RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XANAX 0,5 mg compresse a rilascio prolungato
XANAX 1 mg compresse a rilascio prolungato
XANAX 2 mg compresse a rilascio prolungato
XANAX 3 mg compresse a rilascio prolungato
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
XANAX 0,5 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa contiene: alprazolam
0,5 mg.
XANAX 1 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa contiene: alprazolam 1
mg.
XANAX 2 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa contiene: alprazolam 2
mg.
XANAX 3 mg compresse a rilascio prolungato: ogni compressa contiene: alprazolam 3
mg.
Eccipiente con effetti noti: lattosio
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Compresse a rilascio prolungato
XANAX 0,5 mg compresse a rilascio prolungato: compresse rotonde, di colore blu,
convesse con la scritta “P&U 57” su un lato.
XANAX 1 mg compresse a rilascio prolungato: compresse rotonde, di colore bianco,
convesse con la scritta “P&U 59” su un lato.
XANAX 2 mg compresse a rilascio prolungato: compresse pentagonali, di colore blu,
con la scritta “P&U 66” su un lato.
XANAX 3 mg compresse a rilascio prolungato: compresse triangolari, di colore bianco,
con la scritta “P&U 68” su un lato.
4.1
4. INFORMAZIONI CLINICHE
Indicazioni terapeutiche
XANAX compresse a rilascio prolungato e' indicato nel trattamento del disturbo da
attacchi di panico con o senza agorafobia.
Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante o
sottopone il soggetto a grave disagio.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
XANAX compresse a rilascio prolungato deve essere somministrato una volta al
giorno, preferibilmente al mattino. Le compresse devono essere assunte intere; non
devono essere masticate e non devono essere frantumate o divise.
Il dosaggio ottimale di XANAX compresse a rilascio prolungato va individualizzato a
seconda della gravità dei sintomi e della risposta soggettiva del paziente.
Il dosaggio giornaliero raccomandato è di 3-6 mg/die.
-1Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Le indicazioni posologiche riportate dovrebbero coprire le esigenze della maggior
parte dei pazienti. Qualora fosse necessario un dosaggio più elevato le dosi vanno
aumentate gradualmente per evitare rischi di effetti collaterali.
In generale i pazienti mai trattati con psicofarmaci richiedono dosi minori rispetto a
quei pazienti precedentemente trattati con ansiolitici o sedativi, antidepressivi,
ipnotici o a pazienti alcolisti cronici.
Si consiglia di usare sempre la dose più bassa per evitare il rischio di sedazione
residua o atassia.
In caso di effetti collaterali già con la somministrazione iniziale si consiglia di diminuire
il dosaggio.
Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile.
I pazienti dovrebbero essere rivalutati regolarmente e la necessità di un trattamento
continuato dovrebbe essere valutata attentamente, particolarmente se il paziente è
senza sintomi.
Posologia in popolazioni particolari di pazienti
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di alprazolam non sono state stabilite nei bambini e negli
adolescenti al di sotto dei 18 anni, pertanto l'uso di alprazolam non è
raccomandato.
Pazienti anziani
I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti delle benzodiazepine. In
questi pazienti si osservano concentrazioni plasmatiche di alprazolam più elevate
rispetto alla popolazione più giovane che assume le stesse dosi di farmaco; ciò è da
attribuire alla ridotta clearance del farmaco. Nei pazienti anziani si consiglia l’uso
della dose minima efficace di alprazolam per evitare l’insorgenza di atassia e
l’eventualità di una sedazione eccessiva (vedere Paragrafo 5.2 Proprietà
Farmacocinetiche). Si consiglia un dosaggio più basso anche in pazienti con
insufficienza respiratoria cronica per evitare il rischio di depressione respiratoria.
In pazienti con insufficienza epatica avanzata o in pazienti con malattie debilitanti,
la dose iniziale abituale di XANAX compresse a rilascio prolungato è di 0,5 mg/die.
Questo dosaggio può essere aumentato gradualmente se necessario e se tollerato
dal paziente (vedere Aggiustamento posologico).
Aggiustamento posologico
Il trattamento con XANAX compresse a rilascio prolungato deve essere iniziato con
una dose da 0,5 mg -1 mg una volta al giorno. In base alla risposta clinica del
paziente la dose può essere aumentata ad intervalli di 3-4 giorni fino ad un
massimo di 1 mg/die. E’ possibile un aggiustamento posologico più lento per
permettere la completa manifestazione dell’effetto farmacodinamico di XANAX
compresse a rilascio prolungato. Generalmente, la terapia deve essere iniziata ad
una dose bassa per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse in pazienti
particolarmente sensibili al farmaco. La dose deve essere aumentata fino ad
ottenere una risposta terapeutica accettabile (ovvero una riduzione sostanziale o
una totale eliminazione degli attacchi di panico), fino all’insorgenza di fenomeni di
intolleranza o fino a quando è raggiunta la dose massima consigliata.
-2Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Mantenimento del dosaggio
In sperimentazioni controllate condotte per stabilire l’efficacia di XANAX compresse
a rilascio prolungato nel disturbo da attacchi di panico sono state utilizzate dosi
nell’intervallo da 1 a 10 mg/die. La maggior parte dei pazienti ha evidenziato
un’efficacia del trattamento alle dosi da 3-6 mg/die. Occasionalmente alcuni
pazienti hanno richiesto un massimo di 10 mg/die per ottenere una risposta
soddisfacente.
L’efficacia di XANAX compresse a rilascio prolungato per periodi più lunghi non è
stata valutata sistematicamente oltre le 8 settimane. La durata necessaria del
trattamento per i pazienti affetti da disturbi da attacchi di panico che rispondono a
XANAX compresse a rilascio prolungato non è nota. Si consigliano, comunque,
controlli periodici. Dopo un periodo di prolungata assenza degli attacchi di panico, si
può provare una sospensione graduale del farmaco sotto stretto controllo, ma è
dimostrato che questo può essere spesso difficile da realizzare senza che ricorrano
e/o si manifestino fenomeni da sospensione.
Interruzione della terapia
Come buona regola clinica, la somministrazione deve essere sospesa lentamente.
Si suggerisce di ridurre il dosaggio giornaliero di non più di 0,5 mg ogni tre giorni.
Alcuni pazienti possono richiedere una riduzione ancora più graduale (vedi paragrafo
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Passaggio da XANAX compresse a rilascio immediato a Xanax compresse a
rilascio prolungato.
I pazienti che siano già in trattamento con dosi refratte di XANAX formulazione
standard, ad esempio 3-4 volte al giorno, possono passare a XANAX compresse a
rilascio prolungato alla stessa dose giornaliera totale assunta una volta al giorno. Se la
risposta terapeutica non è adeguata, il dosaggio può essere modificato come sopra
descritto.
4.3
Controindicazioni
XANAX compresse a rilascio prolungato è controindicato in pazienti con una nota
ipersensibilità alle benzodiazepine, al principio attivo o ad uno qualsiasi degli
eccipienti elencati al paragrafo 6.1 e nei pazienti affetti da glaucoma acuto ad
angolo chiuso.
Il prodotto può essere usato nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto che
ricevono una terapia appropriata.
•
•
•
•
E’ inoltre controindicato in pazienti con:
Insufficienza respiratoria grave.
Insufficienza epatica grave.
Miastenia grave.
Sindrome da apnea notturna.
XANAX compresse a rilascio prolungato è controindicato nel primo trimestre di
gravidanza e durante l’allattamento.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
-3Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Gruppi specifici di pazienti
La sicurezza e l'efficacia di alprazolam non sono state stabilite nei bambini e negli
adolescenti al di sotto dei 18 anni, pertanto l'uso di alprazolam non è
raccomandato.
Si raccomandano le usuali precauzioni nel trattamento di pazienti con alterata
funzionalità renale e insufficienza epatica lieve o moderata.
Nei pazienti anziani e/o debilitati si consiglia di usare sempre la dose più bassa per
evitare il rischio di sedazione residua o atassia. Le benzodiazepine dovrebbero essere
usate con attenzione estrema in pazienti con una storia di abuso di droga o alcol
(vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
Al disturbo da attacchi di panico è associata una concomitante patologia depressiva
(primaria o secondaria) con aumento dei casi di suicidio nei pazienti non trattati.
Pertanto la medesima precauzione deve essere presa sia quando si utilizzano le dosi
più elevate di XANAX per il trattamento dei pazienti con disturbo da attacchi di panico
sia quando si utilizza un qualsiasi farmaco psicotropo nel trattamento di pazienti
depressi o di quelli in cui si sospetta ideazione o tentativo di suicidio.
Le benzodiazepine non dovrebbero essere usate da sole per trattare la depressione
grave o l’ansia connessa con la depressione (il suicidio può essere precipitato in tali
pazienti).
Come con altri farmaci psicotropi, l'alprazolam in pazienti gravemente depressi o con
tendenze suicide deve essere somministrato con le dovute precauzioni e prescritto in
confezione appropriata.
Tolleranza
Una certa perdita dell’efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può
svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.
Dipendenza e reazioni da sospensione
L’uso di benzodiazepine, incluso l’alprazolam, può condurre allo sviluppo di
dipendenza fisica e psichica da questi farmaci. Come con tutte le benzodiazepine, il
rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento. Determinati
eventi avversi, alcuni dei quali possono mettere in pericolo la vita del paziente, sono
una diretta conseguenza della dipendenza fisica da alprazolam. Questi includono un
insieme di sintomi da sospensione, il più significativo dei quali è l’accesso epilettico.
La dipendenza può verificarsi a dosi terapeutiche e/o in pazienti senza nessun
fattore di rischio individuale. Il rischio di dipendenza aumenta con l’uso
concomitante di diverse benzodiazepine a prescindere dall’indicazione ansiolitica o
ipnotica. Sono stati riportati anche casi di abuso.
Alcuni pazienti hanno riscontrato una notevole difficoltà nel ridurre gradualmente e
sospendere la terapia con alprazolam, specialmente quelli che assumono dosi più
alte per lunghi periodi. Anche dopo l’uso relativamente a breve termine di dosi < 4
mg/die c’è il rischio di dipendenza. In pazienti trattati con dosi superiori a 4 mg/die
e per lunghi periodi (più di 12 settimane) il rischio di dipendenza e la sua gravità
sono superiori. Il rischio aumenta ulteriormente in pazienti con storia di abuso di
alcol e farmaci. I soggetti a rischio di assuefazione devono essere tenuti sotto
stretto controllo durante il trattamento con alprazolam. Come per tutti gli ansiolitici,
le prescrizioni ripetute devono essere limitate a quei soggetti che sono sotto il
diretto controllo del medico (Vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
-4Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
In seguito a rapida diminuzione o brusca interruzione della terapia con
benzodiazepine incluso alprazolam, si sono verificati sintomi da astinenza. Questi
ultimi possono variare da disforia lieve, insonnia, cefalea, ansia estrema, tensione,
irrequietezza, confusione, irritabilità ad una sintomatologia più grave che può
includere derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio
delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o
scosse epilettiche, crampi muscolari e addominali, vomito, sudorazione, tremori e
convulsioni. Inoltre, possono verificarsi crisi di astinenza in seguito a rapida
diminuzione o interruzione brusca della terapia con alprazolam (vedere paragrafo 4.2
Posologia e modo di somministrazione – Interruzione della terapia).
