Pistoia, 21 Marzo 2015
Gravidanza come finestra di opportunità
della salute della donna e del bambino
Dott.ssa Paola Delia Marini
Jan.18,2010
Oct.4,2010
Science 345, 756 (2014);
Michelle Lane et al.
Parenting from before conception
Esiste una associazione tra eventi che avvengono
durante la vita intrauterina e alterazioni della crescita
e dello sviluppo fetale, con successiva comparsa di
malattie in età adulta.
I periodi critici dello sviluppo, durante i quali i sistemi
sono molto plastici e sensibili all’ambiente, variano da
tessuto e tessuto.
In queste “ finestre temporali “si realizzano eventi che
durano tutta la vita.
(Welberg L.A., 2001;J. R. Seckel, 2004)
Per l’uomo i più noti sono la differenziazione
sessuale e gli effetti degli ormoni dello stress.
Al di fuori delle finestre temporali, eventuali
influenze ambientali potranno avere effetti di
minore intensità o anche nessun effetto sulla
determinazione delle caratteristiche individuali.
PLASTICITA’
PLASTICITA’ DELLO SVILUPPO:
Capacità di un organismo di svilupparsi in differenti
modi a seconda degli input provenienti dall’ ambiente.
Prenatal stress, glucocorticoids and the programming of
adult disease Elizabeth C. Cottrell* and Jonathan R.
Seckl Endocrinology Unit, Centre for Cardiovascular
Science, The Queen’s Medical Research Institute,
University of Edinburgh, Edinburgh, Scotland Behav.
Neurosci., 07 September 2009 | doi:
10.3389/neuro.08.019.2009
AGENTI INFLUENTI SULL’ AMBIENTE
INTRAUTERINO
Nella loro complessa interazione non è possibile stabilire una
specifica relazione causa –effetto, né se agiscano
sinergicamente o singolarmente.
Infatti dobbiamo considerare come spesso si possano trovare
più agenti influenti e in
situazioni di particolare disagio e
di stress elevato lo stile di vita è
inadeguato, con alimentazione
carente o al contrario eccessiva e
non bilanciata, uso o abuso di alcool,
fumo, sostanze.
Stress come “fattore di rischio” per la gravidanza
comparabile alla maggior parte degli altri fattori di
rischio ostetrici.
Lo sviluppo fetale, neonatale e infantile, e lo stato
di salute futuro dipendono dal tipo, dalla durata
e dalla fase della gestazione in cui si manifesta
lo stress materno.
Stress materno prenatale
Sistema
immunitario
Sistema
neuroendocrino
Sistema
vascolare
Funzione utero-placentare
Ambiente intra-uterino
Ambiente fetale
Sviluppo fetale, neonatale e infantile e salute
La regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene
cambia drasticamente in gravidanza e il cortisolo
materno aumenta da 2 a 4 volte nel corso della gestazione.
Il feto è protetto dai livelli di cortisolo materno circolante
da un enzima placentare, l’11Beta HSD-2
(idrossi-steroido-deidrogenasi), che converte la forma
attiva (cortisolo) in forma inattiva (cortisone).
Tale enzima è presente per il 75% nella parte di origine
fetale della placenta (trofoblasto), per il restante 25%
nella parte di origine materna.
L’attività dell’enzima correla positivamente al peso alla nascita
(Stewart, 1995) e s’ipotizza che un deficit relativo dell’enzima o un
eccesso di cortisolo circolante possano portare ad una
sovraesposizione del feto agli effetti del cortisolo, che a dosi
normali promuove il metabolismo, a dosi eccessive lo inibisce
ed quindi è causa di basso peso alla nascita
(Waddel 1988, Meyer1985, Cooper 1996 ).
Il rischio è maggiore se la sovraesposizione si verifica
tra il 5° e il 6° mese di gravidanza (Class, 2011).
Il cortisolo materno, aumentato per condizioni di stress, è in
grado di passare la placenta e raggiungere il feto già dal
quarto mese di gravidanza, e può essere dosato nel liquido
amniotico.
Esiste una forte correlazione tra i livelli di cortisolo nel liquido
amniotico e nel sangue fetale, e tra i livelli del feto e quelli della
madre.
