Review - Blood Transfusion

Review
Hereditary haemochromatosis
Massimo Franchini, Giuseppe Aprili
Servizio di Immunoematologia e Trasfusione, Azienda Ospedaliera di Verona, Verona,Italia
Introduction
Introduzione
Hereditary haemochromatosis (HH) is the most common
autosomal disorder in Caucasians, affecting 1:200
individuals1. It is an inborn error of iron metabolism
characterized by an increased intestinal iron absorption
which leads to a progressive iron accumulation in the body
with irreversible damages to the various organs2-4. Although
HH is known since the 19th century, its genetic has been
clarified, at least partially, only in the last few years5,6. In
this review we analyze briefly the main features of HH, with
particular reference to the genetic study, diagnosis, clinic
and therapy of this disease.
L'emocromatosi ereditaria (EE) è la malattia autosomica
più comune nella popolazione caucasica, dal momento che
colpisce circa 1 individuo ogni 2001. In questa patologia vi è
un'alterazione del metabolismo del ferro caratterizzata da un
aumentato assorbimento intestinale e da un progressivo
accumulo nell'organismo di ferro con conseguenti danni
irreversibili ai vari organi2-4. Sebbene l'emocromatosi sia nota
da oltre un secolo, tuttavia la genetica di questa malattia è
stata chiarita, anche se ancora non completamente, solo in
questi ultimi anni5,6. In questa breve rassegna analizzeremo
le principali caratteristiche dell'emocromatosi ereditaria, con
particolare riferimento allo studio genetico, alla diagnosi, alla
clinica e alla terapia di questa patologia.
Molecular genetics of hereditary haemochromatosis
The first case of hereditary haemochromatosis was
reported in 1865 by Trosseau, who described a syndrome
characterized by liver cirrhosis, diabetes mellitus and bronze
skin pigmentation. However, the recognition of a distinct
disease characterized by a progressive increase of body
iron stores dates back to 1889 and is due to von
Recklinghausen who first used the term
haemochromatosis3. After the explanation of the inherited
nature of the disease by Sheldon in 1935, a substantial
progress in the understanding of genetic transmission and
molecular bases of this disease was made in 1976 by Simon
and colleagues7, who described the autosomal recessive
inheritance and identified the linkage to the HLA (Human
Leucocyte Antigens) serotype A3 on the short arm of
Correspondence:
Dott. Massimo Franchini
SIT, Ospedale Policlinico
Piazzale Ludovico Scuro
37134 Verona, Italia
E-mail: [email protected]
Blood Transfus 2005; 3: 173-80
Genetica dell'emocromatosi ereditaria
Il primo caso di emocromatosi è stato riportato nel 1865
da Trosseau, il quale descrisse una sindrome caratterizzata
da cirrosi epatica, diabete mellito e pigmentazione bronzina
della cute. Tuttavia, il riconoscimento di una malattia a sé
stante caratterizzata da un progressivo incremento nei
tessuti del ferro risale al 1889 a opera di von Recklinghausen
che per primo coniò il termine emocromatosi3. Dopo
l'identificazione dell'ereditarietà dell'emocromatosi da parte
di Sheldon nel 1935, un sostanziale progresso nella
comprensione della trasmissione genetica e della base
molecolare di questa malattia venne fatto nel 1976 da Simon
e colleghi7, i quali descrissero l'EE come una malattia
autosomica recessiva strettamente associata con il
complesso HLA (Human Leucocyte Antigens)-A3, situato
sul braccio corto del cromosoma 6. Nel 1996, Feder e
colleghi8 localizzarono in questo cromosoma il gene
responsabile della maggior parte dei casi di emocromatosi
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M Franchini, G Aprili
chromosome 6. In 1996, Feder and colleagues8 localized in
this chromosome the gene responsible for the majority of
the cases of hereditary haemochromatosis, successively
called HFE. The same authors described two mutations in
this gene (C282Y and H63D), accounting for the 88 percent
