Il Dolore: Fisiologia e Fisiopatologia

U.O.A. DI NEUROLOGIA - ASL 10 - ASTI
IL DOLORE: FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
W. Troni
HASTA
Aδ : 5 – 30 m/s
: nocicettori termici
e meccanici
C : 1 m/s
: nocicettori
polimodali
Sistema laterale
Sistema mediale
AMIGDALA
CCA
SI, SII
INSULA
OP. PAR
N. PARABRACHIALE
CCA
INSULA
SISTEMA MEDIALE
cca - insula
lat-STT da lamina I°
Tratto PALEO-SP-TAL
o SPINO-RET-TAL
SISTEMA LATERALE
SI - SII - insula
ant-STT da lamina V°
tratto NEO-SPINO-TAL
Sistema laterale
CCA
SI, SII
INSULA
OP. PAR
Sistema mediale
CCA
INSULA
Hutchinson et al, 1999
L’ILLUSIONE DI THUNBERG
Corteccia cingolata anteriore
Suggestione ipnotica di intensa sensazione dolorosa
Rainville et al, 1997
The gate control theory
stimolazione
n.adrenergici
n.serotoninergici
Inibizione
Lam I,II,V
Applicaz.
iontoforetica
di morfina
Recettori μ, δ, κ
Peptidi oppiodi
endogeni:
n.adrenergici
Enkefaline
Dinorfine
n.serotoninergici
Grigio peri-acqued.,
bulbo, corna post.
Inibizione
Lam I,II,V
Β-endorfine
ipotalamo
CLASSIFICAZIONE DEL DOLORE
DOLORE NOCICETTIVO
RISPOSTA FISIOLOGICA ACUTA O CRONICA AL DANNO TISSUTALE
DOLORE NEUROPATICO
DOLORE ACUTO O CRONICO CAUSATO DA UNA DISFUNZIONE O
LESIONE PRIMITIVA DEL SISTEMA NERVOSO
PERIFERICO
CENTRALE
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
POSTERIORI :.SPROUTING DELLE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
POSTERIORI :.SPROUTING DELLE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLA FIBRA NERVOSA
NEL DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
1) GENESI DI IMPULSI ECTOPICI A LIVELLO ASSONALE
2) GENESI DI IMPULSI ECTOPICI A LIVELLO GANGLIARE
3) AUMENTO DELLA SENSIBILITA’ “MECCANICA”
4) IPERSENSIBILITA’ ALLE CATECOLAMINE
5) INFIAMMAZIONE “INTRA-NEURALE”
6) SENSIBILIZZAZIONE DEL REC. NOCICETTIVO PERIF.
7) INTERAZIONE EFAPTICA
SCARICHE ECTOPICHE DIMOSTRATE NEL NEUROMA SPERIMENTALE
(WALL & GUTNICK, 1974) ED IN VARI MODELLI SPERIMENTALI DI LESIONE
NERVOSA PARZIALE (HOWE et al, 1977, SCADDING 1981) ASSOCIATE AD
AUMENTATA SENSIBILITA’ A STIMOLI MECCANICI, CHIMICI E TERMICI.
REGISTRAZIONE NELL’UOMO CON TECNICA MICRONEUROGRAFICA DI
ATTIVITA’ ECTOPICA DA MONCONI NERVOSI AMPUTATI ORIGINANTI DA
FIBRE MIELINICHE DI PICCOLO DIAMETRO (NYSTROM & HAGBARTH, 1981)
REGISTRAZIONE DELL’ATTIVITA’ ECTOPICA DALLE RADICI DORSALI IN
SEGUITO A LESIONE NERVOSA PARZIALE NEL RATTO: LA SEZIONE DEL
NERVO IMMEDIATAMENTE PROSSIMALE AL SITO DI LESIONE NON
ELIMINA L’ATTIVITA’ SPONTANEA, LA QUALE VIENE INVECE ABOLITA
CON LESIONE PROSSIMALE AL GANGLIO. L’ATTIVITA’ ECTOPICA ORIGINA
QUINDI A LIVELLO DEL SOMA ( KAJANDER et al, 1992).