LA SINDROME METABOLICA
VIENE DA LONTANO
L’AMBIENTE NUTRIZIONALE NELLE PRIME
FASI DELLA VITA COME MODELLO DI
STRESS ADATTATIVO
Una dieta non bilanciata della madre attiva l’asse dello stress fetale
( HPA ) con aumento del cortisolo circolante e del numero di recettori
per i glucocorticoidi in tutti gli organi, causando un’ alterazione della
organogenesi fetale, in particolare a livello della muscolatura e delle
cellule cardiache, e un aumentato rischio di:
o basso peso alla nascita
o prematurità
o sovrappeso alla nascita/ diabete gestazionale
L’AMBIENTE NUTRIZIONALE NELLE PRIME
FASI DELLA VITA COME MODELLO DI
STRESS ADATTATIVO
A più lungo termine ad un aumento del rischio di:
o
o
o
o
o
obesità
diabete mellito di tipo 2
sindrome metabolica
malattia coronarica
disturbi cognitivi in età adulta
Early nutritional enviroment (Petteri Hovi, M.D., 2007, Glucose Regulation in Young Adults with
Very Low Birth Weight; N Engl J Med 356;20
L’AMBIENTE NUTRIZIONALE NELLE PRIME
FASI DELLA VITA COME MODELLO DI
STRESS ADATTATIVO
alla base dell’insorgenza della SINDROME
METABOLICA vi sarebbe un’alterata
programmazione dei sistemi che governano l’omeostasi
metabolico-energetica che si verifica sia nel periodo
embrionale sia nei primi anni di vita:
o Settaggio del metabolismo
o Plasticità di sviluppo
L’AMBIENTE NUTRIZIONALE NELLE PRIME
FASI DELLA VITA COME MODELLO DI
STRESS ADATTATIVO
THRIFTY PHENOTYPE HYPOTHESIS (Hales CN, Barker
DJP. 2001, The thrifty phenotype hypothesis. BrMed Bull;60:5-20.)
Il feto in un ambiente uterino povero di nutrienti massimizza l’assunzione e la
conservazione delle risorse energetiche alterando il proprio metabolismo
(peso, composizione corporea, attività neuroendocrina).
Questa alterazione è adattativa in un ambiente post-natale con scaristà di cibo,
mentre è maladattativa in un ambiente ricco di risorse.
Ripercussione a livello di:
o
o
o
Massa muscolare
Tessuto adiposo
β-cellule pancreatiche e sensibilità insulinica
L’AMBIENTE NUTRIZIONALE NELLE PRIME
FASI DELLA VITA COME MODELLO DI
STRESS ADATTATIVO
CATCHCATCH-UP GROWTH (Eleftheriades M, Creatsas G, Nicolaides K.
2006, Fetal growth restriction and postnatal development. Ann N Y
Acad Sci;1092:319-30.)
L’esposizione pre- e early post- natal a una alta o bassa quantità di cibo
determina il numero e la distribuzione degli adipociti e la capacità di
stoccaggio dei lipidi (adipogenesi e lipogenesi).
Animali o umani con basso peso alla nascita, se esposti ad un ambiente
nutrizionale ricco, presentano una crescita accelerata con incremento del
tessuto adiposo viscerale e riduzione della sensibilità insulinica a livello
muscolare.
Schema degli
adattamenti fetali
alla denutrizione
Barker D.J.P., In
utero rogramming
of chronic disease
Clinical science,
1998, 95, p.116
L’AMBIENTE NUTRIZIONALE NELLE PRIME
FASI DELLA VITA COME MODELLO DI
STRESS ADATTATIVO: modelli umani
CARESTIE
o
Dutch Hunger Winter (1944(1944-45)
o
the Siege of Leningrad (1941(1941-44) : no catch-up growth!
o
Austrian Famine Birth Cohort:
Cohort Studio prospettico su cittadini austriaci
(326.000 soggetti nati tra il 1917-2007);
3 periodi di carestia: 1918–
1918–1919, 1938 e 1946–
1946–1947.
1947
Soggetti concepiti durante la carestia presentano un rischio maggiore del 40% di
ammalarsi di diabete rispetto a soggetti nati in altri periodi, con una
prevalenza di uomini. Tale rischio è notevolmente ridotto nelle aree
geografiche ricche occidentali.