Insonnia o ansia di rimbalzo
All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i
sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma
aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi i cambiamenti di
umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da
astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si
suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile. Può essere utile
informare il paziente quando il trattamento è iniziato, che esso sarà di durata
limitata e spiegare precisamente come il dosaggio deve essere diminuito
progressivamente.
Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di
rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere
alla sospensione del medicinale.
Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione è importante
avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una
benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi
di astinenza.
Amnesia
Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso
parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco (vedere Paragrafo 4.8 effetti
indesiderati).
Reazioni psichiatriche e paradosse
Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come
irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delirio, collera, incubi,
allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso
del medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini
e negli anziani.
Uso in pazienti con malattie concomitanti
Nei pazienti anziani si raccomanda l’uso della dose minima efficace per evitare
l’insorgenza di atassia o sedazione eccessiva, in quanto possono rappresentare un
problema nei pazienti anziani ed in quelli debilitati. Egualmente, una dose più bassa
è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di
depressione respiratoria. Si raccomandano le usuali precauzioni nel trattamento di
-5Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
pazienti con alterata funzionalità epatica e/o renale. Nei pazienti con grave
insufficienza epatica, le benzodiazepine non sono indicate in quanto possono
precipitare l’encefalopatia (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di
somministrazione).
Le benzodiazepine non sono consigliate per il trattamento primario della malattia
psicotica. Le benzodiazepine non dovrebbero essere usate da sole per trattare la
depressione o l’ansia associata alla depressione (il suicidio può essere precipitato in
tali pazienti).
XANAX compresse a rilascio prolungato non dovrebbe essere usato nei pazienti con
difficoltà psicomotorie; in pazienti affetti da depressione endogena, bipolare o con
sintomi psicotici.
L'associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte
del medico ad evitare effetti inattesi da interazione.
Accessi epilettici
I pazienti, in particolar modo i soggetti con precedenti di accessi epilettici o epilessia,
non devono interrompere bruscamente l’assunzione di alprazolam. Si raccomanda che
tutti i pazienti in terapia con alprazolam che necessitano di una riduzione del dosaggio
diminuiscano progressivamente la posologia sotto stretto controllo medico.
Stato epilettico
Attacchi epilettici da sospensione sono stati segnalati in seguito all’interruzione di
alprazolam. Nella maggior parte dei casi si è manifestato un singolo episodio
epilettico; sono stati comunque evidenziati anche accessi epilettici multipli e male
epilettico.
Rischio associato alla riduzione del dosaggio
Reazioni da sospensione possono manifestarsi qualora ci sia una riduzione del
dosaggio. Per questo motivo, la dose di XANAX compresse a rilascio prolungato deve
essere ridotta o sospesa gradualmente.
Suicidio
Il disturbo da attacchi di panico è stato associato a disturbi depressivi maggiori
primari e secondari e ad un aumento dei casi di suicidio tra i pazienti non trattati.
Come avviene per gli altri farmaci psicotropi nei pazienti gravemente depressi o in
quelli in cui si possa supporre il rischio di ideazione suicida o di pianificazione di
suicidio, nei pazienti con attacchi di panico si dovranno adottare le precauzioni
standard nella somministrazione di dosi elevate di alprazolam e nel numero di
prescrizioni.
Mania
In soggetti depressi sono stati segnalati episodi di ipomania e mania associati all’uso
di alprazolam.
Effetto uricosurico
Alprazolam ha un debole effetto uricosurico. Sebbene sia stato evidenziato che altri
farmaci con un effetto uricosurico debole causano insufficienza renale acuta, non sono
stati segnalati casi di insufficienza renale acuta da attribuire alla terapia con
alprazolam.
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Agenti antimicotici azolici
Ketoconazolo e itraconazolo sono potenti inibitori del CYP3A che possono aumentare
le concentrazioni plasmatiche di alprazolam. Si sconsiglia la somministrazione
concomitante di alprazolam e ketoconazolo, itraconazolo o altri antimicotici di tipo
azolico (vedere Paragrafo 4.5 – Interazioni con altri medicinali ed altre forme di
interazione).
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di
Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere
questo medicinale.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Le benzodiazepine producono effetti depressivi aggiuntivi sul SNC quando
somministrate in concomitanza di alcol o altri farmaci aventi azione depressiva sul
SNC. L’assunzione concomitante con alcol va evitata.
Particolare attenzione, specialmente nei pazienti anziani, deve essere usata con i
farmaci ad azione deprimente respiratoria come gli oppioidi (analgesici, sedativi
della tosse, trattamenti sostitutivi).
Associazione con i deprimenti dell’SNC: l’effetto depressivo centrale può essere
accresciuto nel caso di uso concomitante con anti-psicotici (neurolettici), ipnotici,
ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici, e
antistaminici-H1 sedativi.
Molecole che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente citocromo
P4503A4) possono aumentare la concentrazione plasmatica di alprazolam e
potenziare la sua attività.
Interazioni farmacocinetiche possono verificarsi quando alprazolam viene
somministrato insieme a farmaci che interferiscono con il suo metabolismo.
La co-somministrazione di alprazolam con potenti inibitori del CYP3A4 come
antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo),
inibitori della proteasi o di alcuni macrolidi (eritromicina, claritromicina,
telitromicina) deve essere effettuata con cautela e deve essere presa in
considerazione una riduzione sostanziale della dose.
Interazioni farmaco-farmaco
Il primo passaggio del metabolismo di alprazolam è l’idrossilazione catalizzata dal
citrocomo P450 3A (CYP3A). I farmaci che inibiscono questo processo metabolico
possono avere un effetto notevole sulla clearance di alprazolam. Di conseguenza, la
somministrazione di alprazolam deve essere evitata in pazienti in trattamento con
inibitori molto potenti del CYP3A. Alprazolam deve essere utilizzato con farmaci
inibitori del CYP3A, dotati di una potenza inferiore ma sempre significativa, prestando
attenzione e calcolando una opportuna riduzione del dosaggio. Per alcuni farmaci,
l’interazione con alprazolam è stata quantificata attraverso studi clinici; per altri
farmaci le interazioni vengono previste sulla base degli studi in vitro e/o
dell’esperienza con farmaci simili della stessa classe farmacologica.
E’ prevedibile che i composti che sono potenti inibitori del CYP3A aumentino le
concentrazioni plasmatiche di alprazolam. I farmaci che sono stati studiati in vivo per
la capacità di aumentare l’area sotto la curva (AUC) di alprazolam sono i seguenti:
ketoconazolo, 3,98 volte; itraconazolo, 2,70 volte; nefazodone, 1,98 volte;
fluvoxamina, 1,96 volte ed eritromicina 1,61 volte. E’ prevedibile che gli induttori del
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
CYP3A riducano le concentrazioni di alprazolam e questo è stato effettivamente
osservato in vivo. La clearance orale di alprazolam (assunto in dose singola di 0,8 mg)
è aumentata di 2,40 volte dopo la somministrazione di 300 mg/die di carbamazepina
per 10 giorni. La gran parte delle interazioni che sono state documentate con
alprazolam si riferiscono a farmaci che inibiscono o inducono il CYP3A4 (per l’uso di
altri farmaci di questo tipo vedere Paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni di
impiego).
Sono stati riportati aumenti della concentrazione di digossina con la
somministrazione di alprazolam, in particolare negli anziani (> 65 anni di età).
Pertanto i pazienti che ricevono alprazolam e digossina devono essere monitorati
per verificare segni e sintomi relativi alla tossicità da digossina.
Potenti inibitori del CYP3A
Sono riportati di seguito esempi di farmaci noti quali inibitori del metabolismo di
alprazolam e/o benzodiazepine correlate, presumibilmente mediante l’inibizione del
CYP3A.
Agenti antimicotici azolici – ketoconazolo e itraconazolo sono potenti inibitori del
CYP3A ed hanno mostrato in vivo la capacità di aumentare le concentrazioni di
alprazolam rispettivamente di 3,98 volte e 2,70 volte. Si sconsiglia la
somministrazione concomitante di alprazolam con questi due farmaci. Altri agenti
antimicotici di tipo azolico devono essere considerati potenti inibitori del CYP3A e non
è consigliata la loro somministrazione insieme ad alprazolam (vedere paragrafo 4.4 –
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Farmaci capaci di inibire il CYP3A sulla base degli studi clinici con alprazolam (si
consiglia cautela e la possibilità di valutare una riduzione appropriata del dosaggio di
alprazolam durante la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci):
Nefazodone – l’assunzione concomitante di nefazodone aumenta la concentrazione di
alprazolam di due volte.
Fluvoxamina – l’assunzione concomitante di fluvoxamina ha approssimativamente
raddoppiato la concentrazione massima plasmatica di alprazolam, ha diminuito la
clearance del 49%, ha aumentato l’emivita del 71% ed ha ridotto la performance
psicomotoria.
Cimetidina – l’assunzione concomitante di cimetidina ha aumentato la concentrazione
plasmatica massima di alprazolam dell’86%, ha ridotto la clearance del 42% ed ha
aumentato l’emivita del 16%.
Fluoxetina - l’assunzione concomitante di fluoxetina ha aumentato la concentrazione
plasmatica massima di alprazolam del 46%, ha ridotto la clearance del 21%, ha
aumentato l’emivita del 17% ed ha ridotto la performance psicomotoria.
Propossifene - l’assunzione concomitante di propossifene ha aumentato la
concentrazione plasmatica massima di alprazolam del 6%, ha ridotto la clearance del
38% ed ha aumentato l’emivita del 58%.
Contraccettivi orali - l’assunzione concomitante di contraccettivi orali ha aumentato la
concentrazione plasmatica massima di alprazolam del 18%, ha ridotto la clearance del
22% ed ha aumentato l’emivita del 29%.
La somministrazione concomitante di diltiazem con alprazolam non è raccomandata.
