Giovedì 25/10/2007 - Digilander

Giovedì 25/10/2007
ore 11,30-13,00
FARMACOLOGIA
Prof. Montuschi
continuo dei FARMACI
ANTIASMATICI
TEOFILLINA
Caratteristiche generali:
la teofillina è un farmaco antiasmatico, attualmente poco utilizzato, per la terapia cronica dell’asma;
si somministra per os, generalmente sottoforma di glucalattoni a rilascio controllato. È attualmente
poco utilizzata perché esistono farmaci altrettanto efficaci e più sicuri per la terapia cronica
dell’asma, con minori effetti collaterali (anche se ci sono dei dati recenti che rivalutano la
somministrazione di teofillina a basse dosi in associazione agli steroidi inalatori).
 La teofillina ha un ristretto margine di sicurezza, che è uno dei motivi, insieme all’ampia
variabilità in termini di assorbimento e di biodisponibilità, vale a dire di quantità di farmaco
che viene assorbita ma anche di più disponibilità, percentuale di farmaco che raggiunge la
circolazione sistemica come tale dopo la somministrazione, che rendono necessario un
monitoraggio terapeutico delle concentrazioni di teofillina nel plasma, cioè una serie di
dosaggi seriali per verificare che la concentrazione di teofillina si trovi all’interno
dell’intervallo terapeutico (che è per definizione quell’intervallo di concentrazioni
plasmatiche per il quale la maggior parte dei pazienti presenta degli effetti terapeutici in
assenza degli effetti tossici del sovradosaggio, ma neanche presenti gli effetti collaterali del
farmaco). Il range terapeutico della teofillina è di 10-20 μg/ml, dunque molto ristretto, a
concentrazioni seperiori a 25 μg/ml iniziano gli effetti da sovradosaggio, a conc.
plasmatiche superiori a 45 μg/ml è molto alto il rischio di effetti tossici da sovradosaggio
molto gravi, i principali sono la comparsa di aritmie, sopraventricolari ma soprattutto
ventricolari, e la comparsa di convulsioni (quindi è un farmaco pericoloso).
 Disponibilità di farmaci antiasmatici più sicuri come i cromoni e i glucocorticoidi per via
inalatoria
 Generalmente la teofillina si somministra per os in preparazioni “ritardo”, 2 o 3 volte al
giorno.
Meccanismo di azione:
il meccanismo di azione della teofillina non è del tutto conosciuto, ne sono stati proposti diversi, ma
i principali, i più probabili, oggi si pensa che siano due: 1. la inibizione non selettiva delle
fosfodiesterasi (esistono più di 10 isoenzimi delle fosfodiesterasi e la teofillina è un inibitore non
selettivo delle fosfodiesterasi) e questo comporta un aumento dei livelli di AMPc a livello
intracellulare che abbiamo visto per i β2-agonisti selettivi comporta rilasciamento della muscolatura
liscia bronchiale 2. antagonismo di recettori per l’adenosina la cui attivazione a livello delle cellule
della muscolatura liscia tracheobronchiale provoca contrazione. Per cui la teofillina ha effetto
broncodilatatore probabilmente sulla base di questi 2 meccanismi di azione.
La teofillina è anche antinfiammatoria perché ha diversi effetti di riduzione dell’infiammazione
nelle vie respiratorie, ha effetti su cellule infiammatorie a livello respiratorio.
Farmacocinetica:
 assorbimento rapido e completo però c’è una ampia variabilità interindividuale in termini
di biodisponibilità
 un volume di distribuzione che è sostanzialmente pari a 0,4-0,6 L/kg
 eliminazione della teofillina principalmente per metabolismo epatico (meno del 15%
escreta inalterata nelle urine)
 legame farmaco-proteico: 60% alle conc. terapeutiche
1

la velocità di eliminazione della teofillina, essendo metabolizzata/inattivata a livello
epatico, è aumentata da tutti quei farmaci che non inibiscono il sistema del citocromo P450
che metabolizza i farmaci a livello epatico, quindi da alcool etilico, barbiturici, rifampicina,
fenitoina, - quindi tutti i farmaci che aumentano il metabolismo se somministrati
contemporaneamente alla teofillina ne riducono le conc plasmatiche e ne riducono
l’efficacia, viceversa farmaci come l’eritromicina, antibiotico che inibisce il sistema del
citocromo P450 a livello epatico tende ad aumentare la conc plasmatica della teofillina e
pertanto aumentare gli effetti farmacologici in termini di intensità dell’effetto terapeutico
ma soprattutto di potenziali effetti tossici – quindi attenzione per esempio alla
contemporanea somministrazione di teofillina ed eritromicina nel caso di infezioni
respiratorie da microrganismi Gram+ in pazienti asmatici in terapia con teofillina.