(PNAS, March 19, 2013, vol. 110, no. 12, 4703–4707)
L’AMBIENTE NUTRIZIONALE NELLE PRIME FASI
DELLA VITA COME MODELLO DI STRESS
ADATTATIVO: modelli umani
Studio prospettico su 111 adulti giapponesi nati con basso peso (1,5 kg) :
Il 19% presenta alterata glicemia a digiuno o diabete
Il sesso maschile rappresenta un fattore di rischio indipendente
Sato R, Watanabe H, Shirai K, et al. BMJ Open 2012;2:e000327.
doi:10.1136/bmjopen
:10.1136/bmjopen--2011
2011--000327
doi
:10.1136/bmjopen
DUTCH FAMINE
Sono stati studiati longitudinalmente i
“ figli della fame”, cioè i figli nati da donne che
erano in stato di gravidanza nell’inverno della
fame, tra il novembre del 1944 e l’aprile del 1945
nell’Olanda occupata dalle truppe tedesche.
(Roseboom T.J., 2001; Schulz L.C., 2010)
Gli individui concepiti in questo periodo avevano per lo più un basso peso alla
nascita e hanno sviluppato da adulti un’alterata tolleranza al glucosio,
probabilmente correlata a una riprogrammazione durante la vita intrauterina
delle relazioni tra glucosio e insulina e tra ormone della
crescita e fattore della crescita insulino simile.
DUTCH FAMINE
Questi soggetti hanno mostrato un aumento
d’incidenza di patologia psichiatrica, tra cui
ansia e depressione, personalità antisociale,
schizofrenia, accelerato declino delle funzioni
cognitive all’età di 56-59 anni.
Nel 2008 è stato evidenziato da Heijmans che i figli della fame presentano
una minore metilazione del gene che comanda la sintesi di IGF2, il fattore
insulinosimile di tipo 2 che regola la crescita del feto e che se è scarsamente
attivo determina un basso peso alla nascita (St-Pierre J.,2012)
Il periodo critico per la sottonutrizione corrispondeva in particolare con il
terzo trimestre.
LA PROGRAMMAZIONE DELLA
VITA
Una dieta ipercalorica e troppo ricca di grassi e zuccheri segna
epigeneticamente uno specifico circuito cerebrale, il “ sistema del
premio “, che è centrato sul,rilascio di dopamina, il neurotrasmettitore
del piacere, che è alla base delle dipendenze, tra cui quella da cibo.
Questa signatura tende a stabilizzarsi andando a costituire una
caratteristica di quella persona da adulta, condizionandone i
comportamenti.
(Wadhwa 1988,2005)
Lo stress psichico di tipo cronico è inoltre un potente
fattore di alterazione della dinamica immunitaria,
causandone soppressione e/o disregolazione,
e figli di madri che durante la gravidanza si sono
trovate in situazioni di forte conflittualità, disagio,
e sofferenza psichica sembrano avere nella prima infanzia
una maggiore tendenza ad ammalarsi e una minore capacità
reattiva alle malattie.
Questo potrebbe essere correlato a un’alterazione a livello
cromosomico, in particolare del telomero (Epel, 2004)
con conseguente maggior stress ossidativo cellulare e
precoce invecchiamento cellulare.
Lo stress in gravidanza può alterare i telomeri della prole che
saranno statisticamente più corti sia nei neonati che negli
adulti (Entringer, 2001,2013), con conseguente maggiore
predisposizione a malattie e tumori.
DETERMINAZIONE DEL SESSO
E PSICOSESSUALITA’
Struttura e organizzazione cerebrale
Anche se il sesso è determinato
geneticamente, il centro sessuale del
cervello, così come l’ orientamento
sessuale, emerge da una interrelazione
tra genetica e ambiente all’ interno dell’
utero.
DETERMINAZIONE DEL SESSO
E PSICOSESSUALITA’
L’ equilibrio ormonale può venire
rovesciato da:
Difetti genetici
Tossine ambientali
Stress materno
Una sovrabbondanza di ormoni dello stress può influenzare
la sessualità del cervello.
Lo stress materno in gravidanza, alterando i livelli degli androgeni
fetali, può causare deviazioni dalla normale differenziazione sessuale.