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Induttori del CYP3A
Carbamazepina – La clearance orale di alprazolam (assunto in dose singola di 0,8 mg)
è aumentata da 0,90±0,21 mL/min/kg a 2,13±0,54 mL/min/kg ed il tempo di
dimezzamento si è ridotto (da 17,1±4,9 a 7,7±1,7 h) dopo l’assunzione di 300 mg/die
di carbamazepina per 10 giorni. La dose di carbamazepina utilizzata in questo studio
era inoltre abbastanza bassa rispetto alle dosi consigliate (1000-1200 mg/die);
l’effetto osservato con le dosi abituali di carbamazepina non è noto.
Uso con altri inibitori del SNC
Se si assume alprazolam insieme ad altri agenti psicotropi o farmaci anticonvulsivanti,
si consiglia particolare attenzione alla farmacologia degli agenti utilizzati, in particolar
modo per quei composti che possono potenziare l’azione delle benzodiazepine. Le
benzodiazepine, compreso l’alprazolam, producono effetti inibitori aggiuntivi a carico
del SNC se assunti insieme ad altri medicinali psicotropi, anticonvulsivanti,
anitistaminici, alcol ed altri farmaci che inducono essi stessi inibizione del SNC.
Uso con imipramina e desipramina
E’ stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di imipramina
e desipramina aumentano rispettivamente in media del 31% e 20%, se assunte
insieme a XANAX a rilascio immediato in dosi superiori a 4 mg/die. L’importanza
clinica di queste variazioni non è nota.
Le interazioni tra gli inibitori della proteasi HIV (es. ritonavir) e l’alprazolam, sono
complesse e tempo dipendenti. Basse dosi di ritonavir causano una riduzione della
clearance di alprazolam, prolungano la sua emivita di eliminazione e aumentano gli
effetti clinici. Tuttavia, a seguito di una prolungata esposizione al ritonavir,
l’induzione del CYP3A compensa questa inibizione.
Questa interazione richiederà un aggiustamento della dose o un’interruzione del
trattamento con XANAX.
Interazioni con i test di laboratorio
Sebbene le interazioni tra benzodiazepine ed i test di laboratorio comunemente
utilizzati siano state segnalate occasionalmente, non esistono riferimenti specifici per
un determinato farmaco o per uno specifico test.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi alla teratogenicità e agli effetti sullo sviluppo postnatale e il
comportamento a seguito del trattamento con benzodiazepine sono incoerenti.
Esistono prove fornite da alcuni primi studi con gli altri composti della classe delle
benzodiazepine che mostrano che l’esposizione in utero può essere associata a
malformazioni.
Studi successivi con farmaci della classe delle benzodiazepine invece non hanno
fornito nessuna prova chiara di qualsiasi tipo di difetto.
Una grande quantità di dati basati su studi in coorte indicano che l'esposizione alle
benzodiazepine durante il primo trimestre non è associata ad un aumento del
rischio di malformazioni maggiori. Tuttavia, alcuni primi studi epidemiologici casocontrollo hanno evidenziato un aumentato rischio di schisi orale. I dati hanno
-9Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
indicato che il rischio di avere un bambino con una schisi orale, dopo un’esposizione
materna alle benzodiazepine è inferiore a 2 / 1000 a fronte di un tasso atteso per
tali difetti di circa 1 / 1000 nella popolazione generale. Il trattamento con
benzodiazepine a dosi elevate, durante il secondo e / o il terzo trimestre di
gravidanza, ha rivelato una diminuzione di movimenti attivi fetali e una variabilità
del ritmo cardiaco fetale. E’ stato riportano che neonati esposti alle benzodiazepine
durante la fine del III trimestre di gravidanza o durante il travaglio mostrano la
sindrome “floppy infant” o i sintomi di astinenza neonatale.
Quando il trattamento deve essere somministrato per ragioni mediche durante
l'ultima parte della gravidanza, anche a basse dosi, si possono osservare i sintomi
della sindrome “floppy infant” quali ipotonia assiale e problemi di suzione che
portano ad un ridotto aumento di peso. Questi segni sono reversibili, ma possono
durare da 1 a 3 settimane, secondo l’emivita del prodotto. Dosi elevate, durante
l’ultimo periodo della gravidanza o durante il travaglio, possono causare effetti nel
neonato quali depressione respiratoria o apnea e ipotermia, dovuti all’azione
farmacologica del farmaco. Se il trattamento con alprazolam è necessario durante
l'ultima parte della gravidanza, devono essere evitate dosi elevate, e i sintomi di
astinenza e/o della sindrome “floppy infant” devono essere monitorati nel neonato.
Inoltre, i sintomi da astinenza neonatale come ipereccitabilità, agitazione e tremore
si possono osservare alcuni giorni dopo la nascita, anche se non si osserva la
sindrome “floppy infant”. La comparsa di sintomi di astinenza dopo la nascita
dipende dal tempo di dimezzamento del prodotto.
A causa di potenziali rischi di malformazioni congenite, già osservate con altre
benzodiazepine, non somministrare XANAX compresse a rilascio prolungato nel primo
trimestre di gravidanza.
Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, sia se intende iniziare una
gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, ella deve mettersi in contatto con il
proprio medico per avere indicazioni relativamente alla sospensione del farmaco.
Se viene somministrato XANAX durante la gravidanza o se la paziente scopre di
essere incinta durante il trattamento con XANAX, la paziente deve essere informata
circa il potenziale pericolo per il feto.
Tenendo conto di questi dati, l'uso di alprazolam durante la gravidanza può essere
preso in considerazione, solo se le indicazioni terapeutiche e la posologia sono
rigorosamente rispettati.
Allattamento
Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, esse non dovrebbero
essere somministrate alle madri che allattano al seno.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione
muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare e utilizzare
macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la
vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con
altri medicinali ed altre forme di interazione).
Dato l'effetto depressivo sul SNC dell'alprazolam, poiché non è possibile escludere
una compromissione dell’attenzione e dei riflessi a seguito dell’assunzione del
- 10 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
farmaco, i pazienti in trattamento devono essere avvertiti che potrebbe essere per
loro pericoloso dedicarsi ad attività che richiedano una completa attenzione mentale,
quale lavorare a macchinari pericolosi o guidare autoveicoli.
4.8 Effetti indesiderati
Gli eventuali effetti indesiderati di XANAX vengono osservati generalmente all'inizio
del trattamento e solitamente si risolvono con il proseguimento della terapia o
riducendo le dosi.
Le informazioni di seguito riportate sugli effetti indesiderati si basano sui dati
aggregati provenienti da studi clinici verso placebo della durata di 5, 6 ed 8
settimane condotti con XANAX compresse a rilascio prolungato nel disturbo da
attacchi di panico.
Durante il trattamento con alprazolam sono stati osservati e riportati i seguenti effetti
indesiderati con le seguenti frequenze: molto comune (≥ 1 / 10), comune (≥ 1 / 100,
<1 / 10), non comune (≥ 1 / 1.000, <1 / 100),
raro (≥ 1 / 10.000, <1 / 1.000), molto raro (<1 / 10.000), non nota (la frequenza non
può essere definita sulla base dei dati disponibili).
MedDRA
Classe
organosistemica
Patologie
endocrine
Disturbi
del
metabolis
mo e della
nutrizione
Disturbi
psichiatric
i
Molto
Comune
comune (≥ 1 / 100,
(≥ 1 / <1 / 10)
10)
Non
Raro
comune
(≥ 1 /
(≥
1
/ 10.
1.000,
000,
<1 / 100)
<1 /
1.000
)
Molt
o
raro
(<1 /
10.0
00)
Non nota
(la
frequenza
non può
essere
definita
sulla base
dei dati
disponibili)
Iperprolattin
emia*
Diminuzione
dell’appetito
Depressio Stato
ne
confusional
e,
disorientam
ento,diminu
zione della
libido,
ansia,
insonnia,
nervosismo,
aumento
della
libido*,
irritabilità.
Mania*
(vedere
paragrafo
4.4
Avvertenz
e speciali
e
precauzion
i
di
impiego),
allucinazion
e*,
agitazione*,
collera*,
anedonia,
Ipomania*,
aggressività
*,
comportame
nti
ostili*,
pensieri
anomali*,
iperattività
psicomotoria
*
- 11 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
anorgasmia,
bradifrenia,
stato
depressivo,
derealizzazi
one,
disinibizione
,
stato
euforico,
paura,
perdita
della libido,
mania,
disturbo del
comportam
ento, incubi,
disturbo da
attacchi di
panico,
rallentamen
to
psicomotori
o,
disturbi
del sonno.
Patologie
del
sistema
nervoso
Patologie
dell’occhio
Sedazion
e,
sonnolen
za,
atassia,
comprom
issione
della
memoria,
disartria,
capogiri,
cefalea
Compromiss
ione
dell’equilibri
o,
problemi di
coordinazion
e, disturbo
dell’attenzio
ne,
ipersonnia,
letargia,
tremore,
vertigini,
biascicamen
to,
difficoltà di
concentrazi
one
Amnesia,
goffaggine,
convulsioni,
disgeusia,
andatura
anomala,
accelerazion
e
dell’andatur
a,
aumentata
attività,
accessi
epilettici
parziali, mal
di
testa,
stupore.
Squilibrio del
sistema
nervoso
autonomo*,
distonia*
Offuscamen
to
della
vista
Patologie
dell’orecc
Tinnito
- 12 -
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
hio e del
labirinto
Patologie
cardiache
Patologie
vascolari
Patologie
respiratori
e,
toraciche
e
mediastini
che
Patologie
Stipsi,
Nausea
gastrointe secchezz
stinali
a
delle
fauci
Palpitazioni
Vampate
Soffocament
o,
disturbi
respiratori
Dolore
addominale,
diarrea, mal
di stomaco,
vomito,
enterocolite
necrotizzant
e
Patologie
epatobilia
ri
Patologie
della cute
e del
tessuto
sottocutan
eo
Patologia
gastrointesti
nale*
Epatiti*,
alterazioni
della
funzionalità
epatica*,
ittero*
Dermatiti*
Patologie
del
sistema
muscolosc
heletrico e
del
tessuto
connettivo
Patologie
renali e
urinarie
Aumentata
predisposizi
one ai lividi,
rash,
aumento
della
sudorazione
, prurito
Debolezza
muscolare,
artralgia,
problemi
della
schiena,
crampi
muscolari,
mialgia,
dolore agli
arti
Incontinenz
a*,
enuresi,
Angioedema
*, reazioni di
fotosensibilit
à*
Ritenzione
urinaria*
- 13 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
minzione
frequente
Patologie
Disfunzioni
Irregolarità
dell’appar
sessuali*
nel ciclo
ato
mestruale*,
riproduttiv
disturbi
o e della
dell’eiaculaz
mammella
ione,
disfunzione
erettile,
ritardo
mestruale
Patologie
Affaticam
Dolore al
sistemiche ento,
torace,
e
irritabilità
alterazione
condizioni
delle
relative
sensazioni,
alla sede
stato di
di
ebbrezza,
somminist
sensazione
razione
di
nervosismo,
sensazione
di
rilassament
o, stato
confusionale
, sindrome
influenzale,
sensazione
di corpo
estraneo,
lentezza,
senso di
sete,
debolezza.