(“visto che non abbiamo molto tempo per trattare questi farmaci per il profilo farmacologico dei
farmaci antiasmatici vi rimando ai testi dove tutto è descritto in maniera più che esauriente e
dettagliata”).
Effetti farmacologici:
 rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale – effetto broncodilatatore nell’attacco
acuto di asma dove si somministra per via endovenosa in bolo, una singola infusione venosa
ma in un tempo molto lungo, di almeno 25 minuti perché questo rende possibile, dovessero
comparire segni di tossicità da sovradosaggio del farmaco, interrompere immediatamente
 effetto psicostimolante (simile a quello ottenuto con la caffeina)
 aumento della contrattilità cardiaca
 un lieve effetto diuretico
 aumento della contrattilità diaframmatica che potrebbe essere utile in pazienti con COPD
dove l’aum della contrattilità diaframmatica è un effetto terapeutico.
Effetti sfavorevoli:
 alle conc plasmatiche terapeutiche possono comparire anoressia, nausea, èmesi, insonnia,
agitazione, palpitazioni, ipertensione
 nei bambini si preferisce non prescriverla perché si è visto che può portare a deficit di
apprendimento e riduzione delle prestazioni scolastiche
 per concentrazioni plasmatiche superiori a 40 μg/ml è elevato il rischio di comparsa di
aritmie e convulsioni.
Uno studio clinico pubblicato nel 1997 sull’ England Journal of Medicine monocentrico condotto su
62 pazienti con asma moderata, pz che nonostante la tp con steroidi inalatori non erano controllati
dal punto di vista della sintomatologia quindi richiedevano un aumento della tp che poteva essere
attuata aumentando la dose dello steroide inalatorio oppure aggiungendo un altro farmaco. Questo
studio è uno studio a gruppi paralleli, controllato, randomizzato ma monocentrico, cioè fatto in un
singolo centro, prevedeva un gruppo di 31 pz che riceveva uno steroide inalatorio ad alte dosi
(budesonide 800μg 2 volte al giorno, per 12 settimane), e un altro gruppo che riceveva la
budesonide a basse dosi (400μg 2 volte al giorno, quindi la metà) e in più basse dosi di teofillina per
os che erano sostanzialmente 250mg sotto 80 kg di peso corporeo, 375mg sopra 80 chili.
L’end point principale alla fine delle 12 settimane era la valutazione della funzionalità respiratoria,
in particolare il FEV1. I ricercatori hanno anche valutato la sicurezza della teofillina misurando le
conc plasmatiche di questa. Le conclusioni:
a livello di funzionalità respiratoria si è visto che entrambi i regimi terapeutici provocavano un
miglioramento della situazione; l’importante conclusione però è che nonostante i due tipi di tp
fossero entrambi efficaci dopo 3 mesi, la tp di associazione era significativamente più efficace
rispetto allo steroide inalatorio ad alte dosi (questo soprattutto in termini di FEV1 – un
miglioramento statisticamente significativo - e di capacità vitale forzata, mentre non c’erano
2
differenze significative per la velocità di picco di flusso espiratorio, che è un indice che correla con
l’iperreattività bronchiale); inoltre si aveva una riduzione della richiesta di inalazioni di β2-agonisti
selettivi, cioè di broncodilatatori, al bisogno sostanzialmente, che è un alto indice di controllo
dell’asma; c’era inoltre una efficacia sui sintomi sostanzialmente sovrapponibile; per quanto
riguarda le conc plasmatiche cheliane di teofillina queste erano di 8.9μg/ml, cioè al di sotto del
limite inferiore dell’intervallo terapeutico (che è di 10μg/ml) quindi concentrazioni di teofillina
molto sicure, e la conc plasmatica di cortisolo endogeno era significativamente inibita dai 1600μg al
giorno di butesonide, mentre risultava inalterata dallo steroide a basse dosi in associazione alla
teofillina. Quindi:
1. l’associazione steroide a basse dosi e teofillina a basse dosi in pz con asma moderato,
pertanto non controllato con un solo steroide e altrettanto se non più efficace sulla
funzionalità respiratoria rispetto ad una dose doppia di steroide inalatorio
2. concentrazioni di teofillina nel plasma del tutto sicure
3. non c’è inibizione della sintesi del cortisolo endogeno (a differenza di alte dosi di steroide
inalatorio)
4. basse dosi di entrambi!
