rapporto finale

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RAPPORTO FINALE
Vaccinazione contro l’influenza pandemica (H1N1) 2009 in Svizzera: analisi
della banca dati PaniFlow® sui presunti
eventi avversi
Questo rapporto è pubblicato dall’unità Vigilanza, divisione Sicurezza dei medicamenti, Swissmedic, Istituto svizzero per gli agenti terapeutici
Luglio 2010
Sommario
1. Scopo ...........................................................................................................1
2. Contesto ......................................................................................................1
2.1 Il sistema di notifica PaniFlow® e le procedure .......................................................1
2.2 Vaccini contro l’influenza pandemica (H1N1) 2009 omologati in Svizzera ...............2
2.3 Cifre sulle dosi di vaccino fornite e somministrate ....................................................2
2.4 Definizioni e considerazioni concernenti la farmacovigilanza ...................................3
2.5 Attività in corso..........................................................................................................3
3. Analisi della banca dati PaniFlow® ............................................................3
3.1 Sintesi delle osservazioni..........................................................................................3
3.2 Analisi di una selezione di eventi avversi notificati....................................................8
3.2.1 Notifiche concernenti bambini....................................................................................... 8
3.2.2 Notifiche concernenti donne incinte .............................................................................. 8
3.2.3 Morte fetale intrauterina ................................................................................................ 8
3.2.4 Notifiche concernenti pazienti che hanno subito un trapianto di organi ....................... 8
3.2.5 Convulsioni.................................................................................................................... 9
3.2.6 Decessi ......................................................................................................................... 9
3.2.7 Sindrome di Guillain-Barré............................................................................................ 9
3.2.8 Herpes zoster................................................................................................................ 9
3.2.9 Reazioni di ipersensibilità di tipo immediato ................................................................. 9
3.2.10 Artrite e vasculite infiammatorie................................................................................ 10
3.2.11 Sclerosi multipla ........................................................................................................ 10
3.2.12 Mialgia grave............................................................................................................. 10
3.2.13 Neuropatia (non Sindrome di Guillain-Barré)............................................................ 10
3.2.14 Reazioni cutanee gravi ............................................................................................. 11
3.2.15 Uveite ........................................................................................................................ 11
3.2.16 Inefficacia del vaccino............................................................................................... 11
4. Conclusioni................................................................................................11
5. Bibliografia ................................................................................................12
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
1. Scopo
Il presente rapporto finale intende fornire una panoramica del sistema di sorveglianza
sollecitata e spontanea e una sintesi dell’analisi della banca dati di Swissmedic sulla farmacovigilanza concernente i presunti eventi avversi in seguito a immunizzazione (AEFI,
adverse events following immunisation) censiti nel corso della campagna di vaccinazione
contro l’influenza pandemica (H1N1) 2009 in Svizzera (PaniFlow®). Il primo AEFI è stato
registrato in PaniFlow® il 10 novembre 2009 e la presente analisi concerne i dati raccolti
da quel giorno fino al 31 marzo 2010, quando la notifica online è stata sospesa.
2. Contesto
2.1 Il sistema di notifica PaniFlow® e le procedure
Swissmedic ha sviluppato PaniFlow®, un sistema elettronico di notifica spontanea, in
stretta collaborazione con l’Uppsala Monitoring Centre. Lo ha messo on line il 1° ottobre
2009, sul suo sito.
È stato chiesto ai medici e ai farmacisti di notificare gli AEFI inserendo e registrando le
informazioni direttamente on line in PaniFlow®. Parallelamente, è stato mantenuto
l’usuale meccanismo di notifica (compilare e inviare il formulario di notifica su carta a uno
dei 6 centri regionali di farmacovigilanza in Svizzera). In tal caso, i dati sono poi stati inseriti in PaniFlow® dai collaboratori dei centri. Da ottobre 2009 a febbraio 2010 Swissmedic
ha aperto una hotline telefonica dalle 08.00-18.00 tutti i giorni della settimana e il sabato,
per indicazioni tecniche e formali concernenti l’utilizzazione di PaniFlow® e le modalità di
notifica degli AEFI.
Swissmedic ha prestato consulenza generale agli operatori sanitari sulle informazioni da
notificare: presunti AEFI gravi o inusuali che hanno richiesto un consulto medico e generalmente, manifestatisi nell’arco di 8 settimane dalla vaccinazione. Ha fornito un elenco
non esauriente che include forti reazioni locali (ad es. durate 6 giorni o più, edema del
braccio su oltre 2 articolazioni), reazioni di ipersensibilità, febbre ≥ 39 oC, neurite, convulsioni, trombocitopenia, malattie autoimmunitarie, segnalazioni di mancanza di efficacia o
sospetti cluster. Ha inoltre sottolineato l’importanza delle notifiche di AEFI concernenti
gruppi di persone per i quali l’uso di vaccini e di medicamenti è poco documentato, come
le donne incinte, i bambini e lattanti e gli individui immunocompromessi.