Traumatis
Cadute,
mo,
lesioni agli
avvelena
arti,
mento
e
sovradosag
complicazi
gio,
oni
da
incidenti
procedura
stradali
Esami
Diminuzione Aumento
diagnostic
di peso,
della
i
aumento di
bilirubina
peso
ematica
* Effetti indesiderati identificati post-marketing
Edema
periferico*
Aumento
della
pressione
intraoculare*
- 14 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
L’uso (anche a dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la
sospensione della terapia può causare fenomeni di sospensione o di astinenza. Può
verificarsi dipendenza psichica. L'abuso di benzodiazepine è stata riportata (vedere
paragrafo 4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego). In molte delle
segnalazioni spontanee per gli effetti avversi sul comportamento, i pazienti sono stati
trattati in concomitanza con altri farmaci per il SNC e/o avevano mostrato problemi
psichici preesistenti.
I pazienti con problemi di personalità borderline, con una storia pregressa di
comportamenti aggressivi o violenti, o che abusano di alcool o altre sostanze,
possono essere a rischio di tali eventi. Reazioni di irritabilità, ostilità e pensieri invasivi
sono stati riportati a seguito dell’interruzione del trattamento con XANAX in pazienti
con disturbo post-traumatico da stress.
Esperienza post-marketing
Diverse reazioni avverse da farmaco sono state evidenziate in associazione all’uso
di XANAX a rilascio immediato dall’inizio della commercializzazione. A causa della
natura spontanea delle segnalazioni degli eventi e della mancanza di controlli, non
si può stabilire facilmente una relazione causale con l’uso di XANAX a rilascio
immediato. In generale, il profilo di sicurezza di XANAX compresse a rilascio
prolungato è simile a quello di XANAX a rilascio immediato. Gli eventi segnalati
includono: aumenti dei livelli degli enzimi epatici, epatite, insufficienza epatica,
sindrome di Stevens-Johnson, iperprolattinemia, ginecomastia e galattorrea.
Sintomi da sospensione
Sintomi da sospensione simili a quelli evidenziati con sedativi/ipnotici ed alcol si
sono manifestati dopo la sospensione di benzodiazepine, alprazolam incluso. I
sintomi possono variare da disforia lieve ed insonnia ad una sintomatologia più
grave che può includere crampi addominali e muscolari, vomito, sudorazione,
tremori e convulsioni. Non è sempre facile distinguere tra nuovi segnali e sintomi da
sospensione e la ricorrenza della malattia nei pazienti in fase di riduzione del
dosaggio. La strategia a lungo termine per il trattamento di questi fenomeni varierà
in relazione alla loro causa e all’obiettivo terapeutico. Se necessario, il controllo
immediato dei sintomi da sospensione richiede la ripresa del trattamento a dosi di
alprazolam sufficienti per eliminare i sintomi. E’ stato segnalato un insuccesso di
altre benzodiazepine nel sopprimere completamente questi sintomi da sospensione.
Questi insuccessi sono stati attribuiti ad un’incompleta tolleranza crociata, ma
possono riflettere l’uso di un inadeguato regime di dosaggio delle benzodiazepine
sostituite o gli effetti di farmaci assunti contemporaneamente (vedere Paragrafo 4.4
–Avvertenze speciali e precauzione di impiego).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo
l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio
continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta
tramite
il
sistema
nazionale
di
segnalazione
all’indirizzo:
“http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.
4.9Sovradosaggio
- 15 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Esperienza clinica
Manifestazioni da sovradosaggio di alprazolam includono sonnolenza, disartria,
alterato coordinamento, coma e depressione respiratoria. Come per altre
benzodiazepine, sono stati riscontrati casi di decesso in associazione al solo
sovradosaggio di alprazolam. Inoltre, sono state segnalati decessi accidentali in
pazienti che avevano assunto una dose eccessiva con una combinazione di una
singola benzodiazepina, alprazolam incluso, ed alcol; i tassi alcolici evidenziati in
alcuni di questi pazienti sono risultati più bassi di quelli generalmente associati a
morte accidentale indotta da alcol.
Trattamento generale del sovradosaggio
Il trattamento nei casi di sovradosaggio è principalmente a sostegno delle funzioni
respiratorie e cardiovascolari.
Come in tutti i casi di sovradosaggio, la respirazione, la frequenza del polso e la
pressione sanguigna devono essere monitorati. A seguito di una dose eccessiva di
benzodiazepine per uso orale, devono essere impiegati trattamenti di supporto
generali; dovrebbe essere indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente
o intrapreso il lavaggio gastrico con protezione delle vie respiratorie se il paziente è
privo di conoscenza. Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello
stomaco, dovrebbe essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento.
Si devono somministrare liquidi per via endovenosa e deve essere mantenuta la
pervietà delle vie respiratorie. Se si verifica ipotensione, questa può essere
contrastata dall’uso di vasopressori. La dialisi è di supporto limitato.
Come per il trattamento del sovradosaggio intenzionale con altri farmaci, è bene
considerare che possono essere stati ingeriti agenti multipli. Il sovradosaggio di
benzodiazepine si manifesta solitamente con vario grado di depressione del sistema
nervoso centrale che varia dall’obnubilamento al coma. Nei casi lievi, i sintomi
includono: obnubilamento, confusione mentale e letargia. Nei casi più gravi i sintomi
possono includere: atassia, ipotonia, ipotensione, depressione respiratoria,
raramente coma e molto raramente morte. Il flumazenil, uno specifico antagonista
del recettore benzodiazepinico è indicato per l’annullamento completo o parziale degli
effetti sedativi delle benzodiazepine e può essere usato qualora un sovradosaggio da
benzodiazepina sia accertato o presunto.
Nella gestione della funzionalità
respiratoria e cardiovascolare associate al sovradosaggio può essere usato in
aggiunta il flumazenil.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05BA12
XANAX compresse a rilascio prolungato contiene alprazolam, un analogo triazolico
della classe 1,4 delle benzodiazepine dei composti che agiscono sul sistema nervoso
centrale.
Gli agenti che agiscono sul SNC della classe 1,4 delle benzodiazepine esercitano
presumibilmente i loro effetti legandosi ai recettori stereospecifici presenti in diversi
siti del sistema nervoso centrale. L’esatto meccanismo d’azione non è noto. Da un
punto di vista clinico, tutte le benzodiazepine causano un’attività depressiva dose- 16 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
correlata del sistema nervoso centrale che varia da una compromissione moderata
della performace fino all’ipnosi.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La biodisponibilità media assoluta di aprazolam contenuto nello XANAX compresse a
rilascio prolungato è di circa il 90% e la biodisponibilità relativa rispetto allo XANAX a
rilascio immediato è del 100%. La biodisponibilità e la farmacocinetica di alprazolam a
seguito di somministrazione di XANAX compresse a rilascio prolungato sono simili a
quelle di XANAX a rilascio immediato, ad eccezione di una velocità di assorbimento
più lento. La velocità di assorbimento più lenta determina una concentrazione
plasmatica relativamente costante che si mantiene tra 5 ed 11 ore dalla
somministrazione. La farmacocinetica di alprazolam e di due dei principali metaboliti
attivi (4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam) sono lineari e le concentrazioni
plasmatiche sono proporzionali fino ad una dose giornaliera di 10 mg una volta al
giorno. Gli studi in dose multipla indicano che il metabolismo e l’eliminazione di
alprazolam sono simili per la formulazione a rilascio immediato ed a rilascio
prolungato.
Il cibo influenza in modo significativo la biodisponibilità di XANAX compresse a rilascio
prolungato. Un pasto ricco di grassi fino a 2 ore prima dalla somministrazione di
XANAX Retard ha aumentato la Cmax media di circa il 25%. L’effetto del pasto sul Tmax è
dipeso dal momento della giornata in cui il pasto è stato assunto, con una riduzione
del Tmax di circa 1/3 per i soggetti che hanno consumato il pasto immediatamente
prima dell’assunzione del farmaco ed un aumento del Tmax di circa 1/3 per i soggetti
che hanno assunto il pasto un’ora prima o oltre dall’assunzione del farmaco. L’entità
dell’esposizione (AUC) e l’emivita di eliminazione (t ½) non sono influenzate dai pasti.
Sono state osservate differenze significative nella velocità di assorbimento
dell’aprazolam a rilascio prolungato in relazione al momento della giornata in cui il
farmaco è stato assunto, con un aumento della C max del 30% ed una riduzione del Tmax
di un’ora quando il farmaco è stato assunto la sera, rispetto a quando è stato assunto
al mattino.
Distribuzione
Alprazolam in vitro si lega (80%) alle proteine sieriche dell’uomo. L’albumina sierica
rappresenta la maggior parte del legame.
Biotrasformazione
Alprazolam viene ampiamente metabolizzato nell’uomo, principalmente dal citocromo
P450 3A4 (CYP3A4), a due metaboliti principali nel plasma: 4-idrossialprazolam e αidrossialprazolam. Nell’uomo viene inoltre rilevato un benzofenone derivato
dall’alprazolam. L’emivita dei due metaboliti è simile a quella di alprazolam. I
parametri di farmacocinetica allo steady-state per i due metaboliti idrossilati
dell’alprazolam (4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam) sono simili per la
formulazione standard di alprazolam e per quella a rilascio prolungato, indicando che
il metabolismo di alprazolam non viene modificato dalla velocità di assorbimento. Le
concentrazioni plasmatiche del 4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam relative alle
concentrazioni dell’alprazolam immodificato sono sempre inferiori rispetto al 10% e al
- 17 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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all'immissione in commercio (o titolare AIC).
4%. Le potenze relative segnalate nelle sperimentazioni sul legame recettoriale delle
benzodiazepine e nei modelli animali di inibizione indotta delle convulsioni sono
rispettivamente pari a 0,20 e 0,66 per il 4-idrossialprazolam e α-idrossialprazolam. Tali
concentrazioni così basse e le potenze inferiori del 4-idrossialprazolam e αidrossialprazolam suggeriscono come sia improbabile che questi metaboliti possano
contribuire in modo considerevole agli effetti farmacologici dell’alprazolam. Il
metabolita benzofenone è essenzialmente inattivo.
Eliminazione
Alprazolam ed i sui metaboliti vengono escreti principalmente nelle urine. L’emivita di
eliminazione plasmatica media di alprazolam a seguito di somministrazione di XANAX
compresse a rilascio prolungato varia da 10,7-15,8 ore in soggetti adulti sani.
