Università Politecnica delle Marche
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
Scuola di Dottorato di Ricerca
XI Ciclo
Curriculum: Medicina, prevenzione e perinatologia
Referente e Tutor: Prof. Giovanni Muzzonigro
Fattori prognostici nei carcinomi renali
non a cellule chiare. Nostra esperienza.
Referente:
Chiar.mo Prof. Giovanni Muzzonigro
Dottorando:
Dott. Marco Tiroli
Tutor:
Chiar.mo Prof. Giovanni Muzzonigro
2
INDICE
PARTE I: INTRODUZIONE
I TUMORI RENALI
1. Tumori benigni
pag. 4
2. Tumori maligni
pag. 9
3. Clinica
pag. 15
4. Diagnosi
pag. 17
5. Grading
pag. 20
6. Stadiazione
pag. 22
7. Prognosi
pag. 24
8. Terapia
pag. 26
3
PARTE II: FATTORI PROGNOSTICI DEI TUMORI DEL
RENE non - ccRCC
INTRODUZIONE
pag. 28
PAZIENTI E METODI
pag. 31
RISULTATI
pag. 40
DISCUSSIONE
pag. 48
CONCLUSIONI
pag. 52
BIBLIOGRAFIA
pag. 54
4
5
PARTE I : INTRODUZIONE
I TUMORI RENALI
Tumori benigni.
I tumori renali benigni sono costituiti sia da neoformazioni di
natura epiteliale, come cisti, adenomi o oncocitomi, sia da
neoformazioni
di
natura
connettivale,
quali
fibromi,
fibroangiomi, angiomiolipomi.
Per la diagnosi di cisti renale è dirimente l’utilizzo
dell’ecografia che dimostra come la massa cistica sia
anecogena (e pertanto di struttura liquida) e caratterizzata da
rinforzo ecografico della parete posteriore. L’adenoma renale
è invece indistinguibile dal carcinoma, ha tendenza alla
degenerazione in senso maligno e viene quindi trattato come
tale.
L’oncocitoma rappresenta il 3-7% delle masse solide renali
ed è considerato un tumore benigno. Infatti, è generalmente
ben delimitato dal parenchima circostante, e presenta uno
stroma fibroso centrale. L’oncocitoma è costituito da cellule
6
ricche di mitocondri (oncociti) e trae origine dall’epitelio del
tubulo prossimale. L’aspetto citologico è quello di un tumore
a basso grado di malignità con nucleoli non evidenti.
Sfortunatamente, molti oncocitomi non sono clinicamente e
radiologicamente
distinguibili
dal
carcinoma
renale
convenzionale, a meno che non sia evidente alla radiologia la
fibrosi centrale. [1]
Anche la biopsia si può rivelare in alcuni casi dubbia nella
diagnosi differenziale tra oncocitoma e variante granulosa di
carcinoma renale, o tra oncocitoma e carcinoma cromofobo.
E' stata infine descritta in letteratura, la coesistenza, sincrona
o metacrona, nella stessa lesione tumorale sia di oncocitoma
che di carcinoma renale in una percentuale variante tra il 7 ed
il 32% dei casi. Per questi motivi, questo tumore viene
trattato aggressivamente in prima istanza.
L’angiomiolipoma è una neoformazione renale benigna
costituita da diversi tessuti: adiposo, vascolare, e muscolare
liscio. Sono state descritti anche casi di presentazione
sincrona di masse renali con ripetizioni in sede linfonodale
7
retroperitoneale, epatica o splenica. Tali manifestazioni sono
riconducibili ad una malattia multicentrica piuttosto che a
lesioni metastatiche. Questo tumore benigno è inoltre
associato (18-20%) alla sclerosi tuberosa (malattia di
Bourneville-Pringle), patologia in cui oltre al ritardo mentale,
l’epilessia, e adenomi sebacei, sono presenti altri amartomi in
sede cerebrale, retinica, cardiaca, o polmonare. Il quadro
clinico è spesso silente. Per la diagnosi differenziale con il
carcinoma renale sono elettivi i quadri tomografici o di
risonanza magnetica nucleare, vista la ricca presenza di
tessuto adiposo. La terapia degli angiomiolipomi silenti
inferiori a 4 cm è generalmente di tipo conservativo; se
tuttavia si evidenzia una crescita, una sintomatologia
dolorosa, o ematuria, o se alla diagnosi la massa è più grande
di 4 cm, si può effettuare una embolizzazione arteriosa o una
enucleoresezione della massa tumorale con risparmio del
parenchima renale residuo. La nefrectomia trova indicazione
esclusivamente nel caso di una imponente emorragia
retroperitoneale che metta in pericolo la vita del paziente.
8
Tumori maligni.
I tumori maligni del rene si dividono in :
Carcinoma del rene
Sarcoma del rene
Tumore di Wilms o nefroblastoma
Tumori della via escretrice
Carcinoma renale (RCC – Renal Cell Carcinoma).
In Italia, il carcinoma renale è responsabile di più di 2000
morti l’anno e l’incidenza di nuovi casi è stimata in 4000
nuovi casi per anno con un rapporto maschi/femmine di 2:1.
