antimielina permettono di predire lo sviluppo della forma
clinicamente definita della sclerosi multipla dopo un primo evento demielinizzante.
Questo dato , se confermato, potrebbe aprire nuove strade nel management ( gestione ) dei pazienti con
sclerosi multipla.
Lo studio è stato condotto presso l'Università di Innsbruck in Austria.
Sono stati studiati 103 pazienti con sindrome neurologica clinica isolata, positivi all'MRI , e presenza di
bande oligoclonali nel liquido cerebrospinale.
I soggetti con anticorpi anti-MOG ( myelin oligodendrocyte glycoprotein ) ed anti-MBP (myelin basic
protein ) presentavano una maggiore probabilità di recidivare , e più precocemente , rispetto ai pazienti
senza questi anticorpi.
Infatti solo il 23% (9/39) dei pazienti sieronegativi aveva una recidiva, e l'intervallo di tempo medio
prima della recidiva è stato di 45,1 +/- 13,7 mesi.
Al contrario, il 95% (21/22) dei pazienti sieropositivi aveva una recidiva entro 14,6 +/- 9,6 mesi.
Secondo gli Autori , la ricerca degli anticorpi anti-MOG ed anti-MBP nei pazienti con un primo evento
demielinizzante, può rappresentare un test rapido, preciso e non costoso per predire lo sviluppo della
forma clinicamente definita della sclerosi multipla. ( Xagena_2003 )
Berger T et al, N Engl J Med 2003; 349: 139-145
APPUNTI 2- da SclerosiOnline.net
MedicinaOnline.orgKit diagnostico per la sclerosi multipla
Nel 2001, presso l'Ateneo di Chimica, Biologia e Fisiopatologia dell'Università di Firenze è stato messo a
punto un kit diagnostico che permette, attraverso un semplice esame del sangue, di seguire l'evoluzione
della sclerosi multipla, dando così la possibilità di indicare la terapia più adatta. Non solo, il test permette
anche di rilevare e controllare, prima della loro manifestazione, le crisi nella sclerosi multipla. Questo è
possibile grazie a una molecola di sintesi chiamata "glicopeptide csf 114" che è in grado di rilevare gli
anticorpi che danneggiano la mielina.
Il test è stato messo a punto da un'equipe formata dal neurologo e immunologo Francesco Lolli,
http://www3.unifi.it/clsbai/CMpro-v-p-250.html
e dai chimici Anna Maria Papini, Paolo Rovero, Mario Chelli in collaborazione con le neurologie di Roma,
Napoli, Sassari e Verona e con Domenico Inzitari, rappresentante delle neurologie di Firenze.
La licenza del brevetto (internazionale) di questo kit è stata recentemente comprata dalla Immco
Diagnostics di Buffalo (Usa) a fronte di un entrata per l'Università di Firenze di 150 mila euro e il 6-7%
del fatturato quando verrà immesso sul mercato (intorno al 2007). Attualmente il kit è in attesa che la
Food and Drug Administration dia la sua approvazione e viene utilizzato internamente dai laboratori della
Immco Diagnostic.
Il prorettore dell'Università di Firenze Alberto del Bimbo ha sottolineato: "Questo accordo è un esempio
della qualità della ricerca e della capacità di trasferimento all'esterno che ha il nostro ateneo".
Fonti: La Repubblica 13/09/06; La Nazione 13/09/06