Fondandosi su PaniFlow®, Swissmedic ha sviluppato una banca dati di farmacovigilanza
contenente informazioni strutturate sui pazienti. Su base quotidiana ogni nuova notifica è
stata trattata singolarmente e valutata dal punto di vista causale. L’intera banca dati PaniFlow® è stata analizzata ogni settimana. Ogni evento avverso è stato codificato conformemente allo standard OMS Adverse Reaction Terminology (WHO-ART) e inserito in una
classificazione sistemica organica (system organ classes, SOC). PaniFlow® permetteva
alla persona notificante di descrivere l’evento in un testo libero o di scegliere un evento da
un elenco predefinito di AEFI rilevanti, allestito in base alle conoscenze concernenti le
reazioni ai vaccini influenzali. Nel caso di segnalazioni di casi gravi o di informazioni incomplete, la prima persona notificante è stata contattata, per chiarimenti.
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
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Swissmedic ha assicurato in tempo reale la farmacovigilanza del suo sistema di sorveglianza sollecitata e spontanea analizzando la banca dati PaniFlow® e pubblicando settimanalmente appositi rapporti sul suo sito Internet. Complessivamente ha pubblicato 9
rapporti provvisori. La prima notifica di AEFI è stata registrata nella banca dati il 10 novembre 2009. Nel mese di novembre 2009 sono pervenute 231 notifiche, 240 nel mese di
dicembre 2009, 41 nel mese di gennaio 2010 e nei mesi di febbraio e marzo 2010 altre
45. Nel 20 per cento dei casi è stato necessario contattare la prima persona notificante,
per chiedere maggiori informazioni quali dati clinici supplementari, aggiornamenti, esito
finale dell’evento e numero di lotto del vaccino.
Fino al 31 marzo 2010 PaniFlow® è rimasto on line, aperto alle informazioni di medici e
farmacisti. Dopo questa data gli operatori sanitari sono stati invitati a notificare i nuovi casi
o gli aggiornamenti a uno dei 6 centri regionali di farmacovigilanza tramite l’usuale meccanismo del formulario di notifica.
2.2 Vaccini contro l’influenza pandemica (H1N1) 2009 omologati in Svizzera
L’unità Vigilanza di Swissmedic è stata incaricata di tenere sotto controllo le notifiche AEFI concernenti i tre vaccini disponibili in Svizzera:
1. Celtura® è un vaccino influenzale inattivato (tipo subunità), fabbricato da Novartis,
contenente 3.75 mcg di antigene emoagglutinina (HA) e l’adiuvante MF59 (premiscelato). Il processo di fabbricazione dell’antigene HA si basa su linee cellulari canine (Madin Darby Canine Kidney, MDCK).
2. Focetria® è un vaccino influenzale inattivato (tipo subunità), fabbricato da Novartis, contenente 7.5 mcg di antigene HA e l’adiuvante MF59 (premiscelato). Il processo di fabbricazione dell’antigene HA si basa su uova di gallina fertilizzate.
3. Pandemrix® è un vaccino inattivato (tipo split), fabbricato da GlaxoSmithKline,
contenente 3.75 mcg di antigene HA e l’adiuvante AS03 (l’antigene HA e
l’adiuvante sono contenuti in fiale separate da combinare prima della somministrazione). Il processo di fabbricazione dell’antigene HA si basa su uova di gallina fertilizzate.
2.3 Cifre sulle dosi di vaccino fornite e somministrate
L’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP), in cooperazione con i Cantoni, è responsabile della gestione della sanità pubblica svizzera nonché delle raccomandazioni di vaccinazione e della distribuzione dei vaccini. In Svizzera la campagna di vaccinazione è
iniziata nel novembre 2009. Al momento del presente rapporto finale l’UFSP stima che
durante la campagna sono state fornite 2’949’250 dosi di vaccino ai 26 Cantoni (286’240
di Focetria®; 1’000’540 di Celtura®; 1’662’470 di Pandemrix®) e che sia stato vaccinato il
14–20 per cento della popolazione. Ciò significa che in media (17 %) circa 1.3 milioni di
persone sono state vaccinate contro l’influenza pandemica (H1N1) 2009. Stime stratificate
delle dosi somministrate (ad es. per vaccino o gruppo a rischio) non sono al momento
disponibili.
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
2
2.4 Definizioni e considerazioni concernenti la farmacovigilanza
A fini della farmacovigilanza il termine grave è usato per un evento valutato medicalmente
importante o che necessita (o prolunga) un ricovero o che comporta un’invalidità persistente o significante, un difetto congenito oppure una conseguenza estremamente pericolosa o fatale.
Il termine atteso è usato per un evento che corrisponde a quanto descritto nella monografia specifica del prodotto.1-3
Le notifiche di reazioni individuali descrivono eventi avversi che insorgono in un arco di
tempo vicino alla vaccinazione. La causa del presunto evento avverso (o dei presunti eventi avversi) non può essere subito determinata sulla base di una notifica. L’evento può
essere associato al vaccino, alla procedura di iniezione, a una coincidenza oppure essere
idiopatico.