Popolazioni particolari di pazienti
Mentre non sono stati condotti studi di farmacocinetica con XANAX compresse a
rilascio prolungato in popolazioni particolari di pazienti, si prevede che i fattori (come
età, sesso di appartenenza, compromissione epatica o renale) che potrebbero
modificare la farmacocinetica di alprazolam dopo somministrazione di compresse di
XANAX a rilascio immediato non sono diversi da quelli riscontrabili con XANAX
compresse a rilascio prolungato.
In diversi stati di malattia, tra cui alcolismo, compromissione della funzionalità epatica
e renale, sono state osservate alterazioni nell’assorbimento, distribuzione,
metabolismo ed escrezione delle benzodiazepine. Anche nei pazienti anziani sono
state riscontrate delle alterazioni. In soggetti anziani sani è stata osservata un’emivita
media di alprazolam pari a 16,3 ore (range 9,0-26,9 ore, n=16) rispetto alle 11,0 ore
(range 6,5-15,8 ore, n=16) riscontrate in soggetti adulti sani. In pazienti con malattia
epatica correlata ad alcolismo l’emivita di alprazolam è variata tra 5,8 e 65,3 ore
(media 19,7 ore, n=17) rispetto ad un valore variabile da 6,3 a 26,9 ore (media=11,4
ore, n=17) in soggetti adulti sani. In un gruppo di soggetti obesi l’emivita di
alprazolam è variata tra 9,9 e 40,4 ore (media=21,8 ore, n=12) rispetto all’intervallo
riscontrato in soggetti sani pari a 6,3-15,8 ore (media=10,6 ore, n=12).
Per la somiglianza con altre benzodiazepine, si suppone che alprazolam subisca un
passaggio attraverso la placenta e che venga escreto nel latte materno.
Gruppo etnico di appartenenza – le concentrazioni massime e l’emivita di alprazolam
sono di circa il 15% e 25% maggiori nei soggetti di origine asiatica rispetto a quelli di
origine caucasica.
Pazienti pediatrici – La farmacocinetica di alprazolam dopo somministrazione di
XANAX Retard in pazienti pediatrici non è stata studiata.
Sesso di appartenenza – Il sesso di appartenenza non ha effetto sulla farmacocinetica
di alprazolam.
Fumo di sigaretta – Le concentrazioni di alprazolam possono ridursi fino al 50% nei
fumatori rispetto a non fumatori.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
- 18 -
Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione della fertilità ed effetti sugli occhi
Non sono state riscontrare evidenze di potenziale carcinogeno durante i saggi
biologi della durata di 2 anni con alprazolam condotti sui ratti con dosi fino a 30
mg/kg/die (150 volte la dose massima di 10 mg/kg/die) e su topi trattati con dosi
fino a 10 mg/kg/die (50 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die).
Alprazolam non ha evidenziato effetti mutageni nel test del micronucleo nel ratto
con dosi fino a 100 mg/kg, che corrispondono a 500 volte la dose impiegata
nell’uomo pari a 10 mg/die.
Alprazolam non ha evidenziato effetti mutageni in vitro nel DNA Damage/Alkaline
Elution Test o nel test di Ames.
Alprazolam non ha causato compromissione della fertilità nei ratti con dosi fino a 5
mg/kg/die, che corrisponde a 25 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die.
Altri studi sugli animali
Quando i ratti sono stati trattati con alprazolam alla dose di 3 mg, 10 mg e 30
mg/kg/die (da 15 a 150 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die) per via
orale per 2 anni, nelle femmine è stata osservata una tendenza ad un aumento
dose-correlato nel numero di cataratte, mentre nei maschi è stata riscontrata una
tendenza ad un incremento dose correlato nella vascolarizzazione della cornea.
Queste lesioni non sono comparse prima di 11 mesi dall’inizio del trattamento.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Lattosio, ipromellosa, silice anidra colloidale, magnesio stearato.
Le compresse da 0,5 e da 2 mg contengono anche Indigotina (E132)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
2 anni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
XANAX 0,5 mg compresse a rilascio prolungato: confezioni da 20, 30, 40, 60, 100
compresse
XANAX 1 mg compresse a rilascio prolungato:confezioni da 2, 10, 20, 30, 40, 60,
100 compresse
XANAX 2 mg compresse a rilascio prolungato: confezioni da 10, 20, 30, 60, 100
compresse
XANAX 3 mg compresse a rilascio prolungato: confezioni da 10, 20, 30, 40, 100
compresse
- 19 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Le compresse a rilascio prolungato di alprazolam sono confezionate in blister di
alluminio/PA
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti
in conformità alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Pfizer Italia S.r.l. – Via Isonzo, 71 – 04100 Latina
8.
NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Xanax
0,5 mg compresse a rilascio
prolungato – 20 compresse
AIC n. 025980133
Xanax
0,5 mg compresse a rilascio
prolungato – 30 compresse
AIC n. 025980145
Xanax
0,5 mg compresse a rilascio
prolungato – 40 compresse
AIC n. 025980158
Xanax
0,5 mg compresse a rilascio
prolungato – 60 compresse
AIC n. 025980160
Xanax
0,5 mg compresse a rilascio
prolungato – 100 compresse
AIC n. 025980172
Xanax
1
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 2 compresse
AIC n. 025980184
Xanax
1
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 10 compresse
AIC n. 025980196
Xanax
1
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 20 compresse
AIC n. 025980208
Xanax
1
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 30 compresse
AIC n. 025980210
Xanax
1
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 40 compresse
AIC n. 025980222
Xanax
1
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 60 compresse
AIC n. 025980234
Xanax
1
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 100 compresse
AIC n. 025980246
Xanax
2
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 10 compresse
AIC n. 025980259
Xanax
2
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 20 compresse
AIC n. 025980261
Xanax
2
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 30 compresse
AIC n. 025980273
Xanax
2
mg
compresse
a
rilascio
prolungato – 60 compresse
AIC n. 025980285
- 20 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Xanax
prolungato
Xanax
prolungato
Xanax
prolungato
Xanax
prolungato
Xanax
prolungato
Xanax
prolungato
– 10 compresse
– 20 compresse
– 30 compresse
– 40 compresse
– 100 compresse
9.
DATA
DELLA
DELL’AUTORIZZAZIONE
27 maggio 2009
10.
2
AIC
3
AIC
3
AIC
3
AIC
3
AIC
3
AIC
– 100 compresse
PRIMA
mg
compresse
n. 025980297
mg
compresse
n. 025980309
mg
compresse
n. 025980311
mg
compresse
n. 025980323
mg
compresse
n. 025980335
mg
compresse
n. 025980347
AUTORIZZAZIONE/
a
rilascio
a
rilascio
a
rilascio
a
rilascio
a
rilascio
a
rilascio
RINNOVO
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
XANAX 0,25 mg compresse
XANAX 0,50 mg compresse
XANAX 1 mg compresse
- 21 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
XANAX 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
XANAX 0,25 mg compresse
ogni compressa contiene: Principio attivo: alprazolam 0,25 mg.
Eccipiente con effetti noti: lattosio
XANAX 0,50 mg compresse
ogni compressa contiene: Principio attivo: alprazolam 0,50 mg.
Eccipienti con effetti noti: lattosio, giallo tramonto (E110)
XANAX 1 mg compresse
ogni compressa contiene: Principio attivo: alprazolam 1 mg.
Eccipiente con effetti noti: lattosio
XANAX 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione
1 ml contiene: Principio attivo: alprazolam 0,75 mg.
10 gocce contengono 0,25 mg di alprazolam
Eccipiente con effetti noti: etanolo
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compresse e gocce orali, soluzione
Le compresse di Xanax da 0,25 mg sono compresse ovali di colore bianco con una linea di
incisione su un lato e con “Upjohn 29” sull’altro lato.
Le compresse di Xanax da 0,5 mg sono compresse ovali di colore arancione chiaro con una
linea di incisione su un lato e con “Upjohn 55” sull’altro lato.
Le compresse di Xanax da 1 mg sono compresse ovali di colore blu con una linea di incisione
su un lato e con “Upjohn 90” sull’altro lato.
Xanax gocce orali soluzione è una soluzione limpida di coloro giallo-oro.
USO ORALE.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Ansia, tensione ed altre manifestazioni somatiche o psichiatriche associate con
sindrome ansiosa.
Attacchi di panico con o senza agorafobia.
Le benzodiazepine sono indicate soltanto quando il disturbo è grave, disabilitante e
sottopone il soggetto a grave disagio.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il dosaggio ottimale di XANAX va individualizzato a seconda della gravità dei sintomi e
della risposta soggettiva del paziente.
- 22 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Le indicazioni posologiche riportate dovrebbero coprire le esigenze della maggior
parte dei pazienti. Qualora fosse necessario un dosaggio più elevato le dosi vanno
aumentate gradualmente per evitare rischi di effetti collaterali. In questi casi e'
consigliabile aumentare prima la dose serale di quella diurna tranne nei pazienti
affetti da agorafobia e/o disturbo da attacchi di panico. In tal caso si veda il paragrafo
dedicato.
In generale i pazienti mai trattati con psicofarmaci richiedono dosi minori rispetto a
quei pazienti precedentemente trattati con ansiolitici o sedativi, antidepressivi,
ipnotici o a pazienti alcolisti cronici.
Si consiglia di usare sempre la dose più bassa per evitare il rischio di sedazione
residua o atassia.
In caso di effetti collaterali già con la somministrazione iniziale si consiglia di diminuire
il dosaggio.
Il trattamento dovrebbe essere il più breve possibile. I pazienti dovrebbero essere
rivalutati regolarmente e la necessità di un trattamento continuato dovrebbe essere
valutata attentamente, particolarmente se il paziente è senza sintomi.
La dose massima non deve essere superata.
La dose serale del farmaco deve essere assunta appena prima di andare a letto.
Ansia:
La dose iniziale varia da 0,25 a 0,50 mg 3 volte al di'. Questo dosaggio verrà
aumentato secondo le esigenze del paziente fino ad un massimo di 4 mg al giorno in
somministrazioni suddivise per una durata non superiore a 8 –12 settimane compreso
un periodo di sospensione graduale.
In determinati casi, può essere necessaria l’estensione oltre il periodo massimo di
trattamento; in tal caso, ciò non dovrebbe avvenire senza rivalutazione della
condizione del paziente.
Nei pazienti anziani, in pazienti con epatopatia grave e/o funzione renale alterata o in
presenza di malattie organiche debilitanti, si consiglia di iniziare con 0,25 mg 2-3 volte
al giorno e di aumentare in caso di necessità, solo se tollerato. Il trattamento può
essere effettuato anche utilizzando la confezione in gocce: 10 gocce corrispondono a
0,25 mg di alprazolam, 20 gocce a 0,50 mg. Le dosi raccomandate sono le stesse
delle compresse. La concentrazione della formulazione in gocce è di 0,75 mg/ml.