(Dorner et all.,1980,1983; Ellis et all.,2001)
DETERMINAZIONE DEL SESSO
NEONATI DAL SESSO INCERTO
Dsd ( disordine della differenziazione sessuale ):
5-6 mila casi/anno
Patologie correlate a :
o anomalia cromosomica ( quando la
combinazione dei cromosomi XX e XY
subisce delle varianti )
o anomalia anatomica
o disfunzione ormonale
Negli ultimi 5 anni le segnalazioni ai centri sanitari specializzati
per tali patologie è cresciuto del 5-10%.
PSICOSESSUALITA’
In base a tali considerazioni può apparire che il processo di differenziazione
sessuale maschile, e quindi anche il definirsi dell’orientamento sessuale
(in ottica biologica ed evoluzionistica), sia più a rischio di quello femminile,
che appare di “default”, in quanto il primo è dipendente da una produzione di
ormoni di tipo androgenico, sviluppatasi come percorso alternativo a quello
precedente e consueto in senso femminile.
Tale percorso alternativo può andare maggiormente soggetto a blocchi,
alterazioni, in grado di produrre mancate androgenizzazioni genitali,
ma soprattutto cerebrali, con le possibili conseguenze rilevate sulle
preferenze sessuali.
PSICOSESSUALITA’
TEORIA NEURORMONALE O
“ ANDROGENICA ”
o Il sesso psicologico di un individuo dipenderebbe dall’ ambiente ormonale
a cui è esposto il SNC durante un periodo critico dello sviluppo fetale
( periodo della neuro-organizzazione della sessualita’ )
o Dal secondo al quinto mese di gestazione l’ ambiente ormonale, interessando
le strutture ipotalamo-limbiche, condizionerebbe il futuro svilupparsi dell’
identità di genere e dell’ orientamento sessuale
o Gli aspetti più complessi del comportamento sessuale dipenderebbero dall’
influenza esercitata dall’ ambiente ormonale su altre porzioni più specializzate
del SNC in un periodo di tempo che si prolungherebbe per tutta la
gestazione fino all’ epoca perinatale
TEORIA DELL’ ORMONE PRENATALE
L’estrapolazione di tali studi animali agli esseri umani portò
Dörner (1976) a postulare che l’identificazione col sesso opposto
e/o l’omosessualità potessero essere il risultato di eccessi o
carenze di androgeni in utero durante un periodo sensibile per lo
sviluppo delle strutture ipotalamiche che regolano la produzione
ormonale.
PSICOSESSUALITA’
Tutti questi dati, nel complesso, sembrano indurre potentemente a
pensare che vi siano almeno alcuni fattori contribuenti basati
biologicamente (di probabile origine genetica) che intervengono nel
generare le differenze uomo-donna e anche nella produzione
dell’identità di genere e dell’orientamento sessuale.
Tali effetti sono probabilmente mediati dalla produzione ormonale,
prenatale e postnatale, completandosi nella fase puberale.
Stress prenatale come possibile
fattore eziogenetico della omosessualità
nei maschi:
Uno studio osservazionale effettuato in Germania ha osservato un
significativo aumento di omosessuali maschi nati nel periodo bellico e
postbellico della II Guerra Mondiale (1941-1947), con massimo di
frequenza relativa negli anni 1944-1945.
(Dorner et all.,1980)
Studi successivi hanno evidenziato come in numerose città che
avevano sofferto i più gravi bombardamenti durante la II Guerra
Mondiale non si è avuta evidenza di aumento del numero di
omosessuali.
(Schmidt e all.,1995)
STILE DI VITA E’ CAUSA
DELL’OMOSESSUALITA’
( D. Swaab et all., 2007,2010,2011).
Le donne in gravidanza sottoposte a stress hanno più
probabilità di avere bambini omosessuali di entrambi i
sessi a causa degli alti livelli di cortisolo che influenza
la produzione di ormoni sessuali nel feto.
L’alterazione della concentrazione nel feto del
testosterone nella seconda metà della gravidanza
andrebbe a modificare la struttura cerebrale in
particolare a livello del nucleo sovrachiasmatico.
ENDOCRINE DISRUPTORS o
INTERFERENTI ENDOCRINI
Sostanze chimiche esogene che, pur essendo presenti nell’ ambiente in
quantità anche molto inferiori a quelle che la tossicologia classica
tradizionale considera pericolose per la salute, agiscono come
ormoni nel sistema endocrino e riproduttivo degli esseri viventi
interrompendo la normale funzione degli ormoni.