se i dati di questo studio monocentrico fossero stati confermati in studi multicentrici questo avrebbe
portato a cambiare drasticamente l’approccio terapeutico dell’asma, con riduzione del 50% della
dose di steroide inalatorio somministrato nei pz asmatici con conseguenze di farmacoeconomia che
si possono facilmente immaginare (c’è un interesse fortissimo in chi vuole vendere gli steroidi
inalatori).
Glucocorticoidi nell’asma (gli steroidi inalatori):
Sono: beclometasone dipropionato, triamcinolone acetonide, butesonide dipropionato, fluticasone
propionato e flunisulide, sono presenti tutti in Italia tranne triamcinolone acetonide (non è in
commercio in Italia); in fase avanzata di sperimentazione clinica sono mometasone e ciclesonide,
che hanno il vantaggio della monosomministrazione cioè una durata di azione di 24 ore a differenza
degli altri che si somministrano almeno 2 volte al giorno (quindi 2 inalazioni ogni 12 ore);
ciclesonide, inoltre, è un profarmaco, quindi non è attivo come tale dal punto di vista di
glucocorticoide ma viene attivato da una esterasi a livello polmonare, diventa composto/steroide
attivo che ha l’effetto antinfiammatorio a livello polmonare, e questo dovrebbe ridurre fortemente
sia la possibilità di effetti collaterali locali (soprattutto per esempio la candidiasi orofaringea dovuta
all’effetto immunosoppressore dello steroide), sia la inibizione della sintesi di cortisolo endogeno
(dovuta al passaggio in circolo dello steroide) e quindi la tollerabilità è sicuramente migliore (e
questo è un aspetto importantissimo dal momento che gli steroidi inalatori sono i farmaci
sicuramente più efficaci per il controllo dell’asma).
Per via sistemica (ricordate che sono 2 le indicazioni per i glucocorticoidi per via sistemica
nell’asma: asma cronico e grave, cioè con un FEV1 <30%, dove anche alte dosi di steroidi inalatori
non sono sufficienti a controllare l’asma, oppure nelle riacutizzazioni gravi dell’asma che
richiedano il ricovero ospedaliero) : si possono somministrare per via sistemica o per os
(prednisone, prednisolone o betametasone –il bentelan-) o per via endovenosa se questo è
necessario (metilprednisolone).
I glucocorticoidi hanno una azione antinfiammatoria e ricordate che non rilasciano la muscolatura
liscia delle vie respiratorie per azione diretta, anche se favoriscono l’azione dei broncodilatatori
come i β2-agonisti selettivi; sono i farmaci più efficaci nel controllo -per la tp cronica- dell’asma.
MECCANISMO DI AZIONE:
ingresso dello steroide endogeno dentro la cellula, dove trova il recettore per i glucocorticoidi, la
dimerizzazione del recettore, il distacco della proteina regolatoria, i dimeri recettoriali traslocano
nel nucleo dove il complesso steroide-recettore si lega –il recettore ha delle sequenze specifichealle sequenze di Dna che sono glucocorticoid responder con la modulazione, generalmente di
inibizione, dell’espressione di geni che codificano per fattori proinfiammatori, soprattutto le
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citochine; c’è anche la possibilità che la modulazione avvenga in senso positivo, nel senso di
induzione dell’espressione genica come avviene per proteine che bloccano la fosfolipasi A2, le
cosiddette lipocortine (o annessine), che bloccando la fosfolipasi A2 impediscono che si stacchi
l’acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana, che questo possa essere metabolizzato in
leucotrieni e prostaglandine che sono potenti mediatori dell’infiammazione (anche nell’asma). In
realtà è molto più complesso il meccanismo di azione dei glucocorticoidi.