Agorafobia e disturbo da attacchi di panico:
Nei pazienti con agorafobia associata ad attacchi di panico o con disturbo da attacchi
di panico con o senza evitamento fobico, la dose iniziale e' di 0,5-1 mg, somministrata
prima di coricarsi, per uno o due giorni. La dose deve quindi essere adattata secondo
la risposta del singolo paziente. Gli incrementi del dosaggio non devono superare 1
mg ogni tre o quattro giorni. Gli incrementi di dosaggio possono essere effettuati
dapprima a mezzogiorno, poi al mattino e infine nel pomeriggio/sera fino al
raggiungimento di uno schema posologico 3 o 4 volte al giorno per una durata non
superiore a 8 mesi.
In uno studio multicentrico internazionale che ha coinvolto un elevato numero di
pazienti, la dose media giornaliera e' stata 5,7 mg/die; soltanto in alcuni rari casi e'
stato necessario raggiungere 10 mg/die.
Interruzione della terapia:
Come buona regola clinica, la somministrazione deve essere sospesa lentamente.
- 23 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Si suggerisce di ridurre il dosaggio giornaliero di non più di 0,5 mg ogni tre giorni.
Alcuni pazienti possono richiedere una riduzione ancora più graduale. (vedere
paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Popolazione pediatrica:
La sicurezza e l'efficacia di alprazolam non sono state stabilite nei bambini e negli
adolescenti al di sotto dei 18 anni, pertanto l'uso di alprazolam non è
raccomandato.
4.3
Controindicazioni
XANAX è controindicato in pazienti con una nota ipersensibilità alle benzodiazepine, al
principio attivo o ad
uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 e nei pazienti affetti da
glaucoma acuto ad angolo
chiuso.
Il prodotto può essere usato nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto che ricevono
una terapia
appropriata. Le benzodiazepine sono inoltre controindicate in pazienti con miastenia
grave, insufficienza
respiratoria grave, sindrome da apnea notturna, insufficienza epatica grave. Non
somministrare nel primo
trimestre di gravidanza e durante l'allattamento.
4.4
Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Tolleranza
Una certa perdita dell’efficacia agli effetti ipnotici delle benzodiazepine può
svilupparsi dopo un uso ripetuto per alcune settimane.
Dipendenza
L’uso di benzodiazepine, incluso l’alprazolam, può condurre allo sviluppo di
dipendenza fisica e psichica da questi farmaci. Come con tutte le benzodiazepine, il
rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento; esso è
maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga o alcool.
La dipendenza può verificarsi a dosi terapeutiche e/o in pazienti senza nessun
fattore di rischio individuale. Il rischio di dipendenza aumenta con l’uso
concomitante di diverse benzodiazepine a prescindere dall’indicazione ansiolitica o
ipnotica. Sono stati riportati anche casi di abuso.
Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, il termine brusco del trattamento
sarà accompagnato da sintomi da astinenza.
Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione,
irrequietezza, confusione ed irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti
sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio
delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico, allucinazioni o
scosse epilettiche.
Insonnia o ansia di rimbalzo
All’interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i
sintomi che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine ricorrono in forma
- 24 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi i cambiamenti di
umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. Poiché il rischio di sintomi da
astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si
suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio.
Durata del trattamento
La durata del trattamento dovrebbe essere la più breve possibile (vedere paragrafo
4.2 “Posologia e modo di somministrazione”) e nel caso dell’ansia non dovrebbe
superare le 8–12 settimane, compreso un periodo di sospensione graduale.
L’estensione della terapia oltre questo periodo non dovrebbe avvenire senza
rivalutazione della situazione clinica. Può essere utile informare il paziente quando il
trattamento è iniziato che esso sarà di durata limitata e spiegare precisamente
come il dosaggio deve essere diminuito progressivamente.
Inoltre è importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di
rimbalzo, minimizzando quindi l’ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere
alla sospensione del medicinale.
Ci sono elementi per prevedere che nel caso di benzodiazepine con una durata
breve di azione, i sintomi da astinenza possono diventare manifesti all’interno
dell’intervallo di somministrazione, tra una dose e l’altra particolarmente per
dosaggi elevati.
Quando si usano benzodiazepine con una lunga durata di azione è importante
avvisare il paziente che è sconsigliabile il cambiamento improvviso con una
benzodiazepina con una durata di azione breve, poiché possono presentarsi sintomi
di astinenza.
Interruzione del trattamento
Come con ogni altra benzodiazepina, il dosaggio di XANAX deve essere ridotto
gradualmente dal momento che l'interruzione brusca o troppo veloce può portare alla
comparsa di sintomi da astinenza.
I sintomi da astinenza possono includere lieve disforia e insonnia o presentarsi come
sindromi maggiori con crampi muscolari e addominali, vomito, sudorazione, tremori e
convulsioni.
Inoltre, possono verificarsi crisi di astinenza in seguito a rapida diminuzione o
interruzione brusca della terapia con alprazolam (vedere paragrafo 4.2 Posologia e
modo di somministrazione – Interruzione della terapia).
Questi sintomi, specialmente i più gravi, sono generalmente più comuni in quei
pazienti che sono stati trattati con dosi eccessive per prolungati periodi di tempo.
Comunque, sintomi da astinenza sono stati segnalati anche a seguito di brusca
interruzione della somministrazione di dosaggi terapeutici di benzodiazepine. Pertanto
l'interruzione brusca deve essere evitata e deve essere prescritta una riduzione
graduale del dosaggio (vedi Posologia).
Durante la sospensione del farmaco in pazienti affetti da disturbo da attacchi di
panico, a volte, si possono osservare sintomi legati alla ricomparsa degli attacchi di
panico che simulano quelli tipici da astinenza.
Amnesia
Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso
parecchie ore dopo l’ingestione del farmaco.
- 25 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Reazioni psichiatriche e paradosse
Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come
irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi,
allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire, l’uso
del medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti nei bambini
e negli anziani.
Gruppi specifici di pazienti
Le benzodiazepine non dovrebbero essere date ai bambini senza valutazione
attenta dell’effettiva necessità del trattamento; la durata del trattamento deve
essere la più breve possibile.
Nei pazienti anziani e/o debilitati si consiglia di usare sempre la dose più bassa per
evitare il rischio di sedazione residua o atassia.
Gli anziani dovrebbero assumere una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e
modo di somministrazione”). Egualmente, una dose più bassa è suggerita per i
pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione
respiratoria.
Si raccomandano le usuali precauzioni nel trattamento di pazienti con alterata
funzionalità renale e insufficienza epatica lieve o moderata , mentre nei pazienti con
grave insufficienza epatica, le benzodiazepine non sono indicate in quanto possono
precipitare l’encefalopatia. Le benzodiazepine non sono consigliate per il
trattamento primario della malattia psicotica. Le benzodiazepine non dovrebbero
essere usate da sole per trattare la depressione grave o l’ansia connessa con la
depressione (il suicidio può essere precipitato in tali pazienti).
L'associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte
del medico ad evitare inattesi effetti da interazione.
Come con altri farmaci psicotropi, l'alprazolam in pazienti gravemente depressi o con
tendenze suicide deve essere somministrato con le dovute precauzioni e prescritto in
confezione appropriata.
Al disturbo da attacchi di panico è associata una concomitante patologia depressiva
(primaria o secondaria) con aumento dei casi di suicidio nei pazienti non trattati.
Pertanto la medesima precauzione deve essere presa sia quando si utilizzano le dosi
più elevate di XANAX per il trattamento dei pazienti con disturbo da attacchi di panico
sia quando si utilizza un qualsiasi farmaco psicotropo nel trattamento di pazienti
depressi o di quelli in cui si sospetta ideazione o tentativo di suicidio.
Le benzodiazepine dovrebbero essere usate con attenzione estrema in pazienti con
una storia di abuso di droga o alcool (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri
medicinali ed altre forme di interazione). Pazienti che abitualmente abusino di alcool
e/o sostanze stupefacenti, quando in trattamento con benzodiazepine devono essere
tenuti sotto stretto controllo medico, a causa della predisposizione di tali soggetti
all'assuefazione e alla dipendenza.
Sono stati riportati casi di ipomania e mania in associazione all’uso di alprazolam nei
pazienti con depressione.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di
Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere
XANAX compresse.
Xanax 0,50 mg compresse:
- 26 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Questo medicinale contiene il colorante giallo tramonto, che può causare reazioni
allergiche.
XANAX 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione:
Questo medicinale contiene etanolo (alcool). Questo medicinale contiene fino al 16 %
vol di etanolo (alcol), ad es. fino a 173 mg per dose, equivalenti a 4 ml di birra e 2
ml di vino per dose. Può essere dannoso per gli alcolisti.
Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o in allattamento, nei bambini e nei
gruppi ad alto rischio come le persone affette da patologie epatiche o epilessia.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Le benzodiazepine producono effetti depressivi aggiuntivi sul SNC quando
somministrate in concomitanza di alcool o altri farmaci aventi azione depressiva sul
SNC.
L’assunzione concomitante con alcool va evitata. L’effetto sedativo può essere
aumentato quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò influenza
negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari.
Particolare attenzione, specialmente nei pazienti anziani, deve essere usata con i
farmaci ad azione deprimente respiratoria come gli oppioidi (analgesici, sedativi
della tosse, trattamenti sostitutivi).
Alprazolam deve essere usato con cautela in combinazione con altri deprimenti del
SNC. Associazione con i deprimenti dell’SNC: l’effetto depressivo centrale può
essere accresciuto nel caso di uso concomitante con anti-psicotici (neurolettici),
ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici,
anestetici, e antistaminici-H1 sedativi.
Nel caso di analgesici narcotici può avvenire aumento dell’euforia conducendo ad
un aumento della dipendenza psichica.
Interazioni farmacocinetiche possono verificarsi quando alprazolam viene
somministrato insieme a farmaci che interferiscono con il suo metabolismo.
Molecole che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente citocromo
P4503A4) possono aumentare la concentrazione plasmatica di alprazolam e
potenziare la sua attività. In grado inferiore, questo si applica anche alle
benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione.
La co-somministrazione di alprazolam con potenti inibitori del CYP3A4 come
antifungini azolici (ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), inibitori
della proteasi o di alcuni macrolidi (eritromicina, claritromicina, telitromicina) deve
essere effettuata con cautela e deve essere presa in considerazione una riduzione
sostanziale della dose.