Determinarne la causalità richiede una valutazione supplementare. Una correlazione causale con il vaccino non può essere stabilita senza una diagnosi che la confermi e senza
indagini approfondite che permettono di individuare altre possibili cause. Una correlazione
temporale tra l’evento considerato grave e la vaccinazione può pertanto essere puramente casuale, poiché un determinato tasso di eventi è atteso anche senza somministrazione
del vaccino.
Di ogni notifica individuale, Swissmedic ha valutato la gravità, il carattere inatteso e la
causalità, basandosi sui criteri stabiliti dall’OMS4 (consistenza, forza dell’associazione,
specificità, e correlazione temporale) e su 5 categorie, anch’esse stabilite dall’OMS (“certa”, “probabile”, “possibile”, “dubbia” o “non valutabile”).5 La categoria di causalità “non
correlata” si attribuisce con prudenza e va usata soltanto se la correlazione temporale tra
la vaccinazione e l’esordio biologicamente plausibile dell’evento è incompatibile.
2.5 Attività in corso
Lo Swiss Teratogen Information Service (STIS) aggiorna le notifiche di AEFI in seguito a
vaccini contro l’influenza pandemica (H1N1) 2009 somministrati durante la gravidanza e
tiene un apposito registro per il vaccino Celtura®. Prevede di pubblicare nel 2011 un rapporto sui controlli e i decorsi delle gravidanze.
L’unità Vigilanza di Swissmedic continua a monitorare i segnali di farmacovigilanza internazionali e invita a inviare informazioni nuove o aggiuntive concernenti notifiche già effettuate. Swissmedic ha richiesto aggiornamenti specifici delle informazioni concernenti taluni casi gravi e/o inattesi. Se necessario, verrà aggiunta un’appendice al rapporto finale o
un’ulteriore valutazione dell’HMEC nel caso in cui pervengano nuovi segnali AEFI importanti.
3. Analisi della banca dati PaniFlow®
3.1 Sintesi delle osservazioni
Fino al 31 marzo 2010 compreso Swissmedic ha ricevuto 557 notifiche, per un totale di
1566 eventi avversi (2.8 reazioni per notifica). Siccome una notifica può contenere una o
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
3
più sospette reazioni, il numero di reazioni supera il numero di notifiche. La maggior parte
dei medici e dei farmacisti (>90%) ha scelto di notificare i casi direttamente on line in PaniFlow®.
469 delle 557 notifiche sono state associate a Pandemrix®, 58 a Focetria® e 30 a Celtura®. Sulla base del numero di dosi somministrate (1.3 mio.), il tasso complessivo di notifiche di eventi avversi presentate a Swissmedic è stato di 43 su 100’000 dosi. La diversa
ripartizione delle notifiche tra i vaccini è legata alla quantità di dosi distribuite, al fatto che i
vaccini non sono stati messi in commercio nello stesso momento (ad es. Pandemrix® è
stato fornito prima di Celtura®) e alle diverse raccomandazioni emanate dalle autorità per
ognuno di essi. Non possono essere tratte conclusioni sulle potenziali differenze nel tasso
di notifica, anche perché non sono disponibili cifre sulle dosi effettivamente somministrate
per ognuno dei tre vaccini. Solleciti e richiami dovevano permettere di ottenere un numero
di notifiche di AEFI più elevato rispetto a quello pervenuto negli anni di regolare influenza
stagionale.
Nell’81 per cento delle notifiche è stato fornito il numero di lotto del vaccino, il che corrisponde a un tasso di completezza più elevato rispetto alle notifiche concernenti altri tipi di
vaccini. Ciò indica che gli operatori sanitari hanno prestato grande attenzione alla campagna di vaccinazione e hanno dato prova di grande diligenza nel fornire le relative informazioni. Swissmedic ha costantemente cercato un denominatore comune tra le notifiche e i
relativi numeri di lotto, che potesse indicare problemi di qualità nella fabbricazione di un
lotto specifico. Non ha tuttavia riscontrato denominatori comuni o cluster.
Swissmedic ha ricevuto 13 notifiche di sincopi e 65 di reazioni allergiche di diversa gravità
sorte subito dopo la vaccinazione. Queste notifiche hanno evidenziato l’importanza generale di ottenere un’anamnesi completa relativa a vaccinazioni e allergie prima di somministrare un vaccino, di consultare e monitorare i pazienti in vista di reazioni immediate e di
essere pronti a fornire prontamente l’assistenza medica opportuna in caso di reazione.
Swissmedic ha anche ricevuto due notifiche di infezione nel punto di iniezione, che mettono in luce l’importanza degli aspetti tecnici della vaccinazione (antisepsi).
Tutti gli eventi più notificati per ogni vaccino sono stati sintetizzati qui sotto. Sulla base
delle esperienze raccolte in precedenza con il profilo di sicurezza dei vaccini influenzali,
l’interesse speciale ed eventi avversi inattesi o gravi, sono riassunti qui di seguito alcuni
gruppi di popolazione e disturbi: notifiche concernenti bambini, donne incinte, morti fetali
intrauterine, convulsioni, decessi, sindrome di Guillain-Barré, herpes zoster, reazioni di
ipersensibilità di tipo immediato, artrite o vasculite infiammatoria, sclerosi multipla, mialgia, neuropatia, reazioni cutanee gravi, uveite e inefficacia del vaccino.