 Inibizione dell’espressione dei geni che codificano per molecole proinfiammatorie come
citochine (soprattutto nell’asma sono importanti l’IL-4 che è un fattore imp per le cellule
Th2 linfociti che hanno un ruolo molto imp nella patogenesi dell’asma, l’IL-5 che è un
fattore di crescita e di attivazione degli eosinofili, i quali hanno un ruolo importantissimo
nell’asma, e altre, fattori che sono iperespressi nell’asma)
 Induzione dell’espressione genica di lipocortina che va a bloccare l’azione della fosfolipasi
A2 che stacca l’acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana
 Potenziamento dell’azione dei farmaci β2-adrenergici in termini di effetto broncodilatatore
ma anche in termini di riduzione dell’effetto di downregulation (di desensibilizzazione
recettoriale) verosimilmente alla base della iperreattività bronchiale che è stata responsabile
dell’aumento di letalità per attacco acuto di asma (rilevato nello studio SMART con la
somministrazione di soli β2-agonisti long acting).
LE INDICAZIONI TERAPEUTICHE dei glucocorticoidi nell’asma:
sicuramente i farmaci più efficaci per l’asma lieve-moderata sono i glucocorticoidi inalatori; sono
indicati:
1. nelle riacutizzazione di asma che richiedono ricovero ospedaliero: il metilprednisolone se
sono gravi(60-120 mg i.v. ogni 6 ore, inizio dell’azione dopo 6-12 ore), il prednisone se le
riacutizzazioni son meno gravi, 40-60 mg al giorno per os con dose a scalare e sospensione
della tp dopo 10-14 giorni (per evitare una insufficienza cortico-surrenalica acuta iatrogena
da inibizione della sintesi di cortisolo endogeno che generalmente si verifica con tp con
steroidi per via sistemica della durata di 2-3 settimane)
2. nelle esacerbazioni meno gravi di asma, quelle che possono essere trattate in ambito
ambulatoriale, generalmente si somministra prednisone 40-60 mg al giorno per os per 5
giorni, ma può essere necessaria un’altra settimana di tp a dosi inferiori
3. nell’asma grave, prednisone per os, alla dose di 30mg al giorno per 3 settimane, è comunque
necessario, per ridurre gli effetti collaterali sistemici degli steroidi, somministrare la minima
dose efficace.
Bisogna sottolineare che la maggior parte dei pz asmatici risponde allo steroide inalatorio, ma
esistono alcuni pz con asma grave che non rispondono neanche ad alte dosi di steroidi inalatori e
richiedono, oltre a queste alte dosi di steroidi inalatori, anche steroidi per os, fortunatamente sono
pochi ma ci sono, si chiamano “pz asmatici steroido-dipendenti” – perché ovviamente hanno
steroido-dipendenza-; poi c’è una percentuale ancora più piccola di pz che sono resistenti agli
steroidi anche per via sistemica, e in questo caso ovviamente i problemi sono tanti (possibilità
terapeutiche attualmente limitate in questi pz).
Effetti degli steroidi inalatori nell’asma: migliorano tutti i parametri, sia clinici che funzionali!:
 miglioramento della sintomatologia
 miglioramento della funzionalità respiratoria
 riduzione della frequenza di riacutizzazioni
 riduzione della richiesta di broncodilatatori
 riduzione dei parametri dell’infiammazione (anche se attualmente esistono poche metodiche
non invasive per la misurazione dei parametri infiammatori)
 riduzione della iperreattività bronchiale
e sono i farmaci più efficaci nel raggiungere questi obbiettivi.
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Glucocorticoidi nella COPD:
4 studi clinici multicentrici randomizzati controllati, con diversi steroidi inalatori a dosi alte per la
durata di 2-3 anni in pz con COPD: essenzialmente non ci sono differenze nella
riduzione/rallentamento della diminuzione progressiva della funzionalità respiratoria, del FEV1, –
che caratterizza la patologia- rispetto al placebo; quindi nell’asma funzionano benissimo nel 95%
dei pz, nella COPD sembra proprio di no. Sembra invece che su altri outcome clinici importanti
comunque (sintomatologia, qualità della vita, frequenza delle riacutizzazioni) lo steroide abbia un
certo effetto.