LA LESIONE ASSONALE SPERIMENTALE AUMENTA L’ECCITABILITA’
DI TUTTI I NEURONI GANGLIARI MA PARTICOLARMENTE DI QUELLI
DI PICCOLA DIMENSIONE, DI PROBABILE NATURA NOCICETTIVA
(A-delta e C) ABDULLA & SMITH, 2001
Meccanismi del dolore
neuropatico:
attività ectopica
stimoli
stimoli meccanici
meccanici
Sede
Sede di
di danno
danno
cronico
cronico
rec
rec
ganglio
ganglio
normale
normale
nervo
nervo
neuriti
neuriti di
di
rigenerazione
rigenerazione
stimolo
stimolo
meccanico
meccanico
nervo
nervo
normal
normal
ee
Scariche
Scariche in
in alta
alta frequenza
frequenza
ganglio
ganglio
nervo
nervo leso
leso
Scariche in alta
frequenza
Intracellular recording in rat
showing high-frequency
activity induced by voltagegated Na+ current
personal concession by Avoli 2004
Microneurographic recording
from human nerve of a burst
of impulses evoked by
mechanical stimulus
Serra et al 1998
SIA IN VITRO (SUGUWARA et al, 1996) CHE IN VIVO (HANAI et al, 1996) LA
PROBABILITA’ DI COMPARSA E LA DURATA DELL’ACTIVITA’ ECTOPICA
E’ RISULTATA NETTAMENTE PIU’ ELEVATA IN SEGUITO A COMPRESSIONE
MECCANICA DEL GANGLIO RISPETTO ALLA COMPRESSIONE DELLA RADICE
DESCRITTI INFILTRATI INFIAMMATORI NEI TRONCHI NERVOSI E NEI
GANGLI IN P. CON DOLORE POST-ERPETICO ( WATSON et al, 1991 )
SEGNALATA ATTIVAZIONE MACROFAGICA IN SEGUITO A LESIONE
NERVOSA SPERIMENTALE SIA NEI TRONCHI NERVOSI LESI CHE NEI
GANGLI ( SOMMER et al, 1993; LU et al, 1993 )
LE CITOCHINE E GLI ATRI FATTORI PRO-INFIAMMATORI SONO IN GRADO
DI INDURRE ATTIVITA’ ECTOPICA NELLA FIBRA NERVOSA (SORKIN et al,
1997)
IN SEGUITO A LESIONE NERVOSA PARZIALE O TOTALE, LE FIBRE NERVOSE
IN RIGENERAZIONE E I NEURONI GANGLIARI EVIDENZIANO UNA RISPOSTA
ECCITATORIA ALLA NORADRENALINA OD ALLA STIMOLAZIONE ELETTRICA DEL SIMPATICO (BLUMBERG, 1992; HABLER et al, 1987) A CAUSA DI UNA
ABNORME ESPRESSIONE DI RECETTORI ADRENERGICI ( SATO & PERL, 1991)
DESCRITTO SPROUTING RETROGRADO DA PARTE DI FIBRE SIMPATICHE
ANNESSE AI VASI DIRETTO ALLE FIBRE NERVOSE RIGENERANTI ED I
GANGLI DORSALI ( JANIG & MCLACHLAN, 1994; DEVOR et al, 1994;
CHUNG et al, 1996 )
Janig & McLachlan, 1994
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
POSTERIORI :.SPROUTING DELLE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
SENSIBILIZZAZIONE CENTRALE
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
POSTERIORI :.SPROUTING DELLE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
POSTERIORI :.SPROUTING DELLE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
POSTERIORI :.SPROUTING DELLE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
COLLATERAL SPROUTING OF UNINJURED PRIMARY AFFERENT
A-FIBERS INTO THE SUPERFICIAL DORSAL HORN OF THE ADULT
SPINAL CORD AFTER TOPICAL CAPSAICIN TREATMENT TO THE
SCIATIC NERVE
Mannion RJ et al, J Neurosci, 1996, 15, 5189
1) Local application of the C-fiber-specific neurotoxin capsaicin
to the sciatic nerve has been shown to result in C-fiber damage
and degenerative atrophy in lamina II.
2) …2 weeks after topical capsaicin treatment to the sciatic
nerve, the pattern of staining in the dorsal horn is
indistinguishable from that seen after axonotomy, with lamina
II displaying novel staining in the identical region containing
capsaicin-treated C-fiber central terminals.