Ci raggiungono prevalentemente attraverso la catena alimentare e
tendono ad accumularsi nell‘organismo, concentrandosi nei tessuti
e nei fluidi ricchi di grasso ( tessuto adiposo e latte materno ).
ENDOCRINE DISRUPTORS o
INTERFERENTI ENDOCRINI
Durante la gravidanza possono interferire con lo sviluppo fetale ed
essere causa di:
o
o
o
o
o
Malformazioni anatomiche dell’ apparato riproduttivo
Disturbi immunitari
Deficit cognitivi
Disturbi dell‘attenzione nel bambino e nell’adolescente
Riduzione della fertilità soprattutto maschile nell‘adulto
ENDOCRINE DISRUPTORS o
INTERFERENTI ENDOCRINI
FTALATI
presenti in alcuni giocattoli morbidi, nelle pavimentazioni, prodotti
medicali, cosmetici, pellicole per alimenti e deodoranti ambientali.
Influiscono sul sistema endocrino degli animali ed alcune ricerche lo
implicano in difetti congeniti del sistema riproduttivo maschile e nella
produzione degli spermatozoi.
Ci sono evidenze che indicano una influenza degli ftalati nello
sviluppo neuroendocrino maschile quando si verifica un’esposizione
prenatale.
ENDOCRINE DISRUPTORS o
INTERFERENTI ENDOCRINI
BIFENILI POLICLORIDRATI (PCB)
Sostanze usate nell’industria come raffreddanti e lubrificanti.
Agirebbero sulla tiroide favorendo l’obesità ed il diabete nei
bambini nati da mamme esposte in epoca prenatale a tali sostanze.
DDT P
Pesticida oggi bandito nella maggior parte dei paesi ma ancora
utilizzato in alcune regioni del mondo come il Messico, l’Africa ed
il Sud Est asiatico.
L’ esposizione a questa sostanza delle madri potrebbe favorire
l’insorgenza di obesità nei figli.
ENDOCRINE DISRUPTORS o
INTERFERENTI ENDOCRINI
ALTRE SOSTANZE SOSPETTATE DI
ESSERE INTERFERENTI ENDOCRINI
17 alfa etililestradiolo
Diossine
Fenoli
Bisfenolo A
numerosi Pesticidi
Atrazine
Xenoestrogeni
Fitoestrogeni
USO DI SOSTANZE DURANTE LA
GRAVIDANZA
USO DI SOSTANZE DURANTE LA
GRAVIDANZA
CANNABIS
Esiste una normale differenza di genere nell’espressione genica
dell’amigdala.
Nei maschi si verifica una maggiore espressione di mRNA nei recettori
D2 in quest’area del cervello, importante per lo sviluppo
dell’emotività e, in particolare, degli stati emotivi negativi.
Questo porta ad una diversa responsività cerebrale di genere anche agli
effetti della cannabis.
USO DI SOSTANZE DURANTE LA
GRAVIDANZA
I bambini maschi con esposizione prenatale alla droga
manifestano infatti peggiori prestazioni ai test per l’attenzione,
l’apprendimento e la memoria. In particolare, tramite tecnica
istochimica i ricercatori hanno visualizzato una ridotta
espressione di mRNA nei recettori D2 dell’amigdala nei feti
durante la 18-22°settimana di gestazione.
Questa riduzione appare inoltre direttamente collegata
all’ammontare di cannabis usata dalla madre.
USO DI SOSTANZE DURANTE LA
GRAVIDANZA
I bambini maschi nati dopo esposizione prenatale alla marijuana
manifestano facilmente sintomi depressivi, disturbi
comportamentali (ad es. atti delinquenziali), difficoltà di
pianificazione decisionale e di integrazione scolastica.
L’ esposizione prenatale alla cannabis può seriamente danneggiare
il sistema neuronale mesocorticolimbico, un importante
regolatore del comportamento emotivo e motivazionale, con
pesanti conseguenze sul normale sviluppo cognitivo del
bambino.
USO DI SOSTANZE DURANTE LA
GRAVIDANZA
COCAINA
I risultati degli studi disponibili sull’effetto dell’esposizione
materna alla cocaina sull’ intelligenza del bambino sono
contrastanti.
.