Poi è stato fatto un altro studio multicentrico, della durata di 1 anno (di 52 settimane) con 4 gruppi
di pz, COPD, FEV1 al 75-25% del teorico come criteri di inclusione, c’erano i gruppi: placebo,
salmeterolo da solo (50μg 2 volte al giorno), fluticasone da solo (500μg 2 volte al giorno, è una
dose alta), e associazione fissa salmeterolo (50μg) e fluticasone (500μg) 2 volte al giorno –nome
commerciale Seretide-. Da solo fluticasone dava come effetto un significativo aumento del FEV1,
significativamente superiore rispetto a pz che facevano placebo (cosa che non era stata messa in
evidenza addirittura dai 4 studi precedenti, somministrando proprio fluticasone ALLE STESSE
DOSI!); inoltre salmeterolo da solo ha uno stesso effetto, e poi c’è un effetto additivo
dell’associazione fissa! significativamente superiore rispetto non solo al placebo ma anche ai singoli
farmaci dati come monoterapia. Questo era uno studio di registrazione, infatti il farmaco(??), dopo
questo studio, è stato registrato per la COPD. Questo studio è stato pubblicato sul Lancet, e tra gli
autori ci sono ricercatori della industria farmaceutica che produce l’associazione (il prof la definisce
“l’apologia del conflitto di interesse”). Ma allora perché in uno studio precedente con steroidi
inalatori (fluticasone a dosi equivalenti) i risultati erano negativi e in questo studio positivo? SONO
I CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI! Bisogna sempre prestare attenzione alla selezione dei
pazienti: se la selezione è rigidamente pz con COPD allora a quel punto la non risposta allo steroide
inalatorio è l’evento più probabile; se si includono anche pz con COPD con una concomitante
componente asmatica (che è facilissimo avere!), e quindi con una risposta al broncodilatatore, allora
si ha il miglioramento dopo β2-long acting –perché è un broncodilatatore- e con fluticasone da solo
–perché è un antinfiammatorio, che negli asmatici funziona benissimo!-. Quindi l’ipotesi del prof è
che in questo studio sono stati arruolati pz con una componente mista, COPD e asma, e la risposta
al farmaco è da attribuire alla componente asmatica di questi pz! (il dato di fatto è che 4 studi
dicono una cosa sullo steroide da solo e uno studio dice esattamente l’opposto!).
Tutto questo perché c’è una ipotesi sul meccanismo d’azione dei glucocorticoidi, che cerca di
spiegare perché funzionano nell’asma, mentre nella COPD no. Nell’asma, come nella COPD, c’è
una componente infiammatoria in cui partecipa lo stress ossidativo (anche se quest’ultimo nella
COPD è molto più alto rispetto a quanto avviene nell’asma), cioè si ha la formazione di radicali
liberi (specie reattive dell’O2); si hanno mediatori dell’infiammazione che attivano dei fattori di
trascrizione nucleare come HAT1 o l’NFkB , il quale si lega a dei cofattori che hanno attività
acetilasica nei confronti degli istoni; l’acetilazione degli istoni porta ad uno svolgimento della
cromatina, arriva il complesso di trascrizione, e appunto si ha la trascrizione dei geni
proinfiammatori, e questo è quello che succede in assenza di terapia con glucocorticoidi. Quando si
somministrano i glucocorticoidi, il complesso recettore-glucocorticoide si lega a ponte tra HAT1 e
l’NFkB, che è quindi a sua volta legato al cofattore trascrizionale, e attiva anche una deacetilasi
degli istoni (soprattutto la forma 2), la quale impedisce l’acetilazione degli istoni, la cromatina resta
in forma compatta e non si ha trascrizione di citochine proinfiammatorie. Cosa accade nella COPD?
Il 90% dei pz con BPCO sono o fumatori o ex fumatori, e una volta che si è verificato l’aumento
dello stress ossidativo, rimane alta la produzione delle specie reattive dell’ossigeno anche dopo la
sospensione del fumo; il fumo di sigaretta non solo attiva di per sé i fattori di trascrizione (per
esempio l’NFkB, HAT1) ma inattiva la deacetilasi degli istoni e praticamente lo steroide non
potendosi legare alla deacetilasi degli istoni che a sua volta impedisce l’azione del complesso fattori
di trascrizione-cofattore di trascrizione, di fatto questo legame tra lo steroide e il recettore
(complesso steroide-recettore) è del tutto inefficace per la inattivazione dovuta al fumo (specie
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reattive dell’ossigeno che il fumo di sigaretta contiene tantissime) della deacetilasi degli istoni, che
quindi comporta l’attivazione dei fattori di trascrizione; questa è una interpretazione (grazie a dati in
vitro, non ci sono dati in vivo) – per dimostrare che questo è probabilmente vero ci vorrebbero
diversi trials clinici multicentrici con steroidi in associazione alla teofillina a basse dosi per vedere
se questo succede anche in vivo in pz con COPD; ma per motivi economici ciò sarà molto difficile!