3) These results suggest that after C-fiber injury, uninjured Afiber central terminals can collaterally sprout into lamina II of
the dorsal horn. This phenomenon may help to explain the pain
associated with C-fiber neuropathy
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
POSTERIORI : SPROUTING DELLE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
Attal & Bouhassira, 1999
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE
CENTRALE
RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
POSTERIORI :.SPROUTING DELLE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
ALLODINIA
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
MECCANISMI DEL DOLORE NEUROPATICO
PERIFERICO
LESIONE NERVOSA
ALTERAZIONI
FUNZIONALI
Riduzione della risposta
terapeutica agli oppiacei
ALTERAZIONI
ISTOLOGICHE
SENSIBILIZZAZIONE DISTRUZIONE DEGLI RIMANEGGIAMENTO FUNZIONALE CORNA
INTERNEURONI INIBITORI POSTERIORI :.SPROUTING DELLE
CENTRALE
AFFERENZE PRIMARIE
IPERFUNZIONE DEL
N. NOCICETIVO CENTRALE
ATTIVAZIONE DEL N. NOCICETTIVO
CENTR. DA STIMOLI NON DOLOROSI
DOLORE NEUROPATICO PERIFERICO
DOLORE NEUROPATICO CENTRALE
IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE E’ CONSEGUENTE ALLA
LESIONE DELLE VIE NOCICETTIVE CENTRALI ( FASCIO SPINOTALAMICO, SPINO-RETICOLO-TALAMICO E SPINO-MESENCEFALICO)
LE LESIONI LIMITATE AL LEMNISCO MEDIALE NON PROVOCANO
DOLORE CENTRALE ( BOIVIE et al, 1989)
LA DISFUNZIONE SPINO-TALAMICA E’ L’UNICO DENOMINATORE
COMUNE AL DOLORE CENTRALE DA LESIONE MIDOLLARE E
CEREBRALE. LE ALTERAZIONI DELLA SENSIBILITA’ TERMODOLORIFICA SONO PIU’ RILEVANTI NELLE LESIONI SPINALI.
UNA CONCOMITANTE COMPROMISSIONE DELLE SENSIBILITA’
LEMNISCALI E’ SPESSO PRESENTE NEL DOLORE CENTRALE
DI ORIGINE SOPRASPINALE ( BOWSHER, 1999)
IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE COMPARE DI SOLITO CON
UNA VARIABILE LATENZA (1-6 MESI) DELL’EVENTO LESIVO
DOLORE NEUROPATICO CENTRALE
NEGLI STUDI DI NEURO-IMAGING NEL DOLORE NEUROPATICO
CENTRALE LA STIMOLAZIONE ALLODINICA INDUCE:
1) IPO-ATTIVAZIONE DEL TALAMO CONTROLATERALE E 2) IPERATTIVAZIONE DELLE STESSE AREE CORTICALI IMPLICATE NEL
DOLORE NOCICETTIVO ( TALAMO, INSULA ANTERIORE, SII,
OPERCOLO PARIETALE). TALE ATTIVAZIONE NON E’ PRESENTE IN
SEGUITO AD ANALOGA STIMOLAZIONE CONTROLATERALE
(PEYRON et al, 1998). RISULTATI PIU’ VARIABILI A LIVELLO DELLA
CCA ( TALORA OSSERVATA UN IPO-ATTIVAZIONE PARADOSSA ).
DOLORE NEUROPATICO CENTRALE
RESOLUTION OF CENTRAL PAIN AFTER EMBOLIZATION OF AN
ARTERIOVENOUS MALFORMATION
Toru Fukuhara et al, J Neurosurg 90, 575-579, 1999
ABOLITION OF NEUROPATIC PAIN BY CORTICAL ISCHEMIA
Canavero & Bonicalzi, Clin J Pain
DOLORE NEUROPATICO CENTRALE
MODESTA RISPOSTA TERAPEUTICA AGLI ANALGESICI,
INCLUSI GLI OPPIACEI
PHARMACOLOGICAL CLASSIFICATION OF CENTRAL POST-STROKE
PAIN: COMPARISON WITH THE RESULTS OF CHRONIC MOTOR
CORTEX STIMULATION THERAPY
Yamamoto et al, Pain, 1997, 72, 5-12
In 39 p. con dolore centrale post-stroke ( 25 talamico e 14 sopra-talamico) solo
il 20.5 % evidenziò una significativa risposta terapeutica alla morfina. In circa
il 50 % dei casi risposta positiva al triamital ed alla chetamina. Risposta positiva
alla stimol. pre-centrale nel gruppo resistente alla morfina.
DEEP BRAIN STIMULATION FOR INTRACTABLE PAIN: A 15-YEAR
EXPERIENCE
Kumar et al, Neurosurgery, 1997, 40, 736-46
DBS del grigio peri-ventricolare del tutto inefficace nei paz. con dolore talamico
e spinale .
