Alcuni esempi di lettura critica

Il sistema PICOT ed esempi pratici
di statistica applicata agli studi clinici sui farmaci
Questo RCT
cosa aggiunge in pratica?
Alcuni esempi di lettura critica
Giulio Formoso
Oreste Capelli
Una doverosa premessa
• I singoli studi (e in particolare i RCT) possono fornire
informazioni rilevanti sull’efficacia ed eventualmente sulla
sicurezza dei farmaci
• I singoli studi vanno però visti nel contesto di tutti gli studi
disponibili, verificando la coerenza e il peso dei vari risultati
• L’analisi di revisioni sistematiche (argomento trattato la
prossima volta), quando disponibili e metodologicamente
adeguate, può aiutare ad avere una visione del “contesto”
• Pillola 5: non correre dietro ai risultati dell’ultimo studio
(RCT), a meno che non si tratti di uno studio particolarmente
rilevante nei contenuti, metodologicamente adeguato e di
ampia numerosità; solo quando un RCT ha queste
caratteristiche, fornisce informazioni che possono cambiare
la pratica clinica
• Pillola 6: l’informazione che i medici ricevono riguarda il più
delle volte i singoli studi (in particolare i RCT); è pertanto
necessario avere la capacità di analizzarli criticamente
Le principali domande da porsi nell’analisi di un
RCT: caratteristiche vs obiettivi
Popolazione studiata
Intervento/i considerato/i
È simile a quella a cui si intende
trasferire i risultati?
Controllo/i
Quali modalità e dosaggi?
(simili alla normale pratica?)
Outcomes (esiti clinici) …
… (e per quanto) Tempo
Sono rilevanti? Sono validi?
Quali modalità e dosaggi?
(simili alla normale pratica?)
Coerente rispetto al tipo di utilizzo
che si fa nella pratica?
Le principali domande da porsi
nell’analisi di un RCT: valutazione dei risultati
• In termini assoluti, cosa suggeriscono i risultati?
• La loro incertezza può modificare la loro interpretazione?
• A quali esiti si riferiscono?
• Si riferiscono a tutta la popolazione studiata o solo a una parte?
Alcuni esempi sulle statine
Statine in prevenzione CV primaria:
– studio ASCOT
– studio JUPITER
Statine (in particolare rosuvastatina) in prevenzione
CV in pazienti con scompenso cardiaco:
– studio CORONA
– studio Gissi-HF
Studio ASCOT-statine:
Pacchetto Informativo ottobre 2005
Obiettivo dello studio ASCOT
cosa gli autori tengono a sottolineare
valutare l’efficacia dell’atorvastatina nella riduzione di eventi
cardiovascolari
– in una popolazione di ipertesi trattati
– ma con colesterolemia inferiore alla media
Quali altri RCT erano disponibili sull’efficacia
delle statine in prevenzione CV primaria
Il disegno dello studio ASCOT
Popolazione studiata: prevenzione
primaria, colesterolo non alto ma ipertesi
del nord europa …
Pazienti senza precedenti eventi coronarici con:
• Colesterolo tot. ≤ 250 mg/dL (media: 213 mg/dL)
• PA sistolica > 160 mm/Hg o > 140 se trattata (media 164 mm/Hg)
• oppure PA diastolica > 100 mm/Hg o > 90 se trattata (media 95
mm/Hg)
• Provenienza: Regno Unito e Scandinavia (rischio CV di base più
elevato che in Italia, a parità di colesterolemia e dei principali fattori
di rischio)
… con almeno altri 3 fattori di rischio
Fattore
Frequenza osservata / medie
sesso maschile
81% maschi (n=8363)
età > 55 aa
media: 63 anni (64% > 60 aa)
abitudine al fumo
33% (n=3374)
Diabete
~ 25% (n=2532)
precedente ictus o TIA
~ 10% (n=1001)
Altri: anomalie ecg, ipertrofia ventricolare sx, vasculopatia periferica, familiarità eventi cv precoci, microalbuminuria/proteinuria,
rapporto colesterolo tot/HDL > 6
Frequenza di eventi CV in questa popolazione
• La frequenza di eventi cardiovascolari è del 9,5% nel gruppo
placebo in 3,3 anni di studio
• Gli autori calcolano che il tasso su 1000 pazienti x anno
(considerando il tempo di permanenza di ciascun partecipante allo
studio) è del 30,6%
Rischio stimato in questa popolazione
• Si può usare il dato del 30,6% come stima della % di
eventi in 10 anni (1000 paz x anno = 100 paz x 10 anni)
• Si tratta comunque di una sottostima, perché considera un
aumento costante del rischio nel tempo (in realtà gli eventi
sono più frequenti man mano che trascorrono gli anni)
Tutte le carte del rischio (sia quella italiana che le altre)
considerano molto elevato un rischio di questa entità
Popolazione studiata
Intervento/i considerato/i
Controllo/i
Outcome principale …
… (e per quanto)
Tempo
Vedi diapo precedenti
atorvastatina 10 mg
placebo
infarto non fatale e/o silente +
mortalità coronarica (esito
principale)
3,3 anni (interrotto prima dei 5
anni previsti)
Risultati
• Studio interrotto dopo 3,3 anni (doveva durare 5 anni) perché
analisi intermedie avevano già evidenziato la maggiore efficacia
dell’atorvastatina rispetto al placebo nella riduzione dell’infarto
del miocardio non fatale e/o silente (esito principale)
• Rispetto al placebo, il farmaco ha anche ridotto la mortalità
coronarica, l’ictus fatale e non fatale e tutti gli eventi
cardiovascolari e le procedure di rivascolarizzazione.