of the 178 cases of HH included in their study8. From then,
other rarer mutations in the HFE gene have been described,
such as S65C, V53M, V59M, H63H, Q127H, Q283P,
P168X, E168Q, E168X and W169X mutations9. The
analysis of all the mutations in the HFE gene (HFEassociated haemochromatosis or hereditary
haemochromatosis type 1) accounts for nearly 85 percent
of the cases recorded in Italy. Hereditary haemochromatosis
type 2, or juvenile hereditary haemochromatosis, is an
autosomal recessive disorder of which two subtypes have
been recognized (2A and 2B)10. The subtype 2A is caused
by a mutation in a gene recently identified (called HJV) and
located on the chromosome 1q11, whose protein product
has been called hemojuvelin. Juvenile hereditary
haemochromatosis subtype 2B is caused by mutations in
the HAMP gene codifying for hepcidin, a peptide that has
a key role in human iron metabolism12,13. Hereditary
haemochromatosis type 3 is an autosomal recessive
disease caused by mutations in the transferrin receptor 2
gene (TfR2)14,15. Hereditary haemochromatosis type 4 has
an autosomal dominant transmission and is caused by
mutations in the SLC40A1 gene encoding for a protein
implicated in iron intestinal export, ferroportin16,17. This last
ereditaria, chiamato successivamente HFE. Gli stessi Autori
descrissero 2 mutazioni di questo gene (la mutazione C282Y
e la mutazione H63D) che rendevano conto dell'88 percento
dei 178 casi di emocromatosi ereditaria inclusi nel loro
studio8. Da allora sono state descritte altre mutazioni
nell'ambito del gene HFE, alcune più frequenti, quali la
mutazione S65C, ed altre più rare, quali le mutazioni V53M,
V59M, H63H, Q127H, Q283P, P168X, E168Q, E168X e
W169X9. L'analisi di tutte le mutazioni del gene HFE
(emocromatosi HFE-associata o emocromatosi di tipo 1)
conferma la diagnosi nell'85% circa dei casi in Italia.
L'emocromatosi di tipo 2, o emocromatosi giovanile, è una
malattia autosomica recessiva di cui sono state identificate
2 forme (2A e 2B)10. L'emocromatosi giovanile 2A è causata
da una mutazione in un gene recentemente identificato
(chiamato HJV) localizzato sul cromosoma 1q11, il cui
prodotto è stato chiamato emojuvelina. L'emocromatosi
giovanile 2B è causata da mutazioni del gene HAMP
codificante per l'epcidina, un peptide chiave nella
regolazione dell'assorbimento di ferro nei mammiferi12,13.
L'emocromatosi di tipo 3 è a trasmissione autosomica
recessiva ed è determinata da mutazioni del gene del
recettore 2 della transferrina (TFR2)14,15. L'emocromatosi di
tipo 4 è una forma di emocromatosi autosomica dominante
associata con mutazioni nel gene SLC40A1 che codifica
una proteina implicata nel trasporto intestinale del ferro, la
ferroportina16,17. Quest'ultimo disordine, caratterizzato da
un progressivo accumulo di ferro prevalentemente a carico
Table I - Genetic classification of hereditary haemochromatosis
Disease
Hereditary haemochromatosis type 1
Juvenile haemochromatosis
Type 2A
Type 2B
Haemochromatosis type 3
Haemochromatosis type 4
Neonatal haemochromatosis
Hyperferritinemia-cataract syndrome
Transmission
Gene
Locus
Autosomal recessive
HFE
6p21
HJV
HAMP
TFR2
SLC40A1
unknown
L-ferritin
1q21
19q13
7q22
2q32
unknown
19q13
Autosomal
Autosomal
Autosomal
Autosomal
Autosomal
Autosomal
disorder, which causes progressive iron accumulation
predominantly in reticuloendothelial macrophages, is the
most common cause of hereditary iron overload beyond
HFE haemochromatosis. The gene responsible for neonatal
haemochromatosis, a recessive autosomal disorder, has
not yet been identified. Finally, hyperferritinaemia-cataract
syndrome, characterized by high serum ferritin levels
without iron overload, is an autosomal dominant disorder
caused by mutations in the iron-responsive element (IRE)
of ferritin L-subunit gene18,19. Table I shows the genetic
classification of hereditary haemochromatosis.