A titolo di paragone, i 10 eventi avversi più ricorrenti, notificati spontaneamente in seguito
a una vaccinazione contro l’influenza stagionale nella banca dati internazionale
dell’Uppsala Monitoring Centre (oltre 18’000 notifiche) sono stati: reazioni nel punto di
iniezione, febbre, mialgia, mal di testa, congiuntivite, sintomi simili all’influenza, stanchezza, dispnea, prurito e reazioni allergiche.
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
4
Pandemrix®
Tutte le notifiche di presunti eventi avversi in seguito ad immunizzazione con Pandemrix®
per classificazione sistemica organica sono riassunte nel grafico 1. I 10 AEFI più ricorrenti, notificati spontaneamente e associati a Pandemrix® sono elencati nella tabella 1 qui
sotto.
Tabella 1: I 10 eventi avversi più notificati in seguito alla somministrazione di Pandemrix®
Adverse Event (SOC = System Organ Class)*
Number of Reports (total reports = 469)
Fever (SOC 1810)
108 (23%)
Injection site reaction (SOC 1820)
93 (20%)
Influenza-like symptoms (SOC 1810)
71 (15%)
Myalgia (SOC 0200)
57 (12%)
Allergic reactions (SOC 1810)
52 (10%)
Headache (SOC 0410)
46 (10%)
Rash (SOC 0100)
41 (9%)
Nausea (SOC 0600)
31 (7%)
Dyspnoea (SOC 1100)
30 (6%)
Fatigue (SOC 1810)
24 (5%)
Grafico 1
System Organ Class
Pandemrix®: Adverse events reports by system organ class (SOC)
Skin and appendages (0100)
Musculo-skeletal system (0200)
Collagen (0300)
Central & periph nervous system (0410)
Vision (0431)
Hearing and vestibular (0432)
Special senses, other (0433)
Psychiatric (0500)
Gastro-intestinal system (0600)
Metabolic and nutritional (0800)
Cardiovascular, general (1010)
Myo-, endo-, pericardial & valve (1020)
Heart rate and rhythm (1030)
Vascular (extracardiac) (1040)
Respiratory system (1100)
White cell and reticulo-endothelial (1220)
Platelet, bleeding & clotting (1230)
Urinary system (1300)
Reproductive, male (1410)
Reproductive, female (1420)
Foetal (1500)
Neoplasm (1700)
Body as a whole - general (1810)
Application site (1820)
Resistance mechanism (1830)
Secondary terms (2000)
Free text (0000)
89
92
1
6
118
13
2
4
1
3
6
5
3
1
3
3
3
4
0
54
6
19
58
24
281
107
20
53
50
100
150
200
250
300
Number of Reports
*Vedi grafico 1 sotto per ogni classificazione sistemica organica (SOC)
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
5
Focetria®
Tutte le notifiche di presunti eventi avversi in seguito ad immunizzazione con Focetria®
per classificazione sistemica organica sono riassunte nel grafico 2. I 10 AEFI più ricorrenti, notificati spontaneamente e associati a Focetria® sono elencati nella tabella 2 qui sotto.
Per le donne incinte l’UFSP ha raccomandato i vaccini Focetria® e Celtura®. Nella farmacovigilanza ogni esposizione a un farmaco o a un vaccino durante la gravidanza ha un
codice preciso («esposizione in gravidanza a farmaci»). La correlazione causale delle 9
morti fetali intrauterine segnalate in seguito alla somministrazione di Focetria® è considerata dubbia o non valutabile.
Tabella 2: I 10 eventi avversi più notificati in seguito alla somministrazione di Focetria®
Adverse Event (SOC = System Organ Class)*
Drug exposure in pregnancy (SOC 1500)
Number of Reports (total reports = 58)
+
19 (32%)
Fever (SOC 1810)
16 (28%)
Intrauterine fetal death (SOC 1500)
9 (16%)
Allergic reactions (SOC 1810)
8 (14%)
Urticaria (SOC 0100)
6 (10%)
Condition aggravated (SOC 1810)
4 (7%)
Dyspnoea (SOC 1100)
4(7%)
Arthropathy (SOC 0200)
4 (7%)
Injection site reaction (SOC 1820)
4 (7%)
Vaccine Failure (SOC 1830)
3 (5%)
*Vedi grafico 1 sotto per ogni classificazione sistemica organica (SOC)
+
Per le donne incinte l’UFSP ha raccomandato i vaccini Focetria® e Celtura®.