Il carcinoma renale rappresenta il 3% di tutti i tumori dell’età
adulta. Il suo tasso di incidenza aumenta parallelamente
all’età con un picco massimo intorno a 60 anni. [2, 3] E’ il
tumore gravato dalla maggiore mortalità in ambito urologico
(circa il 40% contro il 20% di prostata e vescica, che sono
tuttavia più frequenti). Negli ultimi anni si è assistito ad un
apparente aumento della sua incidenza dopo l’introduzione di
9
tecniche di imaging come l’ecografia e la TC. Generalmente,
è un tumore sporadico a genesi multifattoriale. I fattori di
rischio accertati sono il tabagismo, l’utilizzo di alcune
sostanze chimiche, come la fenacetina e il piombo, e la
familiarità. [4, 5] La sindrome di Von Hippel Lindau
rappresenta un caso particolare di tumore renale a cellule
chiare ereditario molto raro (1 caso su 36.000). In questa
evenienza, sono anche presenti altre forme tumorali, sempre
dovute ad una alterazione congenita del cromosoma 3, come
il
feocromocitoma,
l’angioma
della
retina,
ed
emangioblastomi del sistema nervoso centrale [6].
All’interno dell’istotipo a cellule chiare è inoltre definita una
variante
sarcomatoide,
con
aspetti
maggiormente
indifferenziati rispetto al CCRCC, a decorso più rapido e con
prognosi infausta [7, 8].
Anche per l’istotipo papillare è stata individuata una forma
ereditaria (Hereditary Papillary Renal Cell Carcinoma,
HPRCC) a trasmissione autosomica dominante.[9]
10
L’organizzazione mondiale della sanità (WHO) ha emanato
nel 2003 l’ultima classificazione dei carcinomi renali
dell’adulto [10] che vengono distinti in (3):
o Carcinoma a cellule chiare
o Carcinoma papillare
o Carcinoma cromofobo
o Carcinoma del dotto collettore di Bellini
o Carcinoma midollare
o Carcinoma mucinoso - tubulare - spinoso
o Carcinoma non classificabile
Molti di questi tumori hanno significative differenze
morfologiche che li contraddistinguono. Nei casi dubbi
tuttavia, è necessaria una analisi fenotipica mediante
immunoistochimica.
L’istotipo principale è costituito dal carcinoma renale a
cellule chiare (70-80% dei casi), così chiamato per l’aspetto
giallo, ricco in lipidi. E’ un tumore molto ben vascolarizzato
che origina del tubulo contorto prossimale, a differenza della
variante papillare e cromofoba che originano più distalmente.
11
La forma tubulopapillare o papillare rappresenta il 10-15%
dei casi, e viene diagnosticata più frequentemente in pazienti
con insufficienza renale cronica avanzata o cisti renali
acquisite. La sua prognosi è migliore rispetto alla variante a
cellule chiare. La variante cromofoba, 4-5 % dei tumori
renali, deriva dalla porzione corticale del dotto collettore, e si
differenzia dal carcinoma del dotto collettore di Bellini.
Quest’ultimo rappresenta meno dell’1% dei tumori renali,
esordisce precocemente, in terza-quarta decade e si sviluppa a
partire da cellule del dotto collettore situate distalmente. [11]
Il carcinoma midollare è un istotipo relativamente nuovo del
carcinoma renale. Si presenta quasi esclusivamente in
associazione con anemia falciforme.[12] L’istotipo midollare
è più frequentemente diagnosticato in giovani Americani di
razza nera intorno ai trenta anni. Quest’ultima variante si
presenta fin dall’esordio in fase molto avanzata, e non è
generalmente
responsiva
a
terapia,
dimostrandosi
rapidamente fatale. [13]
12
Sarcoma del rene.
I sarcomi renali traggono origine dal tessuto connettivo
renale e rappresentano il 3-5% dei tumori renali maligni.
Colpiscono prevalentemente tra i 40 e i 50 anni, e si
comportano clinicamente come i carcinomi. La loro prognosi
è rapidamente infausta.
Tumore di Wilms.
Il tumore di Wilms o nefroblastoma si sviluppa da precursori
del tessuto renale. presenta una componente epiteliale e una
connettivale. E’ la neoplasia più frequente del tratto
urogenitale in età pediatrica, e si manifesta bilateralmente nel
5% dei casi. Si associa nel 9-15% dei casi ad anomalie del
tratto urogenitale come l’ipospadia, il criptorchidismo, il rene
a ferro di cavallo. [14] Nella maggioranza dei casi, questa
neoplasia è già clinicamente manifesta nei primi 5 anni di
vita, mentre è rara la sua comparsa in età adulta, dove
rappresenta lo 0,5-2% dei tumori renali maligni. La
mutazione genomica più frequentemente riscontrata è la
13
delezione del braccio corto del cromosoma 11, che è anche
associata
caratterizza
alle
anomalie
urogenitali
istologicamente
per
la
sopra
citate.
presenza
di
Si
tre
componenti: epiteliale, stromale, e blastomatosa. L’aspetto
istologico rappresenta in questo tumore uno dei parametri più
importanti ai fini prognostici.
Tumori uroteliali della via escretrice.
I tumori del bacinetto renale e dell’uretere rappresentano il
3% delle neoplasie uroteliali. Sono più frequenti nel sesso
maschile con un rapporto M:F=2:1 e sono bilaterali nel 3%
dei casi. Il picco maggiore di incidenza si riscontra nella
sesta decade. Questo tipo di tumore origina da cellule
dell’epitelio di transizione. Si presentano istologicamente di
tipo papillare e meno frequentemente come masse solide a
tendenza infiltrante. Si possono dividere in tre gruppi in base
allo stato di differenziazione. La neoplasia si estende
inizialmente per contiguità andando a invadere il parenchima
renale e le strutture circostanti. La maggior parte dei pazienti
14
si accorge della neoplasia per l’ematuria, presente in oltre
l’80% dei casi, che può essere associata a dolore al fianco.
[15]
Clinica.