174
recessive
recessive
recessive
dominant
recessive
dominant
dei macrofagi del sistema reticoloendoteliale, è la causa più
comune di emocromatosi ereditaria dopo quella associata
al gene HFE. Esiste poi un'altra forma di emocromatosi
ereditaria presente fin dalla nascita (emocromatosi
neonatale) a trasmissione autosomica recessiva il cui gene
responsabile non è ancora stato identificato. Infine, un
cenno a parte merita la sindrome iperferritinemia-cataratta
caratterizzata da elevati livelli di ferritina sierica in assenza
di sovraccarico marziale. Tale patologia a trasmissione
autosomica dominante è causata da mutazioni (puntiformi
o delezioni) nell'iron responsive element (IRE) del gene
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Hereditary haemocromatosis
Clinic of hereditary haemochromatosis
The classic hereditary haemochromatosis, or HFErelated hereditary haemochromatosis, is characterized by a
slow, progressive iron accumulation in the various organs.
Its clinical presentation has changed significantly during
the last years. In fact, if some years ago it was not rare to
diagnose advanced cases of HH characterized by liver
cirrhosis, diabetes, hypogonadism and skin pigmentation,
nowadays, thanks to the increased knowledge of this
disease and to the increased frequency of screening
laboratory tests, it is more easy to recognize this disease at
an earlier stage of its natural history.
The majority of the patients are now diagnosed starting
from a single clinical symptom or from the occasional finding
of increased transferrin saturation or increased serum ferritin
levels, frequently associated with abnormality of liver
function tests. Earlier clinical symptoms include chronic
fatigue, arthromyalgias, decreased libido, lethargy,
hepatomegaly.
All these clinical complications, with the exception of
arthropathy, are related to the degree of iron overload.
Clearly, the clinical expression is more common in men than
in women who, thanks to menstrual cycles and pregnancies,
have a greater iron loss and thus tend to develop clinical
symptoms later in their life.
The tissue damage induced by iron overload interests
most frequently liver, heart, pancreas and skin. Liver is
usually the most involved organ and hepatomegaly is
present in more than 95 percent of symptomatic patients;
nevertheless, it may be present also in absence of
symptoms or with normal liver function tests. Liver fibrosis
due to iron excess evolves in cirrhosis which is itself a risk
factor of developing hepatocellular carcinoma. The
myocardial deposition of iron induces a ventricular
dilatation and reduces the ejection fraction with congestive
heart failure and arrhythmias as clinical manifestations.
The selective deposition of iron in pancreatic islet cells
causes insulin-dependent diabetes. Hypogonadotropic
hypogonadism, due to an impairment of hypothalamichypofisary function, is common in both sexes and may
precede the other clinical manifestations of the disease.
Arthropathy develops in 25-50 percent of patients and it is
unrelated to the entity of iron stores, since it may be the
presenting symptoms and does not improve after iron
depletion.
Arthropathy has the features of osteoarthritis and is
characterized by chondrocalcinosis and synovial
deposition of haemosiderin. The most involved joints are
usually those of the hand, particularly second and third
Blood Transfus 2005; 3: 173-80
dell'L-ferritina18,19. La tabella I mostra la classificazione
genetica dell'emocromatosi ereditaria.
Quadro clinico dell'emocromatosi ereditaria
L'emocromatosi ereditaria classica, o emocromatosi di
tipo 1, è caratterizzata da un lento, progressivo accumulo
di ferro nei vari organi. La presentazione clinica di questa
malattia è cambiata radicalmente nel corso di questi ultimi
anni. Infatti, se alcuni anni fa non era raro diagnosticare
casi di emocromatosi ereditaria in fase avanzata caratterizzati
da cirrosi epatica, diabete, ipogonadismo e pigmentazione
cutanea, al giorno d'oggi, grazie alla maggior conoscenza
di questa patologia ed alla maggior frequenza con cui si
eseguono esami di laboratorio di controllo, è più frequente
diagnosticare questa patologia in una fase clinica più
precoce. Infatti, oggigiorno la maggior parte dei pazienti
viene diagnosticata a partire da un singolo sintomo o in
seguito al riscontro occasionale di una aumentata
saturazione della transferrina o di un incremento dei livelli
sierici dei ferritina, spesso associati ad alterazione degli
indici di funzionalità epatica. I sintomi d'esordio sono
spesso subdoli ed includono stanchezza cronica,
artromialgie, riduzione della libido, letargia, o il riscontro di
epatomegalia. Tutte le complicanze cliniche, ad eccezione
dell'artropatia, sono correlate con il grado di sovraccarico
marziale. Chiaramente, gli uomini sono più frequentemente
colpiti rispetto alle donne, dal momento che queste ultime
a causa dei cicli mestruali e delle gravidanza hanno un
maggior consumo di ferro nel corso della loro vita e tendono
a sviluppare i sintomi in età più avanzata. Il danno tissutale
da sovraccarico di ferro trova la sua espressione più
importante in organi quali il fegato, il cuore, il pancreas e la
cute. Il fegato è solitamente il primo organo colpito e
l'epatomegalia è presente in più del 95% dei pazienti
sintomatici; tuttavia, essa può essere presente anche in
assenza di sintomatologia o con normali test di funzionalità
epatica. La fibrosi epatica legata all'accumulo di ferro evolve
in cirrosi che a sua volta rappresenta un fattore di rischio
per l'insorgenza di carcinoma epatocellulare. La deposizione
di ferro a livello miocardico comporta una dilatazione
ventricolare ed una ridotta frazione di eiezione che si
estrinsecano clinicamente in scompenso cardiaco e turbe
del ritmo. L'accumulo di ferro a livello delle insule
pancreatiche porta al diabete insulino dipendente.