Risultati in termini di:
riduzioni assolute e NNT
Risultati (cont.)
per evitare un evento è necessario trattare mediamente, per 3,3 anni:
INTERVALLI DI CONFIDENZA ampi
→ maggior grado di incertezza nella stima
NNT
Stima (il risultato di QUESTO
studio)
Se faccio 100 volte uno studio
con gli stessi metodi, potrei avere
stime diverse (95 volte su 100 mi
ricadono in quest’intervallo)
Più è ampio l’intervallo, più
sono incerto sul valore trovato
Analisi sottogruppi: potenzialmente utili, da usare con cautela
*
*
*
ANALISI SOTTOGRUPPI:
potenzialmente utili, da usare con cautela
• Il n° di eventi nei sottogruppi è inferiore rispetto alla popolazione di
partenza, perché:
- i sottogruppi sono per definizione più piccoli
- e/o possono rappresentare popolazioni nelle quali ci sono meno
eventi (es. donne)
• Ciò significa che la stima che si fa su un sottogruppo è più incerta
(gli intervalli di confidenza sono più ampi) e occorre cautela nella
valutazione dei risultati
• Tali analisi possono tuttavia fornire informazioni utili e/o suggerire
la necessità di approfondimenti con studi ad hoc.
Riflessioni sulla trasferibilità dei risultati
• Lo studio è stato realizzato nel Regno Unito e in Scandinavia; i
risultati potrebbero quindi sovrastimare l’impatto della statina
nella popolazione italiana
• I risultati di questo studio sono trasferibili a una popolazione
che le carte considerano “a rischio molto elevato” (in base a
una semplice proporzione, il rischio CV a 10 anni sarebbe
infatti superiore al 30%)
• Le principali linee-guida concordano nel trattare con
ipolipemizzanti pazienti con questo livello di rischio
Una
curiosità:
esistono 2
studi ASCOT
Alcuni esempi sulle statine
Statine in prevenzione CV primaria:
– studio ASCOT
– studio JUPITER
Statine (in particolare rosuvastatina) in prevenzione
CV in pazienti con scompenso cardiaco:
– studio CORONA
– studio Gissi-HF
Rosuvastatina: le prove disponibili
• Prima del 2007 non erano disponibili studi che valutassero
l’efficacia della rosuvastatina su indicatori cardiovascolari e
mortalità (end point hard)
• Dopo il 2007 sono stati pubblicati tre studi vs placebo con
indicatori clinicamente rilevanti
– studi CORONA (2007) e GISSI-HF (2008) in pazienti con
scompenso cardiaco
– studio JUPITER (2008) in pazienti con PCR > 2 mg/L e
LDL < 130 mg/dL)
Obiettivo dello studio JUPITER
Valutare se la rosuvastatina sia efficace
in prevenzione CV primaria,
in pazienti con colesterolemia LDL<130 mg/dL
(livello target per il basso rischio)
e con livelli di proteina C-reattiva ad alta sensibilità
(PCRAS) >2 mg/L.
Rosuvastatina in prevenzione CV primaria
PCR come criterio decisionale? Studio JUPITER
Popolazione studiata:
più del 50% obesi
(75% sovrappeso)
41% con sindrome
metabolica
Risultati dello JUPITER: luci e ombre
Si evita un evento CV maggiore ogni 95 pazienti trattati con
rosuvastatina per 2 anni.
Su questo risultato pesa per oltre il 50% la riduzione delle
rivascolarizzazioni.
Va tuttavia segnalato l’aumento delle nuove diagnosi di diabete nel
gruppo dei trattati con rosuvastatina.
In conclusione: trattare in base alla PCRAS?