La maggior parte delle masse renali rimangono asintomatiche
e non palpabili fino a stadi avanzati. Grazie alla diffusione di
tecniche di imaging non invasive, e l’estensione di queste
tecniche per l’inquadramento clinico di disturbi aspecifici,
vengono diagnosticati incidentalmente più del 50% dei
tumori renali. La sintomatologia, qualora sia presente, è
legata alla crescita tumorale, all’emorragia e alle sindromi
paraneoplastiche. I sintomi e segni tipici (triade di Flank)
sono il dolore, la macroematuria, e il rilievo di una massa
palpabile. E’ da sottolineare tuttavia che i tre segni sono
presenti contemporaneamente in una minoranza dei casi
(circa il 10%) e solo nelle fasi avanzate della malattia.
L’ematuria si dimostra, in genere, il sintomo rilevatore e può
essere fugace, durare per una sola minzione (ematuria
15
capricciosa) o essere continua per giorni. La diagnosi
differenziale con altre cause non renali di ematuria è fornita
dall’uniformità del colore durante tutta la minzione. A volte,
si può verificare che insieme al sangue vengano emessi
coaguli allungati, che riproducono lo stampo dell’uretere, e
che possono causare una colica renale subito dopo l’ematuria,
per impegno del coagulo lungo l’uretere. La successione
ematuria-colica è inoltre utile per differenziare un quadro di
calcolosi renali in cui, invece, l’ematuria segue la colica
renale. La presenza di una massa palpabile è rilevabile in una
minoranza dei pazienti giovani o magri, e costituisce, in
genere, un segno di malattia avanzata. Circa un quarto dei
pazienti
giunge
all’osservazione
clinica
per
una
sintomatologia non urologica, con sintomi aspecifici, come
astenia, calo ponderale, anoressia, anemia, velocità di
eritrosedimentazione aumentata, ipertensione arteriosa, e
policitemia secondarie a ischemia renale.
Altri segnali non urologici di un carcinoma renale, ma
comuni anche ad altre neoplasie, sono lo sviluppo
16
dell’ipercalcemia secondaria a localizzazioni ripetitive di
natura osteolitica, o a secrezione di sostanze ad azione
paratormone simile, la formazione di edemi da compressione
della vena cava inferiore, l’ittero da compressione del
coledoco, ed il varicocele sintomatico. [16, 17] In
quest’ultimo caso la compressione sulle vene spermatiche
può avvenire sia direttamente, da parte del tumore primitivo,
che indirettamente, da parte di metastasi linfonodali alle
stazioni paraortiche e paracavali.
Diagnosi.
La diagnosi si avvale, oltre che della clinica, anche di
metodiche strumentali. La prima metodica utilizzata fu
l’urografia che permetteva di identificare la massa, di
controllare il profilo renale, eventuali impronte sui calici o
sulla pelvi e difetti di riempimento.
Attualmente l'indagine di primo livello per la valutazione del
rene è l'ecografia, metodica sicura, ripetibile e priva di effetti
collaterali. Permette la differenziazione di neoformazioni
17
renali solide da quelle a contenuto liquido, e valuta eventuali
lesioni secondarie a livello epatico. Sfortunatamente la
sensibilità dell’ecografia varia molto in base all’esperienza
dell’operatore e, in ogni caso, ha una scarsa sensibilità per
lesioni inferiori al centimetro.
L'esame gold standard utilizzato nella conferma strumentale
del tumore renale è la TC, esame di II livello, fondamentale
nella stadiazione; permette di valutare con estrema precisione
sede,
numero
e
caratteristiche
della
lesione
come
l’infiltrazione della vena renale, della vena cava inferiore, e
l’infiltrazione a livello retroperitoneale. [18] Valuta inoltre la
presenza di eventuali lesioni secondarie polmonari, ossee,
epatiche, o a carico delle stazioni linfonodali. Lo studio TC o
RMN viene regolarmente eseguito in previsione ad intervento
chirurgico. Allo studio TC con mezzo di contrasto iodato, le
lesioni neoformate si caratterizzano in fase arteriosa per
enhancement e per rapido washout in fase venosa. Questa
peculiarità è dovuta alla presenza di vasi neoformati che
18
assorbono con rapidità il mezzo di contrasto iodato e che con
altrettanta velocità lo eliminano in fase venosa.
Negli ultimi 10 anni, in relazione all'introduzione di terapie
mininvasive e lo sviluppo di terapie mediche per il carcinoma
renale, sono aumentate il numero di biopsie renali. Tuttavia la
biopsia può risultare non diagnostica in una percentuale non
trascurabile dei casi (10-20%), Le lesioni di dimensioni
maggiori non richiedono biopsia renale. Può essere indicato
eseguire biopsia della lesione renale in pazienti metastatici
non candidati a chirurgia per la caratterizzazione istotipica e
iniziare terapia medica.[19] Un ruolo, ancora in fase di
studio, sembra poter assumere,in un futuro molto prossimo,
l’uso di tecniche combinate TC/PET con m.d.c. marcati con
anticorpi monoclonali diretti a identificare la presenza di
neoplasia, in maniera analoga a quanto avviene per l’uso
terapeutico nella patologia metastatica. In particolare, risultati
moloto soddisfacenti sono stati ottenuti da mediantel
‘impiego della PET con l-giretuximab. In uno studio su 195
pazienti, sottoposti, prima dell’intervento, sia a TC/PET
standard
che
quest’ultima
marcata
ha
con
dimostrato
l’anticorpo
sensibilità
monoclonale,
e
specificità
notevolmente superiori con significatività > di 0.05 e 0.005
rispettivamente
e
con
un’eccellente
concordanza
interosservatore [20, 21].
19
Grading.