L'ipogonadismo, legato alla ridotta produzione di
gonadotropine associata a ridotta funzione ipotalamoipofisaria dovuta al deposito di ferro, è comune in entrambi
i sessi e può precedere le altre manifestazioni cliniche della
malattia. L'artropatia si sviluppa nel 25-50% dei pazienti e
non è in relazione con l'entità del sovraccarico marziale, dal
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M Franchini, G Aprili
metacarpophalangeal. A progressive polyarthritis may
involve knee, wrist and hip.
As regards the HFE mutations (hereditary
haemochromatosis type 1), C282Y homozygosis is
characterized by a marked iron overload and thus it is
associated with the more severe clinical picture of hereditary
haemochromatosis. C282Y/H63D double heterozygosis
may have an haemochromatosis phenotype, often mild,
while H63D homozygotes or C282Y or H63D heterozygotes
are usually normal20.
However, the entity of iron accumulation depends on
acquired factors such as the concomitant presence of
chronic viral hepatitis or alcohol consumption. As regards
the other less frequent mutations in the HFE gene, some
authors have demonstrated that the S65C mutation is
implicated in milder forms of haemochromatosis21, while
the E168X mutation is responsible for a phenotypic
haemochromatosis only in presence of C282Y mutation
(double heterozigosity C282Y/E168X)22,23.
Juvenile haemochromatosis, or hereditary
haemochromatosis type 2, affects equally males and females
and is characterized by a clinical picture similar to that of
classic hereditary haemochromatosis with the difference
that the onset of symptomatic organ disease becomes
apparent during the second or third decade of life. The
clinical symptoms and their decade of onset of hereditary
haemochromatosis type 3 are overlapping with those of
the type 1. Hereditary haemochromatosis type 4, or
ferroportin-associated iron overload, has distinctive clinical
features since it is characterized by a progressive iron
accumulation predominantly in reticuloendothelial
macrophages with a phenotype that it is milder than classic
haemochromatosis13,24-27. Neonatal haemochromatosis is an
extremely severe, usually fatal disorder characterized by
massive iron overload with liver failure during the perinatal
period2. Finally, hyperferritinemia-cataract syndrome,
characterized by an increase of L-ferritin, is not associated
with parenchimal iron overload. Thus, the clinical picture
of this disease includes only the precocious onset of
bilateral cataract18.
Diagnosis of hereditary haemochromatosis
The diagnostic criteria of hereditary hemopchromatosis
have been changed during the last few years28,29. In fact,
when the diagnosis was based only on clinical criteria,
before the discovery of HFE gene, only a minority of cases,
mostly in an advanced phase, were diagnosed.
176
momento che può rappresentare il sintomo di esordio e
non migliora dopo terapia ferro-depletiva. L'artropatia
dell'emocromatosi ereditaria ha le caratteristiche
dell'osteoartrite ed è caratterizzata da condrocalcinosi
(deposizione di cristalli di pirofosfato di calcio) e depositi
emosiderinici sinoviali. Le prime articolazioni colpite sono
solitamente le piccole articolazioni delle mani, soprattutto
la seconda e la terza metacarpofalangea. Una poliartrite
progressiva può colpire anche le ginocchia, i polsi e l'anca.