Grafico 2
System Organ Class
Focetria®: Adverse events reports by system organ class (SOC)
8
Skin and appendages (0100)
Musculo-skeletal system (0200)
Central & periph nervous system (0410)
Vision (0431)
Psychiatric (0500)
Gastro-intestinal system (0600)
Metabolic and nutritional (0800)
Endocrine (0900)
Heart rate and rhythm (1030)
Respiratory system (1100)
White cell and reticulo-endothelial (1220)
Platelet, bleeding & clotting (1230)
Reproductive, female (1420)
Foetal (1500)
Body as a whole - general (1810)
Application site (1820)
Resistance mechanism (1830)
Free text (0000)
6
10
1
6
7
1
1
1
9
2
1
4
19
29
4
4
6
0
5
10
15
20
25
30
35
Number of Reports
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
6
Celtura®
Tutte le notifiche di presunti eventi avversi in seguito ad immunizzazione con Celtura® per
classificazione sistemica organica sono riassunte nel grafico 3. I 10 AEFI più ricorrenti,
notificati spontaneamente e associati a Celtura® sono elencati nella tabella 3 qui sotto,
sulla base di 30 notifiche.
Tabella 3: I 10 eventi avversi più notificati in seguito alla somministrazione di Celtura®
Adverse Event (SOC = System Organ Class)*
Number of Reports (total reports = 30)
Influenza-like symptoms (SOC 1810)
6 (20%)
Rash (SOC 0100)
5 (17%)
Fever (SOC 1810)
5 (17%)
Allergic reactions (SOC 1810)
5 (17%)
Urticaria (SOC 0100)
4 (13%)
Paraesthesia (SOC 0410)
4 (13%)
Nausea (SOC 0600)
4 (13%)
Injection site reactions (SOC 1820)
4 (13%)
Neuropathy (SOC 0410)
3 (10%)
Vomiting (SOC 0600)
3 (10%)
*Vedi grafico 1 sotto per ogni classificazione sistemica organica (SOC)
Grafico 3
Celtura®: Adverse events reports by system organ class (SOC)
Skin and appendages (0100)
5
6
Musculo-skeletal system (0200)
Collagen (0300)
2
7
Central & periph nervous system (0410)
System Organ Class
Vision (0431)
2
Gastro-intestinal system (0600)
6
Cardiovascular, general (1010)
1
Myo-, endo-, pericardial & valve (1020)
1
Heart rate and rhythm (1030)
3
Respiratory system (1100)
1
White cell and reticulo-endothelial (1220)
1
Reproductive, female (1420)
1
Foetal (1500)
2
Body as a whole - general (1810)
17
Application site (1820)
4
Resistance mechanism (1830)
2
6
Free text (0000)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Number of Reports
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
7
3.2 Analisi di una selezione di eventi avversi notificati
NB: Swissmedic continua a monitorare i potenziali segnali
3.2.1 Notifiche concernenti bambini
Complessivamente 63 notifiche in PaniFlow® concernevano persone sotto i 18 anni, divise in genere e gruppo di età (sotto i 3 anni, dai 3 ai 9 e dai 10 ai 17)
. Le notifiche attese includevano reazioni locali, linfoadenopatia e reazioni di sensibilità di
tipo immediato. La proporzione di notifiche per febbre è stata notevolmente superiore nei
bambini (34 %) rispetto agli adulti (21 %), soprattutto nei bambini tra i 3 e i 9 anni. È stata
segnalata convulsione febbrile in un bambino di 7 mesi, che si è poi completamente ripreso. Tra i disturbi medicalmente importanti e inattesi, sono stati notificati 1 convulsione
venuta ad aggravare un disturbo neurologico di base (sindrome di Rett) e atteggiamento
anormale con possibili tic (consultazioni pediatriche e neurologiche erano normali), 1 caso
di herpes zoster e 4 casi di artrite o artralgia.
3.2.2 Notifiche concernenti donne incinte
Complessivamente sono giunte a PaniFlow® 24 notifiche concernenti donne incinte (tra
cui 10 casi di morte fetale intrauterina, riassunti qui sotto): 3 pazienti hanno ricevuto Pandemrix® (nessun AEFI, ma notificata l’esposizione al vaccino), 2 hanno ricevuto Celtura®
e 19 Focetria®. Sono pervenute 3 notifiche di paralisi facciale. La febbre è stata segnalata
in 3 casi, uno dei quali è stato attribuito a un’infezione non correlata. In 16 casi la correlazione di causalità con la vaccinazione è stata giudicata “dubbia” a causa di disturbi medici
preesistenti e dell’associazione temporale non plausibile. La fascia di età delle pazienti
andava dai 22 ai 41 anni (media: 30.8 anni). La latenza dalla vaccinazione all’AEFI andava da 0 a 48 giorni. Una donna incinta ha contratto un’infezione influenzale (virus H1N1
confermato) malgrado la vaccinazione. È stato necessario effettuare un taglio cesareo di
emergenza; la madre e il neonato si sono ripresi bene.
3.2.3 Morte fetale intrauterina
Sono state notificate complessivamente 10 interruzioni di gravidanza, di cui 9 associate
alla somministrazione di Focetria® e 1 di Celtura®. La fascia di età delle pazienti andava
dai 22 ai 37 anni (media: 29.9 anni) con una latenza di 11 giorni (tra i 2 e i 36 giorni) dopo
la vaccinazione. 5 casi sono avvenuti nel terzo trimestre, 2 nel secondo e 3 nel primo.