Il grading di differenziazione della neoplasia viene
determinato tramite l’esame citologico, valutando diametro,
conformazione nucleare, e la presenza di nucleoli evidenti
(classificazione di Fuhrman, sottoposta, nel tempo, a picocle
revisioni ).Tab 1.[22-24]
Ø Nucleo
Conformazione
Nucleoli
Grado 1
10 ȝm
Regolare
No
Grado 2
15 ȝm
Irregolare
Si (400 X)
Grado 3
20 ȝm
Irregolare
Si (100 X)
Grado 4
>20 ȝm
Bizzarro
Si
TAB 1. Classificazione di Fuhrman
La differenziazione citologica della neoplasia, è un parametro
che con forte significato prognostico, insieme all’estensione
locale e sistemica (stadiazione), al tipo di neoplasia, e alla
possibile escissione della massa tumorale.
20
I gradi 1-2 vengono considerati a bassa malignità, e sono
correlati clinicamente con una prognosi migliore. I gradi 3-4,
invece, si caratterizzano clinicamente per una maggiore
aggressività.[22]
In tempi più recenti un ampio dibattito è stato aperto in
relazione alla validità di questa classificazione in merito alle
forme non-cellule chiare.
Se infatti una stretta correlazione è da considerarsi valida per
quanto riguarda il ccRCC, non tutte le casistiche con istotipi
differenti confermano questo dato con la medesima
stringenza.
In particolare scarsa correlazione fra grado istologico di
Fuhrman e aggressività della malattia è stata notata per
l’istotipo cromofobo, per il quale peraltro è stata proposto da
paner et al. un differente schema classificativo.[25] Tale
classificazione non ha tuttavia ancora trovato sufficienti
evidenze per una validazione, anche in relazione alla relativa
sporadicità di questa neoplasia e ad un decorso lento, per i
quali motivi risulta abbastanza difficoltoso raccogliere
21
casistiche sufficientemente consistenti, seppure appaia
estremamente promettente.[26]
Stadiazione.
L’estensione, sia locale che sistemica, del carcinoma renale
viene valutato secondo la recente classificazione TNM del
2009 (Tab. 2), dove il parametro T descrive il tumore
primitivo, N l'interessamento linfonodale, e M le metastasi.
In questo modo, con una semplice dizione TNM, si ottiene
una
visione
generale
e
completa
della
malattia
neoplastica.[27]
22
TAB. 2 Stadiazione delle masse renali
Rispetto
alla
precedente
classificazione,
la
nuova
classificazione ha apportato significativi cambiamenti rispetto
23
alla precedente del 2002. Infatti, oltre ad inserire una
differenziazione dello stadio T2 con un cut off di 10 cm (T2a
e T2b) a solo fine descrittivo, risponde alle critiche della
precedente classificazione che non considerava l'invasione
del grasso del seno renale. [28] Molti studi hanno dimostrato
come l'invasione del grasso del seno renale sia correlato ad
una maggiore aggressività, in alcuni casi anche maggiore
rispetto all'invasione del grasso perirenale. Altra importante
innovazione della classificazione TNM 2009 riguarda il
passaggio dallo stadio T3 al T4 dell'invasione surrenalica
omolaterale per contiguità e il passaggio dell'invasione della
vena renale dallo stadio T3b al T3a.
Prognosi.
Il carcinoma renale ha una crescita in larga parte silente e, in
genere, la diagnosi viene posta solo tardivamente nella storia
naturale della neoplasia. La comparsa di metastasi è associata
alle dimensioni del tumore primitivo. Infatti, solo il 10% dei
pazienti con tumori inferiori a 5 cm manifesta metastasi,
24
mentre la percentuale sale all’80% nel caso in cui il tumore
primitivo sia più grande di 10 cm. Inoltre, l’indice di
proliferazione della variante a cellule granulose è circa tre
volte maggiore di quello della variante a cellule chiare. Per
questi motivi, il carcinoma renale si manifesta alla diagnosi
con metastasi, in genere singole, in un terzo dei casi. Il
tumore può diffondersi per via ematica (molto frequente), per
via linfatica, o per invasione diretta lungo la via escretrice. La
prognosi è strettamente vincolata alla precocità della
diagnosi, e alla possibilità di eseguire un intervento radicale.
Nei pazienti con malattia localmente avanzata, meno del 5%
dei pazienti sopravvive oltre i 5 anni, mentre un tumore
scoperto precocemente, ad esempio un T1, ha una probabilità
di sopravvivenza a 5 anni di oltre il 99%. La presenza di
metastasi condiziona pesantemente la sopravvivenza che
risulta inferiore al 15% a 2 anni dalla diagnosi.
25
Terapia.
L'approccio chirurgico rappresenta l'unica opzione con
finalità curative.
Consiste nell’eseguire una nefrectomia
radicale, ovvero l’asportazione del rene, del tessuto adiposo
perirenale con la fascia di Gerota che li riveste, e con i
linfonodi locoregionali.
Nei tumori di stadio T1 (fino a 7 cm), può essere eseguita
chirurgia conservativa nephron sparing dove tecnicamente
eseguibile. Questa soluzione rappresenta il trattamento
elettivo per le neoplasie comprese tra 2 e 4 cm che sempre
più frequentemente vengono scoperte incidentalmente, in
assenza di sintomatologia clinica. In questi casi selezionati si
è visto che la chirurgia di tipo conservativo ha risultati
sovrapponibili a quella radicale. [19, 29]
La surrenectomia è indicata solo in caso di invasione della
ghiandola o in presenza di voluminose lesioni del polo
superiore del rene. [30]
Sono state descritte tecniche miniinvasive quali la crioterapia
e la radiofrequenza per piccole lesioni del rene in pazienti
26
defedati che non possono essere sottoposti ad intervento o
che rifiutano la procedura. Sono metodiche eseguibili per via
percutanea ma mancano di dati a lungo termine.