Per quanto riguarda le mutazioni del gene HFE, l'omozigosi
C282Y è caratterizzata da un marcato sovraccarico marziale
e, pertanto, si associa alle forme clinicamente più severe
della malattia. La doppia eterozigosi C282Y/H63D può
esprimere un fenotipo emocromatosico, generalmente
moderato, mentre i soggetti con omozigosi H63D o
eterozigosi C282Y o H63D generalmente sono normali20.
L'entità dell'accumulo di ferro dipende, comunque, anche
da fattori acquisiti quali la presenza concomitante di epatite
cronica virale o l'alcool. Per quanto riguarda le altre
mutazioni meno frequenti del gene HFE, alcuni studiosi
hanno mostrato che la mutazione S65C è implicata in forme
lievi di emocromatosi21, mentre la mutazione E168X
determina un fenotipo emocromatosico solo in presenza
della mutazione C282Y (doppia eterozigosi C282Y/
E168X)22,23.
L'emocromatosi giovanile o emocromatosi di tipo 2
colpisce in eguale misura maschi e femmine ed è
caratterizzata da un quadro clinico sovrapponibile
all'emocromatosi classica, con la differenza che l'insorgenza
delle complicanze (ipogonadismo, cardiopatia) si verifica
nelle prime tre decadi di vita. Il quadro clinico e l'età di
insorgenza dei sintomi (4 a - 5 a decade di vita)
dell'emocromatosi di tipo 3 sono sovrapponibili
all'emocromatosi classica. L'emocromatosi di tipo 4, o
emocromatosi associata alla ferroportina, ha un quadro
clinico caratteristico: infatti alcune forme sono caratterizzate
da un accumulo di ferro esclusivamente a livello
reticoloendoteliale e, pertanto, sono prive di manifestazioni
cliniche, mentre altre forme hanno un sovraccarico marziale
anche a livello parenchimale che si estrinseca in un quadro
clinico simile, seppure meno grave, a quello
dell'emocromatosi classica13,24-27.
L'emocromatosi neonatale è una patologia estremamente
grave e inevitabilmente fatale, caratterizzata da un marcato
accumulo, nel periodo perinatale, di ferro nell'organismo
con insufficienza epatica 2. Infine, la sindrome
iperferritinemia-cataratta, essendo caratterizzata da un
aumento dell'L-ferritina, non si accompagna ad un
sovraccarico marziale parenchimale. Pertanto, il quadro
clinico di questa patologia comprende unicamente la
insorgena precoce di cataratta bilaterale18.
Blood Transfus 2005; 3: 173-80
Hereditary haemocromatosis
Nowadays, the availability of biochemical and
molecular tests makes possible a very early diagnosis, often
before the onset of clinical symptoms. The diagnosis of
hereditary haemochromatosis is actually based on first level
(biochemical tests: transferrin saturation and serum ferritin)
and second level (genetic tests: molecular analysis of HFE
and other genes) tests. Transferrin saturation is the most
sensitive laboratory test for the evaluation of body iron
accumulation: on the basis of the literature data, the selected
cut-off is 45 percent2.
The fact that tranferrin saturation is the first altered
parameter and is cheap and easy to perform makes it
particularly useful as a screening test. Serum ferritin
measures the entity of body iron overload: serum ferritin
levels >200µg/L in females and >300µg/L in males are
considered pathologic.
Furthermore, serum ferritin has a predictive value as
regards the possible existence of a liver damage: in fact a
value of 1,000µg/L is considered the cut-off for the presence
of liver fibrosis2. However, the main limit of this test is the
low specificity: in fact, since ferritin is an acute-phase
protein, raised serum ferritin levels may be detected in a
wide range of conditions, including acute and chronic
inflammatory states.
The triad characterized by the increase of serum iron
and ferritin levels and of transferrin saturation refers to
classic hereditary haemochromatosis; haemochromatosis
type 4, which is characterized by an abnormal retention of
iron predominantly by reticuloendothelial macrophages in
the liver and spleen, is accompanied by high serum ferritin
levels and normal serum iron and transferrin saturation.
Similarly, hyperferritinemia-cataract syndrome is
characterized by an isolated increase of serum ferritin (L
subunit) with normal serum iron and transferrin saturation.
Second level tests for the diagnosis of hereditary
haemochromatosis include the molecular analysis of
mutations in the HFE and other (TfR2, HJV, HAMP,
SLC40A1) genes.