La trasferibilità dei risultati dello studio JUPITER, pur
interessanti, è limitata dal momento che:
– lo studio non valuta l’efficacia di una strategia di screening basata
sul dosaggio della PCRas;
– non è chiaro se l’efficacia del trattamento con rosuvastatina possa
dipendere dal livello iniziale di PCRas, considerando l’elevata
frequenza di obesità e di sindrome metabolica nella popolazione
selezionata;
– nell’ambito dello studio non è stato offerto un intervento di
counselling sugli stili di vita a pazienti con queste caratteristiche;
– non è noto quanto frequente sia un livello di PCRas > 2 nella
popolazione generale.
Alcuni esempi sulle statine
Statine in prevenzione CV primaria:
– studio ASCOT
– studio JUPITER
Statine (in particolare rosuvastatina) in prevenzione
CV in pazienti con scompenso cardiaco:
– studio CORONA
– studio Gissi-HF
Rosuvastatina in pazienti scompensati
(ed eventualmente post-infartuati)
Studio CORONA (NEJM
2007;357:2248-61)
Studio GISSI-HF (rosuvastatina)
Lancet 2008 Oct 4; 372:1231-1239
Studi CORONA e GISSI-HF (rosuvastatina)
• Sono i primi due studi (e finora gli unici, assieme allo
Jupiter) ad aver valutato gli effetti della rosuvastatina su
esiti clinici rilevanti (mortalità, eventi cardiovascolari)
• Sono entrambi stati effettuati su pazienti con scompenso
cardiaco
Studi CORONA e GISSI-HF (rosuvastatina)
OBIETTIVI
CORONA
Valutare se la rosuvastatina aumenta la
sopravvivenza e riduce la morbilità cardiovascolare in
pazienti > 60 anni con scompenso cardiaco cronico,
sintomatico, di natura ischemica.
GISSI-HF
rosuva
Valutare se la rosuvastatina aumenta la
sopravvivenza e riduce i ricoveri per cause
cardiovascolari in pazienti con scompenso cardiaco
sintomatico, indipendentemente dalla sua causa e
dal livello di funzionalità ventricolare (frazione di
eiezione).
POPOLAZIONE: 37% NYHA III-IV,
meno della metà con scompenso di natura ischemica
L’altro Gissi-HF:
omega-3 in pazienti scompensati
Studi GISSI-HF: Popolazione studiata
Ricapitolando: caratteristiche metodologiche
di CORONA e Gissi-HF (rosuva)
Studi Corona e Gissi-HF:
confronto delle popolazioni studiate
per valutare a chi trasferire i risultati
Rispetto ai pazienti degli studi Gissi-HF,
i pazienti dello studio CORONA
presentavano mediamente
una funzione ventricolare sx più compromessa:
avevano tutti frazione di eiezione <40%
e la percentuale di pazienti con NYHA di grado III-IV
era maggiore (63 vs 37%).
Risultati CORONA e GISSI-HF
(rosuvastatina)
La maggior frequenza di
eventi nello studio
GISSI-HF è dovuta alla
o
differenza nell’ utcome
composito rispetto allo
studio CORONA (nel
GISSI sono inclusi i
ricoveri per cause CV).
La rosuvastatina
non offre benefici
rispetto al placebo
Curiosità: i risultati del GISSI-HF omega-3
HR: 0·92
[CI 0·849–0·999]
HR: 0·91
[CI 0·833–0·998]
INTERVALLI
DI CONFIDENZA
• Lo studio GISSI-HF ha dimostrato un beneficio clinico degli
omega3 nei pazienti con scompenso di natura ischemica/non
ischemica (per circa 2 pazienti su 100 trattati per 4 anni).
• Si tratta per ora dell’unico RCT realizzato per verificare questa
ipotesi; è auspicabile una conferma di tali dati prima di definire il
ruolo degli omega3 nella terapia dello scompenso.
• Gli omega3 non sono attualmente registrati per lo scompenso
cardiaco.
in sintesi …
Le principali domande da porsi nell’analisi di un
RCT: caratteristiche vs obiettivi
Popolazione studiata
Intervento/i considerato/i
È simile a quella a cui si intende
trasferire i risultati?
Controllo/i
Quali modalità e dosaggi?
(simili alla normale pratica?)
Outcomes (esiti clinici) …
… (e per quanto) Tempo
Sono rilevanti? Sono validi?
Quali modalità e dosaggi?
(simili alla normale pratica?)
Coerente rispetto al tipo di utilizzo
che si fa nella pratica?
Le principali domande da porsi
nell’analisi di un RCT: valutazione dei risultati
• In termini assoluti, cosa suggeriscono i risultati?
• La loro incertezza può modificare la loro interpretazione?
• A quali esiti si riferiscono?
• Si riferiscono a tutta la popolazione studiata o solo a una parte?