Dati in vitro hanno dimostrato che la teofillina è in grado di attivare direttamente la deacetilasi degli
istoni, consentendo allo steroide di avere l’effetto di inibizione della acetilazione degli istoni e
pertanto dello svolgimento della cromatina e della trascrizione dei geni proinfiammatori; di fatto,
secondo questa ipotesi sul meccanismo d’azione, la teofillina sarebbe in grado di ripristinare
l’efficacia antinfiammatoria dei glucocorticoidi.
EFFETTI COLLATERALI dei glucocorticoidi inalatori:
1. la candidiasi oro-faringea (ricordare la necessità di chiedere al pz di sciacquare bocca e
faringe dopo ciascuna inalazione con acqua e bicarbonato, se possibile utilizzare uno spacer,
un distanziatore, soprattutto nei bambini)
2. disfonia (per effetto lesivo diretto sul nervo ricorrente)
3. per dosi generalmente superiori a 1500μg al giorno si può avere inibizione della sintesi di
cortisolo endogeno
4. a dosi anche relativamente basse (500μg al giorno) è stato visto un effetto di riassorbimento
osseo
5. possibilità di porpora (con dosi di 400-2000μg al giorno di beclometasone)
6. effetti tipo la cataratta che sono frequenti nel caso di somministrazione di glucocorticoidi
per via sistemica sono sostanzialmente non rilevanti nel caso degli steroidi inalatori
7. potenziale ritardo dell’accrescimento, per inibizione della attività della cartilagine articolare
nei bambini (ecco perché nei bambini con asma LIEVE si preferisce utilizzare i cromoni o
antagonisti recettoriali dei leucotrieni –nei pz che rispondono,antagonisti che sono indicati
in monoterapia nell’asma lieve dell’adulto e del bambino); però bisogna anche considerare
che l’asma è una patologia cronica caratterizzata da ostruzione bronchiale, che pertanto può
provocare una ipossia cronica, la quale di per sé riduce l’accrescimento, quindi è difficile
scindere gli effetti collaterali della tp con steroidi inalatori da quelli dovuti alla patologia di
base sull’accrescimento in un bambino.
CROMONI
I cromoni sono farmaci della tp cronica/della prevenzione dell’asma, e quindi non sono farmaci
dell’attacco acuto d’asma;
 particolarmente utili nell’asma allergica o da sforzo
 non hanno effetto broncodilatatore e non sono efficaci nel bloccare il broncospasmo in atto
(anche se sono risultati efficaci nell’antagonizzare la reazione asmatica tardiva che è
caratterizzata da una attivazione degli eosinofili, e questo ha fatto un po’ rivedere il
meccanismo d’azione dei cromoni che per definizione sono sempre stati visti come
antidegranulanti mastocitari); funzionano anche se dati dopo la degranulazione mastocitaria
e pertanto dopo la reazione asmatica precoce!
 la somministrazione cronica riduce la iperreattività bronchiale (sono farmaci
antinfiammatori).
“I dati di farmacocinetica non li vediamo, li trovate sul libro”.
I cromoni, essendo assorbiti molto poco, dal punto di vista farmacocinetico i dati non hanno una
grandissima importanza (cioè il farmaco agisce principalmente a livello locale, sulle vie
respiratorie).
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Si somministrano 2, ma anche 4 volte al giorno, per aerosol, con bomboletta pressurizzata (ogni
singola erogazione è di 2 mg / sono 2 erogazioni 2-4 volte al giorno, non si deve superare il numero
di 8 erogazioni giornaliere, ma è un farmaco sostanzialmente molto sicuro, gli effetti collaterali
sono molto molto rari: meno di 1 su 100.000).