The need for the study of the largest number possible
of mutations is justified, in our opinion, by the fact that in
Italy, differing from the other European countries,
homozygosis for C282Y accounts only for 65 percent of
the cases of hereditary haemochromatosis. Moreover, even
if rarely, cases of hereditary haemochromatosis due to a
double heterozigosity have been described22. When
laboratory tests reveal serum ferritin levels higher than
1,000µg/L or abnormal serum liver-enzyme levels, it is
necessary to perform a liver biopsy in order to assess the
degree of liver damage (fibrosis or cirrhosis).
Blood Transfus 2005; 3: 173-80
Diagnosi dell'emocromatosi ereditaria
I criteri diagnostici dell'emocromatosi ereditaria sono
andati rapidamente cambiando in questi ultimi anni28,29.
Infatti, quando la diagnosi era basata unicamente su criteri
clinici, prima della scoperta del gene HFE, venivano
diagnosticati solamente una minoranza di casi in fase
avanzata. Oggi, la disponibilità di tutta una serie di test
biochimici e molecolari, da usare in combinazione, rende
possibile la diagnosi di questa malattia in una fase molto
precoce, ancor prima della comparsa della sintomatologia.
Attualmente, la diagnosi di emocromatosi ereditaria si basa
sull'esecuzione di test di primo (test biochimici: saturazione
della transferrina e ferritina sierica) e di secondo livello
(test genetici: analisi molecolare del gene HFE o degli altri
geni). La saturazione della transferrina rappresenta il test
di laboratorio più sensibile (è infatti il primo parametro ad
alterarsi) per valutare l'accumulo di ferro nell'organismo: in
base ai dati disponibili in letteratura il cut-off prescelto è
45%2. Il fatto che la saturazione della transferrina sia un
test di facile esecuzione, poco costoso e sensibile, lo rende
inoltre particolarmente adatto come test di screening. La
ferritina sierica misura l'entità del sovraccarico di ferro
nell'organismo: sono considerati patologici valori >200µg/L
nella donna e >300µg/L nell'uomo. Inoltre, la ferritina sierica
ha un valore predittivo sulla possibile esistenza di un danno
epatico: infatti il valore di 1.000µg/L è considerato il cut-off
per la possibile presenza di danni d'organo2. Il limite
principale di questo test è la bassa specificità: infatti,
trattandosi di una proteina della fase acuta, elevati livelli di
ferritinemia si possono riscontrare in un'ampia gamma di
condizioni comprendenti stati infiammatori acuti e cronici.
La triade caratterizzata dall'incremento del ferro e della
ferritina sierici e dall'aumento della saturazione della
transferrina si riferisce all'emocromatosi classica;
nell'emocromatosi di tipo 4, invece, l'iperferritinemia (che
riflette l'aumento dei depositi di ferro a livello del sistema
reticoloendoteliale) si accompagna ad un normale livello di
sideremia e ad una normale saturazione della transferrina.
Similmente, la sindrome iperferritinemia-cataratta è
caratterizzata da un incremento isolato della ferritina sierica
(dovuta all'incremento della subunità L della ferritina) con
sideremia e saturazione della transferrina normali. Il
secondo livello d'indagine diagnostica dell'emocromatosi
ereditaria comprende l'analisi molecolare delle mutazioni
note del gene HFE e degli altri geni responsabili dell'EE
(TFR2, HJV, HAMP, SLC40A1): la necessità di estendere la
ricerca al maggior numero possibile di mutazioni è a nostro
avviso giustificata dal fatto che in Italia, a differenza delle
altre popolazioni nord europee, l'omozigosi C282Y è
presente solamente nel 65% dei casi di emocromatosi
177
M Franchini, G Aprili
Moreover, in the cases of HH not genetically defined,
hepatic biopsy is an essential diagnostic tool since it allows
to establish the real entity of iron overload by the dosage
of the hepatic iron concentration (HIC, expressed in µmol/
g dry tissue) and the determination of hepatic iron index
(HII = HIC/age) which relates HIC to the patient's age.
Non-invasive procedures for the estimation of body iron
stores include the superconducting quantum interference
device (SQUID), which utilizes the magnetic properties of
haemosiderin and ferritin and the magnetic resonance
imaging performed using the last generation devices.