USO DI SOSTANZE DURANTE LA
GRAVIDANZA
COCAINA
Alcuni sembrerebbero suggerire che l'esposizione alla droga
prenatale non influisca sullo sviluppo intellettuale.
Altre ricerche al contrario suggeriscono che la cocaina avrebbe
effetti sullo sviluppo mentale e in particolare sul quoziente
intellettivo e i bambini, rigorosamente maschi, le cui madri sono
risultate positive alla cocaina al momento del parto, sono a rischio
di problemi comportamentali e psicomotori.
USO DI SOSTANZE DURANTE LA
GRAVIDANZA
Verrebbero così confermati precedenti studi animali che avevano
ipotizzato come il sesso del concepito potesse influenzare gli esiti
dell'esposizione alla cocaina.
Nella valutazione rimane comunque difficile , tenuto conto degli
ambienti di provenienza dei bambini e dell'esposizione anche ad
altre sostanze, identificare il grado di responsabilità della singola
droga.
EREDITA’ E ACQUISIZIONE
Carattere, attitudini e predisposizioni:
1/3 ereditario: cromosomi e eredita’ mitocondriale
1/3 congenito: acquisito nelle prime settimane di vita intrauterina
1/3 acquisito dopo la nascita: ambiente culturale, abitudini,
educazione, circostanze………
INTERAZIONI GENI-AMBIENTE
Lo stato epigenetico di un dato gene è determinato dalle esperienze
cui l’organismo è esposto durante la vita prenatale o le primissime fasi
di quella postnatale, che rappresentano dunque una delle più
importanti fonti di variazione dei fenotipi biologici e comportamentali
(Jablonka, Lamb 2005).
UOMO
SESSO PIU’ DEBOLE
La medicina di genere, ponendo l’ attenzione
sulle differenze sessuali biologiche e di genere
( ruoli sociali e culturali ), e’ in grado di mantenere
il focus sulle due polarità.
UOMO
SESSO PIU’ DEBOLE
Gli uomini lottano più delle donne fin dall’ utero materno:
o La maggior percentuale dei feti abortiti e dei morti endouterini è di sesso
maschile.
o Nonostante il rapporto alla nascita maschi/femmine ( sex ratio ) sia 1,05 ( cioè il
51,3% dei nati vivi è maschio ), il loro tasso di mortalità è più alto di quello delle
femmine a qualsiasi età ( mortalità infantile 6,2 %% vs 5%% ) esprimendo così la
loro vulnerabilità genetica e ormonale.
UOMO
SESSO PIU’ DEBOLE
SEX RATIO
Esiste una correlazione positiva tra disponibilità calorica nella dieta materna e
percentuale di nati maschi ( William e Gloster,1992 )
Gli eventi stressanti hanno un effetto negativo nella fase precoce della gravidanza
e possono indurre aborti che colpiscono maggiormente la progenie maschile
(Zonta,1996)
UOMO
SESSO PIU’ DEBOLE
E’ più alta nei maschi l’ incidenza di:
o malformazioni congenite
o distress respiratorio alla nascita
o SIDS
UOMO
SESSO PIU’ DEBOLE
Bambino ha un rischio di ammalarsi di
o autismo
o ADHD
o Dislessia
2/3 volte superiore alle loro coetanee.
UOMO
SESSO PIU’ DEBOLE
Gli adolescenti e i giovani uomini hanno più
possibilità di morire per:
o Incidenti
o Morte violenta
o Suicidio ( donne: tentativi di suicidio 10 volte
superiori, ma maggior tasso di
suicidi riusciti tra gli uomini )
UOMO
SESSO PIU’ DEBOLE
Vita adulta:
o rischio di infarto: 10 anni prima delle donne
rischio doppio
o infezioni e patologie tumorali più difficili da gestire
o rischio di incidenti sul lavoro molto più alto
UOMO
SESSO PIU’ DEBOLE
donne :
o più vulnerabili a malattie neurologiche e psichiatriche
orischio doppio di sviluppare disturbi dell’ umore
ma condizionamento culturale?
Uomo condizionato a non riconoscere o esprimere
apertamente un disagio psichico .
E’ sicuro che c’è una relazione tra tutti i
movimenti della madre e quelli del bambino
che si trova nel suo ventre, al punto che tutto ciò
che nuoce all’ una nuoce all’ altro.
CARTESIO
Passioni CXXXVI