MECCANISMO DI AZIONE:
 consiste nella inibizione della attività dei canali lenti del cloro con inibizione della
attività delle fibre nervose (che rilasciano neuropeptidi) afferenti delle cellule T
sostanzialmente (che con il riflesso antidromico rilasciano neurochinina A, neurochinina
B, sostanza P, tutti i fattori peptidici che contribuiscono alla infiammazione dell’asma;
hanno azione antidegranulante sui mastociti e hanno azione sugli eosinofili!
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
1. prevenzione dell’attacco acuto di asma (da esposizione all’allergene, da sforzo…)
2. terapia cronica dell’asma, migliora la sintomatologia, riduzione della richiesta di
broncodilatatori in alcuni pazienti (come gli antimuscarinici –che no nella tp cronica
dell’asma, sì in quella della COPD- anche per i cromoni c’è una elevata variabilità
interindividuale della risposta, per cui si somministrano per 4 settimane, si vede se c’è una
risposta, se c’è si va avanti, se non c’è si lascia perdere e si cambia farmaco)
3. riduzione dell’iperreattività bronchiale (ma è minore l’efficacia dei cromoni rispetto agli
steroidi inalatori).
FARMACI ANTILEUCOTRIENICI:
Vi sono 2 possibilità per gli antagonisti dei leucotrieni:
1. bloccanti recettoriali, ovvero antagonisti dei recettori dei leucotrieni (che sono quelli più
utilizzati), che sono antagonisti selettivi del sottotipo 1 dei cistenil-leucotrieni –esistono 2
sottotipi di recettori per i cistenil-leucotrieni, che sono i leucotrieni C4, D4, E4, che sono
rilasciati durante la reazione di ipersensibilità immediata-. Sono potenti fattori
proinfiammatori, favoriscono la vasodilatazione capillare, aumento della permeabilità
vascolare, aumento della chemiotassi sugli eosinofili, aumento delle secrezioni
tracheobronchiali, potenti broncocostrittori –tutti fattori che favoriscono l’ostruzione
bronchiale-. Una strategia è bloccare il recettore di tipo 1 dei cistenil-leucotrieni con
antagonisti recettoriali selettivi (perché oggi ci sono solo antagonisti selettivi per i recettori
di tipo 1), che se attivato provoca tutte queste cose; poi esiste un sottotipo 2, riguardo il
quale non si sa tanto!; poi c’è un altro leucotriene, il B4, che è un potente fattore
chemiotattico per i neutrofili, non ha effetto broncocostrittore diretto, ed esistono 2 sottotipi
di recettori anche per l’LTB4.
2. oppure si blocca l’enzima che porta alla sintesi dei leucotrieni, che è una 5-lipoossigenasi,
che attraverso i derivati dell’acido arachidonico porta alla sintesi di leucotriene B4 e
cistenil-leucotrieni. Un inibitore selettivo della 5-lipoossigenasi si chiama “zilenton”, che
non è in commercio in Italia, ma è in commercio per esempio nel Regno Unito; è abbastanza
epatotossico. Da noi ci sono invece gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni: Montelukast
(nome commerciale: zingular), e Zafirlukast; di fatto nei paesi occidentali si preferisce
somministrare Montelukast perché ha un profilo farmacocinetico migliore; questo farmaco
si dà per os, viene assorbito, passa in circolo, non ci sono interazioni col cibo, poche
interazioni a livello di metabolismo, monosomministrazione giornaliera (contro le 2
somministrazioni giornaliere dello Zafirlukast)...quindi si preferisce questo farmaco. Nei
paesi asiatici, invece, per esempio in Giappone, è registrato anche un altro antagonista
recettoriale dei leucotrieni che da noi non c’è, che si chiama Pranlukast.