Treatment of hereditary haemochromatosis
Therapeutic phlebotomy, which is the mainstay of the
treatment of hereditary haemochromatosis, consists of the
initial removal of one unit of blood (350-450mL containing
200-250mg of iron) once or twice a week depending on the
haematologic and subjective patient's tolerance. The goal is
to obtain an iron depletion, i.e. to reach serum ferritin levels
below 50µg/L and a transferrin saturation below 50%.
Once these levels are reached, the patient starts a
maintenance regimen (usually a phlebotomy every 2-3
months) with the aim to maintain serum ferritin and
transferrin saturation below the levels previously reported.
It is important to outline that the patients who start
phlebotomy before the onset of irreversible organ damages
have a normal life expectancy.
In patients with hereditary haemochromatosis type 4, a
weekly phlebotomy program is not tolerated and they
become rapidly anaemic in spite of persistently elevated
serum ferritin levels. Thus, for these patients a less
aggressive phlebotomy regimen is required in order to
obtain iron depletion27.
Moreover, the concomitant use of erythropoietin may
improve their haematologic tolerance to phlebotomies.
Finally, patients with hyperferritinemia-cataract syndrome
do not required phlebotomy, since they do not have any
parenchimal iron overload18.
When it is not possible to perform a phlebotomy
regimen (for example, for the concomitant presence of
anaemia or other diseases such as cardiac diseases and
advanced liver cirrhosis), iron chelation drugs, in particular
deferoxamine, may be successfully used. However, due to
its poor gastrointestinal absorption and it short half-life,
deferoxamine must be administered subcutaneously (2040mg/kg/day) by subcutaneous continuous infusion (8-10
hours) through a battery-operated portable pump28.
178
ereditaria ed inoltre, seppur raramente, vi possono essere
casi di EE dovuti a doppia eterozigosi per varie mutazioni22.
Nei casi in cui dalle indagini di laboratorio risultino livelli di
ferritina superiori a 1.000 µg/L (ricordiamo che questo valore
rappresenta la soglia per la possibile presenza di danno
epatico) o transaminasi alterate sarà necessario ricorrere alla
biopsia epatica per valutare il grado di coinvolgimento epatico
(fibrosi o cirrosi). Inoltre, nei casi non definiti dal punto di
vista genetico, la biopsia epatica è un elemento diagnostico
essenziale dal momento che permette di definire la reale entità
del sovraccarico marziale attraverso il dosaggio della
concentrazione del ferro intraepatico (HIC, espresso in µmol/
g) e la determinazione dell'indice epatico del ferro (HII = HIC/
età) che correla la concentrazione intraepatica di ferro con
l'età del paziente. Metodiche non invasive per la
determinazione dell'entità del sovraccarico marziale includono
la SQUID (superconducting quantum interference device),
una metodica che utilizza le proprietà paramagnetiche
dell'emosiderina e della ferritina, e la risonanza magnetica
con apparecchiature di ultima generazione.
Terapia dell'emocromatosi ereditaria
Il cardine della terapia dell'emocromatosi è rappresentato
dal salasso terapeutico, che consiste inizialmente nella
rimozione di 350-450mL di sangue (contenenti mediamente
200-250mg di ferro) 1-2 volte la settimana secondo la
tolleranza ematologica e soggettiva del paziente. L'obiettivo
è quello di ottenere uno stato di ferrodeplezione, cioè
raggiungere livelli di ferritina sierica inferiori a 50µg/L ed
una saturazione della transferrina al di sotto del 50%. Una
volta terminata la fase iniziale di attacco, il paziente inizia
una fase di mantenimento (generalmente un salasso ogni
2-3 mesi) con l'obiettivo di mantenere la saturazione della
transferrina e la ferritinemia al di sotto dei valori prefissati.
È importante sottolineare che i pazienti che iniziano la
salassoterapia prima dell'instaurazione di danni d'organo
irreversibili hanno una aspettativa di vita paragonabile alla
popolazione normale. Nei pazienti con emocromatosi di tipo
4, è necessario proseguire con la salassoterapia per lungo
tempo prima di poter normalizzare i depositi di ferro, a causa
della difficoltà di mobilizzazione del ferro dal sistema
reticoloendoteliale27. Inoltre, in tali pazienti, dal momento
che vi può essere una ridotta tolleranza ematologica alla
salassoterapia, può essere indicata una concomitante
terapia con eritropoietina con lo scopo di stimolare
l'eritropoiesi midollare. Una rapida anemizzazione durante i
salassi si riscontra pure nei pazienti con sindrome
iperferitinemia-cataratta; comunque, in questi pazienti,
essendo aumentata la subunità L della ferritina sierica, non
vi è alcun sovraccarico parenchimale marziale e, pertanto,
Blood Transfus 2005; 3: 173-80
Hereditary haemocromatosis
A valid alternative to this modality of infusion is the
twice daily subcutaneous bolus injection of deferoxamine,
which is better tolerated by the patients29,30.