I progressi ottenuti in biologia molecolare, hanno permesso lo
sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento delle neoplasie
metastatiche. [31] Questi farmaci, elencati nella tabella 3
sono disponibili dal 2007 svolgono la loro azione come
inibitori dell'angiogenesi rallentando la progressione della
malattia e sono impiegati da soli o in combinazione con i
chemioterapici convenzionali.
Tab. 3 Farmaci antiangiogenetici
27
PARTE II : FATTORI PROGNOSTICI DEI TUMORI
DEL RENE non - ccRCC
Introduzione
Il tumore del rene è una neoplasia poco responsiva alla
terapia medica, alla radioterapia o alle terapie miniinvasive.
Ne risulta che la chirurgia è tuttora il gold standard di
riferimento nel trattamento delle masse renali. Non è tuttavia
possibile azzardare delle previsioni circa l’evoluzione della
malattia sia essa operata o non trattata. Non sono infatti
disponibili criteri radiologici attendibili capaci di predire con
certezza
l’istotipo
tumorale
prima
dell’intervento
ad
eccezione dell’oncocitoma che si presenta spesso con una
fibrosi centrale a “ruota di carro”. L’individuazione di fattori
prognostici che hanno un impatto sulla probabilità di recidiva
hanno permesso la realizzazione di nomogrammi, di cui il
primo presentato è stato quello di Kattan nel 2001 che
attraverso il punteggio assegnato ai sintomi preoperatori,
all’istologia, alle dimensioni tumorali e allo stadio patologico
28
(TNM1997), calcolava il tasso di sopravvivenza libero da
malattia a 5 anni dall’intervento.[32]
Sono seguiti altri nomogrammi sulla falsa riga di quello
proposto da Kattan ad opera di Patard 2003, Schips 2003,
Franck 2003 e Sorbellini 2005; in quest’ultimo iniziava a
comparire anche l’analisi della necrosi tumorale.[33-35]
Un’analisi comparativa dei 15 articoli presenti in letteratura
con formule e nomogrammi è stata eseguita da Cindolo et al,
dimostrando come tutti i modelli presenti in letteratura
avevano buona attendibilità senza differenza significative.
[36]
Nel
2007
è
stato
prodotto
l’ultimo
nomogramma
(Karakiewicz et al.) che prende in considerazione dei
parametri facili da reperire anche retrospettivamente quali il
TNM (2009), le dimensioni tumorali, grado di Fuhrman,
presenza di sintomatologia alla diagnosi e permette di
calcolare la sopravvivenza cancro specifica a 1-2-5-10 anni.
[37]
29
Un limite dei nomogrammi proposti sinora è la loro
deduzione su coorti di neoplasie prevalentemente o
totalmente costituite da carcinomi renali a cellule chiare. Non
sono infatti presenti in letteratura nomogrammi eseguiti
esclusivamente sui tumori non ccRCC.
Scopo del nostro studio è valutare l’impatto di alcune
variabili della neoplasia e del paziente, normalmente
utilizzate in letteratura per i carcinomi renali a cellule
chiare(ccRCC), nei tumori renali papillari e cromofobi al fine
di ottenere dei fattori prognostici specifici per i tumori non
ccRCC e valutando l’attendibilità dei nomogrammi presenti
in letteratura studiati per casistiche esclusivamente o
prevalentemente composte da carcinomi renali a cellule
chiare
in
un
sottogruppo
non
ccRCC
30
Pazienti e metodi: identificazione della coorte di pazienti e
scelta dei parametri.
Sono stati considerati 468 pazienti sottoposti a chirurgia per
neoplasia renale nella Clinica Urologica dell’A.O.U.
Ospedali Riuniti - Umberto I – Lancisi - Salesi” Università
Politecnica delle Marche - Ancona nel periodo 1995-2011.
Da questi è stato isolato il gruppo di pazienti per i quali
l’esame istologico ha evidenziato presenza di carcinoma non
a cellule chiare. Il follow-up dei pazienti è stato eseguito in
parte analizzando, retrospettivamente, il decorso dei pazienti
già operati negli anni precedenti al 2010, in parte in maniera
prospettica, reclutando i nuovi casi incontrati dal 2010 al
2011 e seguendo il decorso successivo di entrambi i gruppi di
pazienti fino al dicembre 2012.
La casistica è composta da 37 neoplasie renali (8%) risultate
benigne all’esame istologico di cui 26 oncocitomi renali, 10
angiomiolipomi, 1 leiomioma della capsula renale.
31
Le neoplasie maligne sono costituite, in linea con i dati
presenti in letteratura, per la maggior parte da carcinomi
renali a cellule chiare 348 casi (80,7%), seguiti dai carcinomi
papillari del rene (sia tipo I che tipo II), 60 casi (14%), dai
carcinomi cromofobi del rene, 18 casi (4%), 2 carcinomi
renali di Bellini, 1 carcinoma non classificabile e 3 casi di
neoplasia
con
(papillare+cellule
più
chiare,
istotipi
contemporaneamente
papillare+non
classificabile,
cromofobo+cellule chiare).
L’esame istologico del materiale prelevato in sede di
intervento è stato condotto presso l’Istituto di Anatomia
Patologica Ospedale “Umberto I”, e, dal 2000, “A.O.U.
Ospedali Riuniti - Umberto I – Lancisi - Salesi” Università
Politecnica delle Marche - Ancona.