Agenti antimicotici azolici – ketoconazolo e itraconazolo sono potenti inibitori del
CYP3A ed hanno mostrato in vivo la capacità di aumentare le concentrazioni di
alprazolam
rispettivamente di 3,98 volte e 2,70 volte. Si sconsiglia la
somministrazione concomitante di alprazolam con questi due farmaci. Altri agenti
antimicotici di tipo azolico devono essere considerati potenti inibitori del CYP3A e non
è consigliata la loro somministrazione insieme ad alprazolam.
Studi clinici e in vitro con l’alprazolam e studi clinici con farmaci metabolizzati come
l’alprazolam, mostrano variabilità di interazioni e possibilità di interazioni tra
alprazolam e diversi farmaci. In base al grado di interazione e al tipo di dati
disponibili, devono essere prese in considerazione le seguenti raccomandazioni:
- 27 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
•
•
•
•
•
Si sconsiglia la somministrazione concomitante di XANAX con ketoconazolo,
itraconazolo o altri antifungini del gruppo degli azoli.
Si raccomanda attenzione e cautela nel diminuire la dose quando XANAX è
somministrato in concomitanza con nefazodone, fluvoxamina e cimetidina.
Si raccomanda cautela quando XANAX è somministrato in concomitanza a
fluoxetina, propossifene, contraccettivi orali, diltiazem o antibiotici macrolidi
come eritromicina e troleandomicina.
Le interazioni tra gli inibitori della proteasi HIV (es. ritonavir) e l’alprazolam
sono complesse e tempo dipendenti. Basse dosi di ritonavir causano una
riduzione della clearance di alprazolam, prolungano la sua emivita di
eliminazione e aumentano gli effetti clinici. Tuttavia, a seguito di una
prolungata esposizione al ritonavir, l’induzione del CYP3A compensa questa
inibizione.
Questa interazione richiederà un aggiustamento della dose o
un’interruzione del trattamento con XANAX.
Sono stati riportati aumenti della concentrazione di digossina con la
somministrazione di alprazolam, in particolare negli anziani (> 65 anni di età).
Pertanto i pazienti che ricevono alprazolam e digossina devono essere
monitorati per verificare segni e sintomi relativi alla tossicità da digossina.
Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state di imipramina e desipramina
aumentano rispettivamente del 31% e del 20% a seguito di somministrazione
concomitante di XANAX in dosi fino a 4 mg/die.
Sono state descritte interazioni cinetiche tra le benzodiazepine ed altri farmaci. Per
esempio, la clearance dell'alprazolam e di alcune altre benzodiazepine può essere
diminuita dalla somministrazione concomitante di cimetidina o antibiotici macrolidi.
Il significato clinico di questi effetti non e' stato definito.
4.6
Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi alla teratogenicità e agli effetti sullo sviluppo postnatale e il
comportamento a seguito del trattamento con benzodiazepine sono incoerenti.
Esistono prove fornite da alcuni primi studi con gli altri composti della classe delle
benzodiazepine che mostrano che l’esposizione in utero può essere associata a
malformazioni. Studi successivi con farmaci della classe delle benzodiazepine
invece non hanno fornito nessuna prova chiara di qualsiasi tipo di difetto.
Una grande quantità di dati basati su studi in coorte indicano che l'esposizione alle
benzodiazepine durante il primo trimestre non è associata ad un aumento del
rischio di malformazioni maggiori. Tuttavia, alcuni primi studi epidemiologici casocontrollo hanno evidenziato un aumentato rischio di schisi orale. I dati hanno
indicato che il rischio di avere un bambino con una schisi orale, dopo un’esposizione
materna alle benzodiazepine è inferiore a 2/1000 a fronte di un tasso atteso per tali
difetti di circa 1/1000 nella popolazione generale. Il trattamento con benzodiazepine
a dosi elevate, durante il secondo e/o il terzo trimestre di gravidanza, ha rivelato
una diminuzione di movimenti attivi fetali e una variabilità del ritmo cardiaco fetale.
E’ stato riportano che neonati esposti alle benzodiazepine durante la fine del III
trimestre di gravidanza o durante il travaglio mostrano la sindrome “floppy infant” o
i sintomi di astinenza neonatale. Quando il trattamento deve essere somministrato
- 28 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
per ragioni mediche durante l'ultima parte della gravidanza, anche a basse dosi, si
possono osservare i sintomi della sindrome “floppy infant” quali ipotonia assiale e
problemi di suzione che portano ad un ridotto aumento di peso. Questi segni sono
reversibili, ma possono durare da 1 a 3 settimane, secondo l’emivita del prodotto.
Dosi elevate, durante l’ultimo periodo della gravidanza o durante il travaglio,
possono causare effetti nel neonato quali depressione respiratoria o apnea e
ipotermia, dovuti all’azione farmacologica del farmaco. Se il trattamento con
alprazolam è necessario durante l'ultima parte della gravidanza, devono essere
evitate dosi elevate, e i sintomi di astinenza e/o della sindrome “floppy infant”
devono essere monitorati nel neonato. Inoltre, sintomi da astinenza neonatale come
ipereccitabilità, agitazione e tremore si possono osservare alcuni giorni dopo la
nascita, anche se non si osserva la sindrome “floppy infant”. La comparsa di sintomi
di astinenza dopo la nascita dipende dal tempo di dimezzamento del prodotto.
A causa di potenziali rischi di malformazioni congenite, già osservate con altre
benzodiazepine, non somministrare il farmaco nel primo trimestre di gravidanza.
Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve mettersi in
contatto con il proprio medico, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se
sospetta di essere incinta, per quanto riguarda la sospensione del medicinale.
Se durante la gravidanza viene somministrato XANAX o se la paziente scopre di
essere incinta durante il trattamento con XANAX, la paziente deve essere informata
circa il potenziale pericolo per il feto.
Tenendo conto di questi dati, l'uso di alprazolam durante la gravidanza può essere
preso in considerazione, solo se le indicazioni terapeutiche e la posologia sono
rigorosamente
rispettati.
Allattamento
Poiché le benzodiazepine sono escrete nel latte materno, esse non dovrebbero
essere somministrate alle madri che allattano al seno.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
La sedazione, l’amnesia, l’alterazione della concentrazione e della funzione
muscolare possono influenzare negativamente la capacità di guidare e utilizzare
macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la
vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con
altri medicinali ed altre forme di interazione”).
Dato l'effetto depressivo sul SNC dell'alprazolam, i pazienti in trattamento con il
farmaco devono essere avvertiti che potrebbe essere per loro pericoloso dedicarsi ad
attività che richiedano una completa attenzione mentale, quale lavorare a macchinari
pericolosi o guidare autoveicoli, fino a che non sia possibile escludere una
compromissione dell’attenzione e dei riflessi a seguito dell’assunzione del farmaco.
4.8 Effetti indesiderati
Gli eventuali effetti indesiderati di XANAX vengono osservati generalmente all'inizio
del trattamento e solitamente si risolvono con il proseguimento della terapia o
riducendo le dosi.
- 29 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
I pazienti che hanno partecipato a studi clinici controllati, hanno riportato i seguenti
effetti indesiderati associati alla terapia con XANAX.
Durante il trattamento con alprazolam sono stati osservati e riportati i seguenti effetti
indesiderati con le seguenti frequenze: molto comune (≥ 1 / 10), comune (≥ 1 / 100,
<1 / 10), non comune (≥ 1 / 1.000, <1 / 100),
raro (≥ 1 / 10.000, <1 / 1.000), molto raro (<1 / 10.000), non nota (la frequenza non
può essere definita sulla base dei dati disponibili).
MedDRA
Classe
organosistemic
a
Molto
comune
(≥ 1 / 10)
Patologi
e
endocrin
e
Disturbi
del
metaboli
smo e
della
nutrizion
e
Disturbi
Depression
psichiatr e
ici
Patologi
e del
sistema
nervoso
Sedazione,
sonnolenza
,
atassia,
compromis
sione
della
memoria,
Comune
(≥ 1 / 100,
<1 / 10)
Non
comune
(≥
1
/
1.000,
<1 / 100)
Raro
(≥
1
/
10.0
00,
<1 /
1.
000)
Molt
o
raro
(<1 /
10.0
00)
Non nota
(la
frequenza
non
può
essere
definita
sulla
base
dei
dati
disponibili)
Iperprolattine
mia*
Diminuzione
dell’appetito
Stato
confusionale,
disorientame
nto,diminuzio
ne
della
libido, ansia,
insonnia,
nervosismo,
aumento
della libido*.
Compromissi
one
dell’equilibrio,
problemi di
coordinazione
, disturbo
dell’attenzion
Mania*(ve
dere
paragrafo
4.4
Avvertenz
e speciali
e
precauzio
ni
di
impiego),
allucinazio
ne*,
agitazione*
,
collera*,
Amnesia
Ipomania*,
aggressività*,
comportame
nti
ostili*,
pensieri
anomali*,
iperattività
psicomotoria*
Squilibrio del
sistema
nervoso
autonomo*,
distonia*
- 30 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
disartria,
capogiri,
cefalea
Patologi
e
dell’occh
io
Patologi
e
gastroin
testinali
Patologi
e
epatobili
ari
Patologi
e della
cute e
del
tessuto
sottocut
aneo
Patologi
e del
sistema
muscolo
scheletri
co e del
tessuto
connetti
vo
Patologi
e renali
e
urinarie
Patologi
e
dell’app
arato
riprodutt
e, ipersonnia,
letargia,
tremore,
vertigini,
biascicament
o,
difficoltà di
concentrazion
e
Offuscamento
della vista
Stipsi,
secchezza
delle fauci
Nausea
Vomito
Patologia
gastrointestin
ale*
Epatiti*,
alterazioni
della
funzionalità
epatica*,
ittero*
Dermatiti*
Angioedema*
, reazioni di
fotosensibilità
*
Debolezza
muscolare
Incontinen
za*
Disfunzioni
sessuali*
Ritenzione
urinaria*
Irregolarità
nel
ciclo
mestruale*
- 31 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
ivo e
della
mammel
la
Patologi
e
sistemic
he e
condizio
ni
relative
alla sede
di
sommini
strazion
e
Esami
diagnost
ici
Affaticame
nto,
irritabilità
Edema
periferico*
Diminuzione
di
peso,
aumento
di
peso
* Effetti indesiderati identificati post-marketing
Aumento
della
pressione
intraoculare*
L’uso (anche a dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la
sospensione della terapia può causare fenomeni di sospensione o di astinenza. Può
verificarsi dipendenza psichica. L'abuso di benzodiazepine è stata riportata (vedi
avvertenze e precauzioni d'impiego).In molte delle segnalazioni spontanee per gli
effetti avversi sul comportamento, i pazienti sono stati trattati in concomitanza con
altri farmaci per il SNC e/o avevano mostrato problemi psichici preesistenti. I pazienti
con problemi di personalità borderline, con una storia pregressa di comportamenti
aggressivi o violenti, o che abusano di alcool o altre sostanze, possono essere a
rischio di tali eventi. Reazioni di irritabilità, ostilità e pensieri invasivi sono stati
riportati a seguito dell’interruzione del trattamento con XANAX in pazienti con disturbo
post-traumatico da stress.