DOLORE NEUROPATICO CENTRALE
IPOTESI SUL MECCANISMO D’AZIONE DELL’EFFETTO
TERAPEUTICO DELLA STIMOLAZIONE CORTICALE PRE-FRONTALE
ELECTRICAL STIMULATION OF MOTOR CORTEX FOR PAIN
CONTROL: A COMBINED PET AND ELECTROPHYSIOLOGICAL STUDY
Garcia-Larrea et al, Pain, 1999, 83, 259-73
In 10 paz. con dolore centrale, il reperto PET più significativo correlato alla
SC era rappresentato da un aumento del CBF nel talamo ventro-laterale
( probabile espressione delle connessioni cortico-talamiche attivate dalla
stimolazione), talamo-mediale, CCA ed orbito-frontale, insula anteriore e parte
craniale del tronco. Gli autori suggeriscono che l’attivazione talamica indotta
dalla SC inneschi una cascata di eventi sinaptici nelle strutture connesse alla
elaborazione della componente protopatica del dolore (talamo mediale, insula,
CCA) con effetto di “resetting” sulle stesse.
DOLORE NEUROPATICO CENTRALE
IPOTESI
IL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE E’ RESO POSSIBILE DA UNA
CONDIZIONE DI DEAFFERENTAZIONE (ANATOMICA O FUNZIONALE)
DELLE AREE CORTICALI DEPUTATE ALLA ELABORAZIONE DELLA
COMPONENTE PROTOPATICA DEL DOLORE ( CON CONSEGUENTE
IPER-ECCITABILITA DELLE STESSE) A CUI SI ASSOCIANO
RIMANEGGIAMENTI PLASTICI CHE FAVORISCONO UN ABNORME
ACCESSO A TALI AREE CORTICALI DA PARTE DI AFFERENZE
SENSITIVE NORMALMENTE NON DOLOROSE (ALLODINIA)
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
SCARICHE ECTOPICHE IN FIBRE PERIFERICHE NOCICETTIVE
DANNEGGIATE O IN FASE DI RIGENERAZIONE
Variazioni dell’espressività e resistenza dei canali del Na voltaggio
dipendenti ne rappresentano la causa fondamentale: gli antidepressivi triciclici, CBZ, topiramato, lamotrigina e la mexilatina
esercitano un effetto inibitorio su tali canali.
SENBILIZZAZIONE CENTRALE NEI NEURONI NOCICETTIVI DI II E
III ORDINE
Alcuni dei nuovi farmaci impiegati nel dolore neuropatico (gabapentin, pregabalin, lamotrigina, topiramato, tramadolo, venlafaxina) inibiscono la sensibilizzazione centrale, bloccando l’attività
del glutamato, dei neuropeptidi eccitatori, dei canali del Ca presinaptici mediante un meccanismo gabaergico.
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Antidepressivi triciclici
Meccanismo presunto: modulazione dei ch. Na Volt. Dip. ed
inibizione del reuptake Noradr. e Serot.
Effetto analgesico indipendente da quello antidepressivo.
Tutti i trial clinici di classe I hanno evidenziato un significativo
effetto terapeutico nel dolore neuropatico periferico soprattutto,
ma non solo, nella neuropatia diabetica ( 10-150 mg).
Attivi anche nel dolore neuropatico centrale.
Drop-out del 30 %; effetti collaterali: sedazione, ritenzione
urinaria, stipsi, aritmie, vertigini, ipotensione ortostatica
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
SSRI
Meno efficaci dei triciclici (imipramina > della paroxetina nella
neuropatia diabetica).
Citalopram: modesto effetto nella neuropatia diabetica.
Fluoxetina non meglio del placebo a parte nel sottogruppo con
depressione. Meglio tollerati dei triciclici.
Inibizione del reuptake Nor-Adr. e Serot.
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Antidepressivi atipici
VENLAFAXINA
Inibitore del reuptake Noradr. e Seroton. con minima attività
muscarinica ed istaminergica.
Efficacia simile all’imipramina nella neuropatia dolorosa sia
diabetica che non-diabetica nell’unico trial clinico controllato.
Tollerabilità peraltro non molto superiore all’imipramina.
DULOXETINA
Meccanismo analogo al precedente con potenziamento delle
vie discendenti analgesiche. Efficace nella pnp diabeticaalla
dose di 60 mg /die. 15 / di drop out per nausea, vertigine e
sonnolenza.
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Antiepilettici
GABAPENTIN
Effetto gabaergico, modulatorio-inibitorio ch Ca, Na, serotonina
Studiato soprattutto nella pnp diabetica ed efficace alla dose
compresa fra 900 e 3600 mg/d. Necessità di lenta titolazione.