I dati estrapolati dai referti anatomo-patologici sono: istologia
della neoplasia, (eventuale) grado patologico, presenza di
infiltrazione microvascolare della capsula, presenza di aree di
32
necrosi intratumorale,
positività all’esame istologico dei
linfonodi loco-regionali prelevati.
Per ogni paziente sono stati riesaminati i dati i clinici raccolti
nel periodo pre-operatorio, sia relativamente agli esami di
stadiazione convenzionalmente eseguiti a fronte del sospetto
clinico di neoplasia renale, che ai parametri generali clinicolaboratoristici relativi alle condizioni generali di ogni singolo
paziente.
Gli esami strumentali impiegati considerati per la stadi azione
pre-operatoria dei pazienti sono stati, in conformità da quanto
previsto dalle linee-guida NCCN versione1.2013:
- TC-Addome con m.d.c. ;
- TC-Torace con m.d.c. o Radiografia convenzionale
biproiettiva del torace;
- Scintigrafia ossea con
99
Tc.
In caso di allergia dei pazienti al m.d.c. la TC-Addome è stata
sostituita da RM con Gadolinio.
33
I parametri laboratoristici presi in esame sono stati scelti, ad
ampio spettro, basandosi su quanto finora esaminato e di
rilievo per il carcinoma a cellule chiare, estendendosi a
parametri
eventualmente
già
esaminato
e
risultato
significativo per altre patologie neoplastiche di organi
parenchimatosi.
Sono stati inoltre considerati i parametri già identificati come
significativi nei nomogrammi di Karakiewicz e Sorbellini,
nonché i parametri di riferimento nei criteri di Motzer, per
l’identificazione di classi di rischio in studi che tuttavia
avevano considerato principalmente, carcinoma renale a
cellule chiare. Nella tab.4 sono riassunti i parametri clinicopatologico-laboratoristici scelti.
La stadiazione per ciascun paziente è stata quindi completata
con i dati provenienti dai referti anatomo-patologici. La
stratificazione dei pazienti è stata effettuata considerando sia
la stadiazione TNM 2009 (riferimento), attualmente in uso,
34
che la stadiazione 1997, in base alla quale i nomogrammi di
Kattan sono stati costruiti.
Il follow-up dei pazienti è stato eseguito mediante controlli
periodici dei soggetti in esame, con cadenza semestrale,
mediante esame obiettivo ed esami chimico-clinici e TC
Torace-Addome a cadenza semestrale per i primi due anni
dall’intervento.
Ad ogni visita sono stati considerati gli esami radiologici e
clinici di controllo del follow-up oncologico, al fine di
identificare i tempi di ripresa di malattia.
35
Caratteristiche pazienti
PRCC
N°paz
60
5
cRCC
N°paz
18
2
ccRCC
N°paz
348
74
31
14
7
9
133
141
43
12
9
7
165
109
38
9
8
0
10
5
1
0
178
37
57
2
52
3
16
0
266
8
14
22
15
4
Media (±DS)
338,3 (92,9)
8,6 (0,7)
141,6 (2,7)
4,97 (0,6)
445 (193,27)
13,06 (2,2)
7,4 (2,3)
4,9 (2,1)
1,6 (0,5)
0
15
1
0
29
123
109
13
Pazienti in studio
Persi al Follow up
Età
<65
>65
Genere
M
F
Categoria Clinica T
pT1
pT2
pT3
pT4
Categortia Clinica N
N0
N1-N2
Grado di Fuhrman
I
II
III
IV
Esami di laboratorio preoperatori
LDH
Calcio
Sodio
Potassio
Fibrinogeno
Emoglobina
Leucociti
Neutrofili
Linfociti
PRCC=carcinoma renale papillare
cRCC=carcinoma renale cromofobo
ccRCC=carcinoma renale convenziona a cellule chiare
TAB. 4 Caratteristiche pazienti e variabili analizzate
36
FIG. 1 Nomogramma di Kattan et al 2001
FIG. 2 Criteri di Motzer et al 2004
37
FIG. 3 Nomogramma di Sorbellini et al 2005
FIG. 4 Criteri di Karakiewicz et al 2007
38
Analisi statistica
I dati sono stati espressi come media ± D.S. E’ stato scelto,
quale end-point primario il tempo libero dalla comparsa di
recidiva o progressione di malattia (progression-free survival
– PFS).
Sono state considerate le seguenti variabili: età all’intervento,
genere, estensione locale e stadio TNM, emoglobina, LDH,
globuli bianchi con formula leucocitaria, ottenuti dai controlli
pre-operatori. L’indipendenza per le variabili continue è stata
studiata mediante test rho di Spearmann per coppie di
variabili, mentre le variabili categoriche sono state testate
mediante
il
test
chi-quadrato
di
indipendenza
dell’adattamento.
L’analisi della sopravvivenza è stata condotta mediante
metodo di Kaplan-Meier. L’analisi univariata è stata condotta
tramite il test log-rank di Mantel-Cox. L ’ipotesi di rischio
proporzionale è stata testata mediante l’analisi dei residui di
Schoenfeld per le singole variabili categoriche, individuando
39
il pool di variabili per le quali è stato possibile eseguire
l’analisi multivariata utilizzando il modello di regressione di
Cox.
Si è scelto un livello di significatività statistica P= 0.05 per
tutti i test. La raccolta tabulare dei dati è stata eseguita in
ambiente di lavoro Excel (Microsoft Excel), mentre l’analisi
statistica è stata condotta mediante il software R versione
2.14.2 (The R Foundation, Vienna- Austria).
Risultati
Nel gruppo ad istologia papillare, costituito da 43 uomini e
12 donne, l’età media era 62 anni (range 42 a 89 anni). Le
dimensioni medie della lesione primaria erano 5 cm (±2.92).