Swissmedic ha richiesto ulteriori informazioni per tutti i casi. Per 4 notifiche le informazioni
cliniche non sono state sufficienti per valutare il caso in termini definitivi, per 6 sussistevano disturbi medici preesistenti e la correlazione causale con il vaccino è stata giudicata
“dubbia”. Nell’Europa occidentale il tasso di natimortalità media è di 4 su 1000 nascite.6
3.2.4 Notifiche concernenti pazienti che hanno subito un trapianto di organi
In tutto sono giunte 3 notifiche a PaniFlow® concernenti pazienti che hanno subito un
trapianto d’organi, 2 associate alla somministrazione di Pandemrix® e 1 di Focetria®. La
fascia di età andava dai 13 ai 61 anni (2 donne). Un paziente che ha subito un trapianto
renale ha contratto un’infezione H1N1 confermata, i cui sintomi si sono manifestati una
settimana dopo la somministrazione di due dosi di Focetria®. Un paziente che ha subito
un trapianto epatico ha presentato una poliartrite un mese dopo la somministrazione di
Pandemrix®, ma non è stato possibile ottenere maggiori informazioni. La terza notifica
concerne un paziente con trapianto polmonare a cui è stato diagnosticato un rigetto
dell’organo 15 giorni dopo la vaccinazione con Pandemrix®. Grazie alle cure mediche la
situazione è stata gestita con successo. Al sistema svedese di sorveglianza spontanea
sono stati notificati 2 casi di rigetto di organi in seguito alla vaccinazione, ma le analisi non
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
8
hanno appurato una correlazione causale.7 Fino al 6 giugno 2010 la farmacovigilanza
europea (EudraVigilance) non ha registrato altri casi.8
3.2.5 Convulsioni
Complessivamente sono stati notificati 5 casi di convulsione in 3 donne e 2 uomini tra i 5
e i 78 anni (media: 36.8 anni). 4 notifiche sono state associate alla somministrazione di
Pandemrix® e 1 di Focetria®. In 4 casi era presente un disturbo neurologico di base e in
1 caso è stato segnalato un attacco epilettico in un paziente che non presentava precedenti.
3.2.6 Decessi
Sono stati notificati in tutto 18 decessi, di cui 16 sono stati associati alla somministrazione
di Pandemrix®, 1 di Celtura® e 1 di Focetria®. La fascia di età andava dai 53 agli 88 anni
(16 uomini). In tutti i casi sono state chieste maggiori informazioni, tra cui la causa del
decesso e il rapporto dell’autopsia, se disponibile. Tutti i 18 pazienti presentavano disturbi
medici preesistenti, quali malattie cardiache, polmonari o tumorali in fase avanzata. La
correlazione causale con il vaccino è stata giudicata “dubbia”. In Svizzera le statistiche
disponibili sulla mortalità indicano una media di 167 decessi al giorno.9
3.2.7 Sindrome di Guillain-Barré
In PaniFlow® sono stati notificati 2 casi confermati di sindrome di Guillain-Barré (GBS)
che
corrispondevano
al
criterio
diagnostico
Brighton
di
livello
1
(www.brightoncollaboration.org). Entrambe le notifiche riguardano uomini di oltre 60 anni
che hanno presentato una latenza dei sintomi dai 7 ai 19 giorni dopo la vaccinazione con
Pandemrix®. In entrambi i casi sono state necessarie terapie intensive e intubazione. I
due pazienti si sono poi ripresi progressivamente. La correlazione causale è stata considerata “possibile”. Altri 2 casi sono stati inizialmente segnalati come sospetta GBS, ma in
seguito si è rivelato che non corrispondevano ai criteri diagnostici. Nel primo caso si è
trattato di una donna di 53 anni con precedenti remoti di GBS che ha presentato un disturbo sensorimotorico 2-3 giorni dopo la vaccinazione. I sintomi, autolimitanti, non corrispondevano ai criteri diagnostici per GBS recidiva. Nel secondo caso un uomo di 47 anni
ha presentato sintomi neurologici complessi; si è poi sospettato che questi sintomi siano
stati causati da un’infezione da citomegalovirus (non correlata).
La GBS è raramente notificata come AEFI dovuto a vaccinazioni influenzali ed è notoriamente associata ad altri diversi fattori potenziali quali una recente infezione. L’incidenza
media annua di GBS supera l’1 su 100’000 individui ed aumenta con l’età.10
3.2.8 Herpes zoster
Sono pervenute in tutto 13 notifiche, di cui 11 associate alla somministrazione di Pandemrix® e 2 di Celtura®. La fascia di età andava dai 15 agli 83 anni (media: 50 anni; 8 uomini). Essendo l’herpes zoster un AEFI inatteso, Swissmedic incoraggia segnalazioni supplementari. È noto che il tasso di incidenza media annua dell’herpes zoster (non correlata
a vaccinazione) supera l’1 su 1000 individui di oltre 14 anni.11
3.2.9 Reazioni di ipersensibilità di tipo immediato
Sono pervenute in tutto 20 notifiche relative a reazioni di ipersensibilità di tipo immediato,
15 di grado III e 5 di grado IV. Tutti i pazienti hanno ricevuto cure mediche e si sono ben
ripresi. Le reazioni di grado III sono definite come sintomi respiratori con o senza angioeRapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
9
dema e con o senza orticaria. Le reazioni di grado IV sono la forma più grave di reazione
avversa, che include sintomi di instabilità emodinamica significativa quale shock circolatorio, ipotensione o tachicardia. Si valuta che il tasso totale di reazioni di grado IV (reazione
anafilattica) sia stato di 0.38 su 100’000 dosi somministrate.