Due recenti studi hanno confrontato il GP con i triciclici nella
pnp diabetica con maggior efficacia del GP nell’uno (Morello
et al, 1999) e simile efficacia nell’altro (Dallocchio et al,2000).
Effetti collaterali: sedazione, astenia, vertigini, tremore, aumento
Ponderale.
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Antiepilettici
LAMOTRIGINA
Agisce modulando i ch Na ed inibendo il release del glutammato.
Testato in varie pnp iperalgiche (non solo diabetiche) con risultati
inizialmente negativi alla dose di 200 mg/d (McCleane, 1999). Tre
successivi studi nell pnp diabetica e pnp da HIV hanno fornito
modesti risultati positivi con dosaggi fino a 400 mg/d con elevata
percentuale di drop-out per rash cutaneo.
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Antiepilettici
TOPIRAMATO
Almeno 5 meccanismi d’azione:
1) modulazione-inibizione dei ch Na volt. dip.
2) Modulazione-inibizione dei ch Ca volt. dip.
3) Potenziamento dell’inibizione gaba-ergica
4) Inibizione della trasmissione glutammatergica.
5) Debole inibizione dell’anidrasi carbonica
( isoenzimi II e IV)
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Antiepilettici
TOPIRAMATO
Uno studio pilota nel 2000 ne aveva suggerito l’efficacia nella
pnp diabetica (Edwards et al, Neurology 2000, abstract)
In tre simultanei trials clinici controllati (1259 p con pnp diab.)
effetto non statisticamente significativo (Thienel et al, 2004).
Utilizzando un diverso protocollo, Raskin et al (2004) hanno
confermato l’effetto analgesico sulla pnp diabetica alla dose di
400 mg /d (12 settimane di trattamento).
25 % di drop-out (nausea sonnolenza e vertigini) .
Il gruppo trattato ha evidenziato un calo ponderale medio di 2.6
Kg nel 76 % dei p. ( vs + 0.2 Kg del gruppo placebo). Lieve
riduzione dell’emoglobina glicosilata.
Nella successiva prosecuzione “in aperto”(26 settimane), frequente
interruzione volontaria (39.5 %). Calo pond.: 5 Kg
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Antiepilettici
CBZ ed Ox-CBZ
Stabilizzatore di membrana (ch Na Volt. Dip.)
CBZ poco studiato nel dolore periferico ad eccezione della N.Trig.
Ox-CBZ inibisce anche i ch del Ca e la trasm. Glutammatergica.
Minor induzione del Cit. P-450. Minor rischio di anemia ed
Agranulocitosi. Un iniziale studio in aperto ha suggerito una
reale efficacia nel trattamento del dolore nella pnp diabetica.
Molti studi in corso soprattutto in Giappone.
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Antiepilettici
PREGABALIN
Strutturalmente simile al GABA. Analogamente al gabapentin,
inibisce i ch Ca Volt. Dip. A differenza del GBP non richiede
titolazione e può essere iniziato già a dosaggio terapeutico
(75 mg x 2) con dose massima a 300 x 2. Indicazioni: pnp diabetica
nevralgia post-erpetica.
Effetti collaterali (vertigine: 39 %; sonnolenza : 22 %; infezioni:
15 % ed edemi periferici :17 %).
Drop-out compreso fra il 7 e 15 %
CBZ poco studiato nel dolore periferico ad eccezione della N.Trig.
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Tramadolo
Analgesico centrale con azione monoaminergica (inibitore del
Reuptake) e blanda affinità con i recettori oppioidi di tipo μ.
Significativa efficacia nel dolore neuropatico associato alla
pnp diabetica ( Haraty et al., 1998) mantenutosi nei 6 mesi
successivi “in aperto”.
Effetti collaterali: nausea, cefalea e stipsi. Basso rischio di
Dipendenza. Cautela nell’insufficienza epatica e renale.
TERAPIA MEDICA DEL DOLORE NEUROPATICO
Oppiodi
L’ossicodone si è dimostrato modestamente efficace nella pnp
diabetica iperalgica (10 – 99 mg) limitatamente alle forme di
lieve-media gravità (Gimbel et al 2003).
In un secondo studio randomizzato, doppio cieco in 81 p. con
dolore periferico o centrale, effetto significativo solo con il
dosaggio più elevato (0.75 mg vs 0.15 mg) con elevati effetti
collaterali quali ansia, irritabilità, alterazioni della personalità,
astenia generalizzata, confusione e vertigini ( 35 didrop-out )
(Rowbotham et al, 2003)
SENSIBILIZZAZIONE PERIFERICA
INFIAMMAZIONE NEUROGENA