Il
parametro
patologico
T
(sec.
TNM
2002)
era
rispettivamente rappresentato in 26 T1a, 12 T1b, 9 T2, 3 T3a,
1 T3b. I valori medi (± D.S.) dei valori di laboratorio sono
presentati in Tab. 4.
40
In 20 pazienti, in considerazione dell’aspetto clinico delle
lesioni, è stato possibile eseguire chirurgia “nephron
sparing”, mentre pazienti sono stati sottoposti a nefrectomia
radicale.
L’incidenza
nell’immediato
complessiva
periodo
di
eventi
post-operatorio
avversi
(morbidità
operatoria) è stata del 0.02 %.
Nessuna correlazione statisticamente significativa è stata
evidenziata fra le variabili continue prese in esame. Il test
d’indipendenza chi-quadrato ha invece evidenziato una
correlazione fra presenza di aree di necrosi intralesionale e
stadi più avanzati della neoplasia.
41
Analisi univariata
Età e sesso
Scegliendo un cut-off di 65 anni, non è stato possibile
individuare
differenze
statisticamente
significative
in
relazione all’età né per quanto riguarda la PFS (P= 0.436).
Ugualmente nessuna differenza statisticamente significativa è
stata individuata fra i due sessi (P= 0.471).
Stadio T
All’analisi univariata lo stadio T patologico (valutato sec.
TNM 2002) è risultato significativo per la differenza fra i
gruppi (log-rank globale = 18.1, P< 0.005). Al confronto fra i
singoli gruppi la significatività è stata confermata per le
differenze fra gli stadi T pT1a-b e pT3a-b (P =0.027), mentre
non è stato possibile identificare differenze statisticamente
significative nei confronti eseguiti fra gli altri strati.
42
Fig. 5 Kaplan-Meier sopravvivenza libera da malattia per stadio
Necrosi
La presenza di necrosi intratumorale non è risultata correlare,
in maniera statisticamente significativa, con la sopravvivenza
libera da recidiva (P= 0.05).
Grado
Né al confronto fra i singoli gruppi né distinguendo fra basso
(grado 1 e 2) e alto grado (fradi 3 e 4) è stato possibile
43
evidenziare differenze statisticamente significativa nelle
sopravvivenze libere da malattia.
Fig. 6 Kaplan-Meier sopravvivenza libera da malattia per grado
Chirurgia nephron-sparing vs chirurgia radicale
Nessuna differenza significativa è stata individuata fra le
sopravvivenze di pazienti operati con chirurgia conservativa
(nefrectomia parziale o enucleoresezione) e chirurgia
radicale, al livello di significatività scelto.
44
Infiltrazione del tessuto adiposo perirenale e ilare.
L’interessamento del tessuto adiposo perirenale non ha
dimostrato un ruolo prognostico all’interno della nostra
casistica. Diversamente, la presenza di invasione del grasso
perilare appare correlare con minore sopravvivenza nel
gruppo positivo all’esame istologico (P< 0.001).
Fig. 5 Kaplan-Meier sopravvivenza libera da malattia per invasione
del grasso perilare.
45
Variabile
Sesso
Età all’intervento
pT1 vs pT3
Grado
Necrosi
Multifocalità
Infiltrazione del grasso perirenale
Infiltrazione del grasso ilare
Nephron sparing surgery
Logrank
0.5
3.4
18.1
1.84
0.3
0.7
1.2
16.6
0.4
P
0.471
0.329
0.027
0.175
0.602
0.401
0.279
< 0.001
0.95
TAB. 5 Riassunto analisi univariata per singola variabile.
Analisi multivariata
L’analisi multivariata per le variabili categoriche ha
confermato il ruolo dello Stadio T (valutato come pT1a-b vs
pT3-4), del Grado istopatologico e dell’invasione del grasso
ilare quali fattori prognostici indipendenti di recidiva e
progressione.
46
Per i parametri chimico-laboratoristici analizzati, con livello
di significatività P= 0.05, non è invece emerso un ruolo per
le variabili prese in esame.
Fra le variabili continue, un ruolo predittivo è stato
confermato per lo Scoring System sviluppato da Karakiewicz
(HR= 1.02, IC 95% [1.004-1.033], P= 0.012).
Modello di regressione di Cox
Univariata
Variabile
Sesso
Età_all'intervento
pT (cumulativo)
Grado (cumulativo)
Infiltrazione del grasso
perirenale
Infiltrazione del grasso
ilare
Necrosi intratumorale
Multifocalità
Classe di Motzer
Leucociti
Neutrofili
Linfociti
Emoglobina
Sodio
Potassio
Calcio
Fibrinogeno
Score di Karakiewicz
Score di Sorbellini
Hazar
d Ratio
(IC 95%)
P
0.47
0.91
1.74
0.91
(0.06-3.83)
(0.22-3.86)
(1.01-2.99)
(0.18-4.73)
0.481
0.899
0.047
0.911
0.42
(0.08-2.13) 0.294
18.52
(2.60-132)
0.65
0.043
1.82
(0.13-3.24) 0.605
0.605
(0.85-3.91) 0.123
0.004
Multivariata
Hazard
Ratio
(IC 95%)
P
0.01
(0.00-0.97)
0.048
41
(2.27- 743)
0.012
0.03
0.85
0.28
1.15
1.01
1.09
1.65
1.003
1.03
0.99
(0-13.5)
(0.46-1.56)
(0.02-3.72)
(0.69-1.92))
(0.72-1.41)
(0.34-3.51)
(0.30-9.15)
(0.99-1.01)
(1.002-1.07)
(0.95-1.03)
0.251
0.604
0.492
0.583
0.959
0.891
0.564
0.455
0.037
0.508
TAB. 5 Riassunto analisi multivariata.