17 delle 20 notifiche sono state associate alla somministrazione di Pandemrix® e 3 di
Focetria®. L’età media era di 33 anni, la fascia di età andava da 1 a 72 anni. La maggior
parte erano donne (15 casi). I numeri di lotto sono stati forniti nell’85 per cento delle notifiche di grado III o IV (17 casi), senza clustering.
3.2.10 Artrite e vasculite infiammatorie
Sono pervenute in tutto 20 notifiche, di cui 15 associate alla somministrazione di Pandemrix®, 4 di Focetria® e 1 di Celtura®. La fascia di età andava dai 2 agli 82 anni (media: 48
anni; 8 uomini). La latenza tra la vaccinazione e l’insorgere dei sintomi è andata da 0 a 10
giorni. In 8 casi sono stati indicati precedenti di artrite infiammatoria e in 3 sono state fornite sufficienti informazioni per determinare che la correlazione causale era “dubbia”
(temporalmente non plausibile, preesistenti disturbi medici). In una notifica è stata descritta poliartrite in un paziente con precedente trapianto epatico.
3.2.11 Sclerosi multipla
Sono stati notificati complessivamente 5 casi di episodi di sclerosi multipla, di cui 4 associati alla somministrazione di Pandemrix® e 1 di Celtura®. La fascia di età andava dai 31
ai 63 anni (media: 45 anni; sempre donne). In 4 casi è stato indicato un precedente. In un
caso si è trattato di una nuova diagnosi, confermata da indagini complete. La latenza tra
la vaccinazione e l’insorgere dei sintomi è andata da 0 a 14 giorni. In 4 notifiche le informazioni disponibili e la plausibilità temporale sono sufficienti per giudicare “dubbia” la correlazione causale con la vaccinazione.
3.2.12 Mialgia grave
Sono pervenute in tutto 11 notifiche di mialgia grave non limitata alla reazione del punto di
iniezione; 10 notifiche sono state associate alla somministrazione di Pandemrix® e 1 di
Celtura®. La fascia di età andava dai 26 ai 66 anni (media: 50 anni; 4 uomini). I sintomi si
sono manifestati in un periodo compreso tra 0 e 3 giorni dalla vaccinazione. La maggior
parte dei casi si è risolta con cure mediche e trattamenti antiinfiammatori e analgesici. La
mialgia si è risolta nell’arco di 2-3 settimane nella maggior parte dei casi, in 5 il disturbo e
la relativa terapia sono continuati per oltre 2 mesi. Un paziente è stato sottoposto a esami
e diagnosticato con polimialgia reumatica senza arterite craniale.
3.2.13 Neuropatia (non Sindrome di Guillain-Barré)
Sono stati notificati in tutto 23 casi, di cui 20 associati alla somministrazione di Pandemrix® e 3 di Celtura®. La fascia di età andava dai 22 ai 74 anni (media: 43 anni; 12 uomini).
I sintomi si sono manifestati in un periodo compreso tra 0 e 21 giorni dalla vaccinazione.
La maggior parte delle parestesie si è autolimitata e i sintomi sono durati da alcune ore
fino a 35 giorni. 3 pazienti sono stati sottoposti a esami e diagnosticati con neurite: 2 notifiche hanno indicato mononeurite autolimitata, mentre 1 paziente è stato diagnosticato
con sindrome di Parsonage Turner, una forma di neurite che può essere correlata alla
procedura di iniezione.
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
10
3.2.14 Reazioni cutanee gravi
Sono stati notificati in tutto 3 casi associati alla somministrazione di Pandemrix®. La fascia di età andava dai 39 agli 83 anni (1 uomo). In tutti e tre i casi i sintomi si sono manifestati 2 giorni dopo la vaccinazione. La diagnosi è stata eritema multiforme, vasculite
allergica, associata a sintomi sistemici e a esfoliazione cutanea localizzata; tutti e tre i
pazienti sono guariti. Non sono stati esclusi altri disturbi medici di base ed esposizioni a
trattamenti.
3.2.15 Uveite
Sono stati notificati in tutto 3 casi associati alla somministrazione di Pandemrix®. La fascia di età andava dai 45 ai 62 anni (2 uomini), e 2 casi riguardano persone con precedenti problemi oculari. La latenza è stata di 1-2 giorni. Tutti e tre i pazienti sono stati sottoposti a consulto oftalmologico e si sono ripresi.