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Montelukast è indicato come monotp nell’asma persistente lieve in alternativa allo
steroide inalatorio
Gli LTRA (antagonisti recettoriali dei leucotrieni) migliorano tutti i parametri clinici e
funzionali nel controllo dell’asma, ma meno degli steroidi inalatori, riducono la richiesta
di β2-agonisti short acting e la frequenza di riacutizzazione dell’asma, provocano lieve
(poco) miglioramento della AHR (iperreattività bronchiale; si ha maggiore effetto grazie
agli steroidi, però comunque non si arriva mai ad avere una reattività bronchiale come
nei soggetti non affetti da asma!), riducono l’eosinofilia periferica e nel sistema
respiratorio (riducono la conta degli eosinofili nell’espettorato indotto)
Gli LTRA sono efficaci anche nella rinite allergica (difficilmente però in monotp, ma in
associazione al farmaco cardine della rinite allergica, che è l’antistaminico, funzionano
decisamente bene! Insieme anche agli steroidi inalatori)
Gli LTRA in associazione agli steroidi inalatori consentono di ridurre la dose di steroidi
e quindi i loro potenziali effetti collaterali
In associazione a corticosteroidi inalatori (ICS) hanno una efficacia simile ai β2-agonisti
long acting
Pare che gli LTRA abbiano un potenziale effetto anti-remodeling, perché si ha
alterazione della struttura delle vie respiratorie dovuta verosimilmente ad una persistente
infiammazione nelle vie respiratorie (ecco perché è imp controllare l’infiammazione), e
le vie respiratorie alterate portano ad un aumento della sintomatologia, riduzione della
funzionalità respiratoria, riduzione della risposta ai farmaci; ecco perché è sbagliatissimo
ciò che accade ancora oggi, cioè che alcuni medici trattano l’asma durante i sintomi,
durante l’attacco acuto, nonostante evidenze sperimentali, cliniche e di terapia medica,
che l’infiammazione svolge un ruolo fondamentale nell’asma!! e il controllo
dell’infiammazione è fondamentale, per questo l’asma deve essere trattata cronicamente,
soprattutto con farmaci antinfiammatori.
Come la teofillina, gli LTRA sono meno efficaci degli steroidi inalatori per il controllo
dell’asma
Un fatto importantissimo è che la risposta agli LTRA è molto variabile da pz a pz;
questo succede molto di meno per gli steroidi inalatori; ancora una volta, dunque,
bisogna sottolineare l’importanza di trattare il singolo pz!! La individualizzazione della
medicina, per cui: giusto farmaco, giusta dose, giusto paziente! (e qualcuno aggiunge:
giusto medico!). bisogna cercare di individuare nel singolo pz quale è il farmaco o
l’associazione di farmaci che funziona!
LTRA: INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
1. asma lieve persistente (Montelukast come monoterapia)
2. asma persistente e moderata, in associazione a steroidi inalatori e β2-agonisti short acting al
bisogno
3. è particolarmente efficace la tp con anti-leucotrienici nell’ ASA (asma sensibile all’aspirina;
quest’ultima, e tutti i FANS, blocca la ciclossigenasi).
Effetti dei leucotrieni:
accumulo di miofibroblasti, aumento della deposizione del collagene, aumento della chemiotassi,
attivazione degli eosinofili, aumento della permeabilità capillare, aumento della secrezione mucosa,
broncocostrizione, iperplasia della muscolatura liscia; effetti proinfiammatori, che portano ad
aumento della iperreattività bronchiale; fattori importanti nel remodeling.
EFFETTI COLLATERALI: (anche se fondamentalmente sono farmaci molto ben tollerati)
 cefalea e dolore addominale (sono quelli più frequentemente riscontrati)
 potenziale epatotossicità
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
la vera minaccia che incombe sugli anti-leucotrienici è la sindrome di Chung-Strauss, che è
stata associata alla somministrazione di LTRA. Questo però non significa che è un effetto
collaterale dovuto alla tp con anti-leucotrienici, ma l’associazione ha ovviamente posto il
problema del nesso causale: allo stato attuale non è noto se la sindrome di Chung-Strauss
sia dovuta agli LTRA oppure alla sospensione dei glucocorticoidi inalatori in pazienti
asmatici precedentemente trattati con tali farmaci (ICS), con una s. di Chung-Strauss tenuta
sotto controllo dai ICS, nei quali si sia sostituita la terapia per l’asma –senza sapere che
avevano questa sindrome- cioè si sia sospesa la somministrazione dello steroide inalatorio,
e si siano introdotti gli LTRA, ciò ha slatentizzato una patologia concomitante, che è anche
grave e subdola (perché tra l’altro può mimare i sintomi dell’asma: tosse, polmonite,
eosinofilia polmonare e periferica, oltre ai classici segni della vasculite), è una patologia del
collagene vascolare; quindi il prof ci dice di non sospendere mai una terapia con ICS
somministrati in monoterapia ed iniziare LTRA in pz con asma, o al massimo si sospende la
terapia con ICS ma non gli si dà niente.
Roberto De Cicco
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