47
Discussione
L’ insieme dei dati raccolti presso la nostra clinica riflette la
distribuzione delle neoplasie renali nella popolazione
generale, come riportato in letteratura.
Le dimensioni
contenute della popolazione campionaria e il tempo di
osservazione possono a nostro parere essere una ragionevole
spiegazione della non rispondenza fra le distinzioni fatte nella
classificazione TNM 2007 e i dati relativi alla PSF nei nostri
pazienti.
Purtuttavia
va
considerato
come
questa
classificazione sia stata finora basata prevalentemente, se non
quasi esclusivamente, su popolazioni di pazienti affetti da
ccRCC e solo in minima parte su dati ottenuti da pRCC,
lasciando quindi aperto il quesito sulla possibile opportunità
di rivedere anche la stadiazione chirurgica, a fronte di una
diagnosi istopatologia di forme papillari.
48
Il valore del grado istopatologico di Fuhrman appare invece
conservato, anche se l’indisponibilità del tipo istologico (tipo
I-tipo II), legata all’ introduzione della valutazione di questo
parametro solo nei casi operati dal 2003 rappresenta una
limitazione fondamentale ad una corretta valutazione delle
caratteristiche istopatologiche della neoplasia.
La necrosi intralesionale, già indagata e dimostrata quale
predittore di malignità nelle forme a cellule chiare, non ha
dimostrato invece alcuna associazione con l’aggressività e la
possibile recidiva di malattia, nella nostra serie di casi. Tale
risultato appare in realtà in linea con i dati presenti in
letteratura che hanno identificato la maggiore frequenza di
questa caratteristica nei tumori papillari, senza apparenti
correlati
clinici,
quasi
a
considerarsi
caratteristica
morfologica propria di questo istotipo.
Il ruolo dei singoli parametri di laboratorio pre-operatori è
ugualmente dubbio. Parametri come i livelli di Calcio
ematico o LDH, l’emoglobina o i leucociti pre-operatori,
49
considerati di rilievo nella classificazione di Motzer
(anch’essa sviluppata a partire da popolazioni trattate per
carcinoma a cellule chiare), non hanno trovato riscontro né in
analisi multivariata né singolarmente.
La sostanziale sovrapponibilità dei risultati ottenuti nel
gruppo trattato con chirurgia nephron sparing rispetto al
gruppo trattato con chirurgia radicale va interpretato invece
come espressione della sicurezza del cut-off adottato
internazionalmente (e da sempre adottato presso il nostro
centro) di 7 cm per la scelta di un salvataggio chirurgico
dell’organo. Il bias introdotto con la selezione (clinicamente
irrinunciabile) dei pazienti da sottoporre a questo tipo di
chirurgia in base a dimensioni della lesione è d’altronde
difficilmente eliminabile, giacché un rischio per la salute del
paziente, al fine di spingersi in maniera più “ardita” con il
risparmio dell’organo in presenza di lesioni di maggiori
dimensioni sarebbe professionalmente ingiustificabile.
50
Per quanto riguarda i nomogrammi in uso nella valutazione
prognostica della patologia tumorale del rene, quelli di
Karakiewicz e Sorbellini, hanno invece confermato la propria
validità nel predire il rischio dei pazienti trattati. Il loro ruolo
dovrebbe pertanto essere considerato in maniera routinaria
nella pratica clinica, una volta stabilita la natura papillare
della neoplasia. Al contrario la stadiazione secondo i criteri di
Motzer, ampiamente utilizzata per individuare il grado di
rischio di progresione nella patologia a cellule chiare, e
validata in gruppi di studio in cui le forme papillari erano
solamente un numero esiguo, non ha trovato conferma nella
popolazione da noi esaminata.
Per quanto riguarda altri fattori, quali la multifocalità,
l’invasione
dei
linfonodi
locali,
la
differenziazione
sarcomatoide, l'invasione della via escretrice, la trombosi
neoplastica della vena renale e vena cava inferiore, le
dimensioni della casistica, in rapporto alla relativa rarità degli
eventi, su una patologia non frequente e caratterizzata da un
51
decorso piuttosto lento, non consentono di esprimere una
valutazione basata su dati oggettivi.
Conclusioni
Sulla base di quanto emerso dallo studio della nostra casistica
sarebbe opportuno rivalutare le attuali considerazioni di
ordine patologico come staging e grading in considerazione
del diverso comportamento biologico delle forme papillari
rispetto al più diffuso istotipo a cellule chiare. Il grado di
Fuhrman infatti, pur deducibile al microscopio, risulta inutile
come fattore prognostico nei pRCC.
Rispetto al carcinoma renale a cellule chiare, infatti, gli unici
due fattori prognostici significativi sono l'invasione del
grasso del seno renale, dello stadio e del gradio. Gli altri
parametri
non
hanno
raggiunto
una
significatività
statisticamente rilevante.
52
Il nostro obbiettivo è quello di aumentare la nostra casistica
coivolgendo se possibile anche altri centri in un database
congiunto per reclutare un numero maggiore di pazienti
affetti da questo istotipo poco frequente e valutare gli stessi
parametri per i tumori renali rari (cromofobo, Bellini, non
classificabile).
E' attualmente in fase di studio la valutazione di altri
parametri che possono correlare con la prognosi del tumore
renale, come ad esempio il rapporto tra neutrofili e linfociti
alla formula leucocitaria, che hanno mostrato significatività
nei tumori a cellule chiare (articolo in corso di pubblicazione
del nostro gruppo) e che sembrano essere utili anche
nell'istotipo papillare.
53
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