Amnesia
Anche se per XANAX ad oggi non sono pervenute segnalazioni in merito, le
benzodiazepine possono provocare amnesia anterograda. Questa può avvenire
anche ai dosaggi terapeutici ed il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti
amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedere
paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Depressione
Durante l’uso di benzodiazepine può essere smascherato uno stato depressivo
preesistente.
Reazioni psichiatriche e paradosse
Le benzodiazepine o i composti benzodiazepino-simili possono causare reazioni
come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi,
allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento.
- 32 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Tali reazioni possono essere abbastanza gravi: sono più probabili nei bambini e negli
anziani.
Dipendenza
L’uso di benzodiazepine (anche alle dosi terapeutiche) può condurre allo sviluppo di
dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo
o da astinenza (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”).
Può verificarsi dipendenza psichica. E’ stato segnalato abuso di benzodiazepine.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo
l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio
continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta
tramite
il
sistema
nazionale
di
segnalazione
all’indirizzo:
“http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.
4.9 Sovradosaggio
I sintomi di sovradosaggio con XANAX si manifestano come aumento della sua
attività farmacologica e includono soprattutto atassia e sonnolenza, disartria,
incoordinazione motoria, coma e depressione respiratoria.
Il trattamento nei casi di sovradosaggio è principalmente a sostegno delle funzioni
respiratorie e cardiovascolari. Non è stata determinata l’efficacia della dialisi.
Come per le altre benzodiazepine, una dose eccessiva non dovrebbe presentare
rischio per la vita, a meno che non vi sia assunzione concomitante di altri
deprimenti del SNC o di etanolo (alcool).
Nel trattamento del sovradosaggio di qualsiasi farmaco, dovrebbe essere
considerato la possibilità che siano state assunte contemporaneamente altre
sostanze.
A seguito di una dose eccessiva di benzodiazepine per uso orale, dovrebbe essere
indotto il vomito (entro un’ora) se il paziente è cosciente o intrapreso il lavaggio
gastrico con protezione delle vie respiratorie se il paziente è privo di conoscenza.
Se non si osserva miglioramento con lo svuotamento dello stomaco, dovrebbe
essere somministrato carbone attivo per ridurre l’assorbimento. Attenzione speciale
dovrebbe essere prestata alle funzioni respiratorie e cardiovascolari nella terapia
d’urgenza. Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta solitamente con vario
grado di depressione del sistema nervoso centrale che varia dall’obnubilamento al
coma. Nei casi lievi, i sintomi includono: obnubilamento, confusione mentale e
letargia. Nei casi più gravi i sintomi possono includere: atassia, ipotonia,
ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto raramente morte.
Il “Flumazenil” può essere utile come antidoto. Nella gestione della funzionalità
respiratoria e cardiovascolare associate al sovradosaggio può essere usato in
aggiunta il flumazenil.
Esperimenti effettuati in animali indicano che dopo una dose massiva per via
endovenosa di XANAX (oltre 195 mg/kg; più di 975 volte la massima dose giornaliera
nell'uomo) può manifestarsi collasso cardiocircolatorio.
Gli animali furono trattati con ventilazione meccanica ed infusione endovenosa di
noradrenalina. Altri esperimenti su animali hanno dimostrato che l'emodialisi e la
diuresi forzata sono di scarsa utilità nel trattamento del sovradosaggio.
- 33 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
5
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ansiolitici derivati benzodiazepinici - codice ATC:
N05BA12
XANAX contiene come sostanza attiva l'alprazolam, una triazolo-benzodiazepina.
L’alprazolam si lega al sito GABAergico delle benzodiazepine sinergizzando l’attività
del GABA, neurotrasmettitore di tipo inibitorio, determinando così una riduzione
dell’eccitazione neuronale. Questa caratteristica conferisce alla molecola proprietà
ansiolitiche – ipnotiche – sedative.
Studi clinici in volontari sani hanno dimostrato che dosi singole fino a 4 mg producono
degli effetti che possono essere considerati estensioni della sua attività farmacologica.
Non sono stati osservati effetti significativi sul sistema cardiovascolare o sull'apparato
respiratorio.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Dopo somministrazione orale l'alprazolam viene rapidamente assorbito. Le massime
concentrazioni plasmatiche si ottengono da 1 a 2 ore dopo la somministrazione del
farmaco.
I livelli plasmatici sono proporzionali alla dose; nell'arco di dosi tra 0,5 e 3 mg, si
rilevano picchi plasmatici da 8 a 37 ng/ml.
L'emivita media dell'alprazolam nell'adulto sano e' di 11,2 ore (intervallo: 6,3-26,9
ore).
I principali metaboliti sono l'alfa-idrossialprazolam ed un benzofenone.
L'attività biologica dell'idrossi-alprazolam è circa la metà di quella dell'alprazolam. Il
benzofenone è inattivo. I livelli plasmatici di questi metaboliti sono estremamente
bassi, tuttavia le loro emivite sono dello stesso ordine di grandezza di quella
dell'alprazolam.
L'alprazolam ed i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con le urine.
XANAX non influenza il tempo di protrombina o i livelli plasmatici di warfarin nei
volontari ai quali il warfarin e' stato somministrato oralmente.
In vitro l'alprazolam si lega per circa l'80% alle proteine sieriche.
Dopo somministrazione nel topo femmina gravida dell'alprazolam 14C, la radioattività
si distribuì uniformemente nei feti in concentrazioni di 14C approssimativamente uguali
a quelle presenti nel sangue e nel muscolo scheletrico della madre.
Differenze nella cinetica e nel metabolismo delle benzodiazepine sono state osservate
in diverse condizioni patologiche, comprendenti alcolismo ed anormalità della
funzionalità epatica e renale, così come nel paziente geriatrico.
In soggetti anziani sani, l'emivita media dell'alprazolam é di 16,3 ore (intervallo: 926,9 ore). In donne sane l'assunzione concomitante di anticoncezionali orali prolunga
l'emivita dell'alprazolam (emivita media: 12,4 ore). Anche la concomitante assunzione
di cimetidina allunga l'emivita media dell'alprazolam (16,6 ore).
In pazienti con epatopatia alcolica l'emivita dell'alprazolam varia da 5,8 a 65,3 ore,
con una media di 19,7 ore. In soggetti obesi l'intervallo di emivita del farmaco varia da
9,9 a 40,4 ore, in media 21,8 ore.
In considerazione della similarità dell'alprazolam con le altre benzodiazepine, si
ipotizza che il farmaco attraversi la placenta e venga escreto nel latte materno.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Mutagenesi, Carcinogenesi, Compromissione della fertilità ed effetti sugli occhi
- 34 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Secondo il test in vitro di Ames, l’alprazolam non è mutagenico. L’alprazolam non
induce aberrazioni cromosomiali nei test in vivo sui micronuclei nei ratti fino alla dose
massima testata di 100 mg/kg, dose che è 500 volte superiore alla dose giornaliera
massima raccomandata nell’uomo di 10 mg/die.
Non sono state riscontrare evidenze di potenziale carcinogeno durante studi della
durata di 2 anni con alprazolam condotti sui ratti con dosi fino a 30 mg/kg/die (150
volte la dose massima di 10 mg/kg/die) e su topi trattati con dosi fino a 10
mg/kg/die (50 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die). Alprazolam non
ha evidenziato effetti mutageni nel test del micronucleo nel ratto con dosi fino a
100 mg/kg, che corrispondono a 500 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10
mg/die.
Alprazolam non ha causato compromissione della fertilità nei ratti con dosi fino a 5
mg/kg/die, che corrisponde a 25 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die.
Quando i ratti sono stati trattati con alprazolam alla dose di 3 mg, 10 mg e 30
mg/kg/die (da 15 a 150 volte la dose impiegata nell’uomo pari a 10 mg/die) per via
orale per 2 anni, nelle femmine è stata osservata una tendenza ad un aumento dosecorrelato nel numero di cataratte, mentre nei maschi è stata riscontrata una tendenza
ad un incremento dose correlato nella vascolarizzazione della cornea. Queste lesioni
non sono state riscontrate prima di 11 mesi dall’inizio del trattamento.
6.
6.1
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
Elenco degli eccipienti
XANAX 0,25 mg compresse
eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; docusato sodico; sodio
benzoato; silice colloidale anidra; amido di mais; magnesio stearato.
XANAX 0,50 mg compresse
Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; docusato sodico; sodio
benzoato; silicecolloidale anidra; amido di mais; magnesio stearato; giallo tramonto
(E110) lacca di alluminio;
XANAX 1 mg compresse
Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; docusato sodico; sodio
benzoato; silice colloidale anidra; amido di mais; magnesio stearato; indigotina
(E132) lacca di alluminio.
XANAX 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione
Eccipienti: alcool; glicole propilenico; saccarinato di sodio; aroma pompelmo; acqua
depurata.
6.2
Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, XANAX 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione non
deve essere miscelato con altri medicinali.
- 35 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei
medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
6.3 Periodo di validità
XANAX 0,25 mg 0,50 mg e 1 mg compresse: 36 mesi 3 anni
XANAX 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione: 3 anni
Validità dopo prima apertura del flacone: 90 giorni.
6.4
Precauzioni particolari per la conservazione
Compresse:
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Conservare a temperatura inferiore a 30°C.
Gocce:
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC trasparente + Alluminio
20 compresse da 0,25 mg
20 compresse da 0,50 mg
20 compresse da 1 mg
Flacone di vetro ambrato con tappo-contagocce in politene
Flacone da 20 ml, gocce orali, soluzione 0,75 mg/ml
6.6
Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione in particolare
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti
in conformità alla normativa locale vigente.
7.
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
PFIZER ITALIA S.r.l. - Via Isonzo, 71 – 04100 Latina
8.
NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
XANAX 0,25 mg compresse - 20 compresse
AIC. 025980057
XANAX 0,50 mg compresse - 20 compresse
AIC. 025980069
XANAX 1 mg compresse
- 20 compresse
AIC 025980071
XANAX 0,75 mg/ml gocce orali, soluzione, Flacone da 20 ml
AIC 025980083
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
31 maggio 2005
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
- 36 Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016
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medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione
all'immissione in commercio (o titolare AIC).