3.2.16 Inefficacia del vaccino
Complessivamente sono stati notificati 7 casi, di cui 4 associati alla somministrazione di
Pandemrix® e 3 di Focetria®. La fascia di età andava dai 13 ai 60 anni (5 uomini). In tutti i
casi l’infezione H1N1 è stata “confermata”. L’intervallo temporale tra il completamento
della vaccinazione e l’insorgere dei sintomi influenzali è andato dai 7 ai 47 giorni in 6 casi;
in tutti, tranne uno, esso si è manifestato più di 13 giorni dopo la vaccinazione. In un caso
la persona ha contratto l’infezione da H1N1 tra una dose di vaccino e l’altra. Quattro pazienti presentavano disturbi medici di base, oltre ad essere immunocompromessi, e pertanto erano considerati ad alto rischio di complicazioni influenzali. Nessun vaccino è efficace al 100 per cento e non sono state sollevate preoccupazioni di sanità pubblica in merito all’idoneità generale dei vaccini contro l’influenza H1N1.
4. Conclusioni
PaniFlow® si è dimostrato uno strumento elettronico utile che ha permesso di monitorare
in modo efficace sul piano temporale gli AEFI associati ai vaccini contro l’influenza pandemica (H1N1) 2009. Esso, inoltre, è stato ben accolto dalla maggior parte degli operatori
sanitari. Le notifiche hanno tenuto conto del numero di lotto, un componente essenziale
nel sistema di farmacovigilanza. La sorveglianza temporale è stata possibile grazie alla
preziosa collaborazione degli operatori sanitari. Ricordiamo che le notifiche hanno rappresentato un compito supplementare rispetto al loro già ingente carico di lavoro.
Nel valutare l’incidenza sulla base delle notifiche individuali inoltrate a un sistema di sorveglianza spontanea si incontrano parecchie limitazioni, tra le quali: quantità di notifiche
insufficiente (poiché solo una parte delle reazioni manifestatesi è effettivamente segnalata), informazioni cliniche incomplete diagnosi differenziale estesa e mancanza
dell’informazione di un denominatore. Ágli operatori sanitari era stato inoltre detto che non
era necessario registrare in PaniFlow® gli AEFI più lievi quali i sintomi transitori.
Dai dati PaniFlow® risulta che le reazioni avverse più notificate in seguito alla vaccinazione contro l’influenza pandemica H1N1 (2009) corrispondono alle reazioni descritte negli
studi clinici e tratte dalle esperienze post-marketing con i vaccini contro l’influenza stagionale. Gli eventi più notificati corrispondono agli eventi avversi che figurano nella monograRapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
11
fia del prodotto e che anche le autorità di altri Paesi hanno segnalato. Swissmedic sta
riesaminando l’informazione sul medicamento concernente questi vaccini, per aggiornarla
sulla base delle notifiche registrate in PaniFlow® e nelle banche dati internazionali. Per
monitorare i potenziali segnali incoraggia d’altra parte le notifiche di qualsiasi evento avverso grave o inatteso. Saranno inoltre esaminate da vicino anche le esperienze di farmacovigilanza raccolte da altri Paesi e gli studi epidemiologici in corso, così come i dati aggiuntivi su ogni prodotto e sui vaccini adiuvati e non adiuvati.
5. Bibliografia
1. Anon. Celtura®. Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® (Medical Compendium of Switzerland).
German or French. 2009.
2. Anon. Focetria®. Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® (Medical Compendium of Switzerland). German or French. 2009.
3. Anon. Pandemrix®. Arzneimittel-Kompendium der Schweiz® (Medical Compendium of Switzerland). German or French. 2009.
4. WHO. Causality assessment of adverse events following immunization. Weekly Epidemiological
Record 2001;12(76):85-92.
5. WHO. Adverse events following immunization (AEFI): Causality assessment aide memoire.
www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF05/815.pdf
6. Say L, Donner A, Gulmezoglu AM, Taljaard M, Piaggio G. The prevalence of stillbirths: a systematic review. Reprod Health 2006;3:1.
7. European Medicines Agency. Third pandemic pharmacovigilance weekly update 16 December
2009. EMA/821276/2009, Patient Health Protection 2010.
8. European Medicines Agency. Twentieth pandemic pharmacovigilance update 18 June 2010.
EMA/395118/2010, Patient Health Protection 2010.
9. BFS. Todesursachenstatistik 2005 und 2006 (German) [Statistics on cause of death]. Bundesamt für Statistik 2008.
10. Black S, Eskola J, Siegrist CA, Halsey N, Macdonald N, Law B, et al. Importance of
background rates of disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation
with pandemic H1N1 influenza vaccines. Lancet 2009;374(9707):2115-22.
11. Di Legami V, Gianino MM, Atti MC, Massari M, Migliardi A, Tomba GS, et al. Epidemiology and
costs of herpes zoster: background data to estimate the impact of vaccination. Vaccine
2007;25(43):7598-604.
Rapporto finale – Farmacovigilanza dei vaccini contro l’influenza pandemica in Svizzera / mat
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