Table II shows the main clinical, diagnostic and
therapeutic characteristics of the various types of hereditary
haemochromatosis.
non è indicata alcuna terapia ferrodepletiva18. Nei casi in cui
non è possibile effettuare i salassi per la concomitante
presenza di anemia o di patologie quali cardiopatia e cirrosi
di grado avanzato, può trovare indicazione l'utilizzo di farmaci
chelanti del ferro. Il farmaco per il quale vi è la maggior
esperienza clinica è la desferioxamina. Tuttavia, questo
Table II - Diagnostic and therapeutic characteristics of the various types of hereditary haemochromatosis
Type
Diagnosis*
Clinic
a
a
Hereditary haemochromatosis
type 1
Increased serum iron and ferritin
Onset during 4 -5 decade of life
Increased transferrin saturation Progressive parenchimal iron overload
Juvenile haemochromatosis
type 2
Increased serum iron and ferritin
Increased transferrin saturation
Hereditary haemochromatosis
type 3
Increased serum iron and ferritin
Onset during 4a-5a decade of life
Increased transferrin saturation Progressive parenchimal iron overload
Hereditary haemochromatosis
type 4
Onset during 2a decade of life
with hypogonadism and cardiopathy
Therapy
Phlebotomy,
iron chelating therapy
Phlebotomy,
iron chelating therapy
Heart transplantation
Phlebotomy,
iron chelating therapy
Increased serum ferritin
Normal serum iron
and transferrin saturation
Depends on the degree of
parenchimal iron overload
Phlebotomy, erythropoietin
Neonatal haemochromatosis
Increased serum iron and ferritin
Increased transferrin saturation
Massive hepatic iron overload
during neonatal period
Liver transplantation
Hyperferritinaemia-cataract
syndrome
Increased serum ferritin (L subunit)
Normal serum iron and
transferrin saturation
Bilateral cataract
No parenchimal iron overload
No iron depletion therapy
* Diagnostic criteria also include iron metabolism studies in proband’s relatives and genetic analysis of hereditary haemochromatosis
mutations
Conclusions
The diagnostic and therapeutic approach to hereditary
haemochromatosis has radically changed during the last
few years. In fact, thanks to the recent advances in the
field of molecular biology, it is now possible to diagnose
and then treat the various types of this disease at an early
stage, before the onset of symptoms and organ damages.
However, since in some cases of hereditary
haemochromatosis the pathogenetic mechanism has not
been yet established, further progresses in this field are
expected in the next future.
Blood Transfus 2005; 3: 173-80
farmaco, a causa dello scarso assorbimento gastrointestinale
e della breve emivita, deve essere somministrato per via
sottocutanea (20-40 mg/kg/die) in infusione continua (8-10
ore) utilizzando una pompa infusionale28. Una alternativa a
questa modalità di somministrazione, è l'iniezione sottocute
2 volte al giorno di boli di 1.000 mg di desferioxamina29,30. La
Tabella II mostra i principali criteri clinici, diagnostici e
terapeutici delle varie forme di emocromatosi ereditaria.
Conclusioni
L'approccio diagnostico e terapeutico all'emocromatosi
ereditaria è mutato radicalmente in questi ultimi anni. Infatti,
grazie alle recenti scoperte nel campo della biologia molecolare
che hanno permesso una miglior comprensione della
fisiopatologia del metabolismo del ferro, è oggi possibile
individuare, e quindi trattare, le varie forme cliniche di questa
patologia in una fase molto precoce ancor prima della comparsa
della sintomatologia e dei danni d'organo. Tuttavia, dal
momento che per alcuni casi di emocromatosi ereditaria non è
ancora conosciuto il meccanismo molecolare responsabile del
sovraccarico di ferro, ci aspettiamo che la ricerca medica in
questo settore compia ulteriori progressi nel prossimo futuro.
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M Franchini, G Aprili
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