28 settembre 2010 - Area Vasta Emilia Nord
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Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Modena 29 Settembre 2010 Alla c.a. Componenti della Commissione del farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Loro Sedi OGGETTO: Verbale riunione 28/09/2010 della Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Presenti: Claudio Andreoli, Maria Barbagallo, Angelo Benedetti, Lina Bianconi, Giovanni Bologna, Corrado Busani, Fabio Caliumi, Marilena Castellana, Luigi Cavanna, Giovanni Maria Centenaro, Giorgio Cioni, Carlo Coscelli, Mauro De Rosa, Roberto Esposito, Anna Maria Gazzola, Giuseppe Longo, Sergio Maccari, Mauro Miselli, Carlo Missorini, Alessandro Navazio, Giovanni Pedretti, Nilla Poncemmi, Italo Portioli, Daniela Riccò, Saverio Santachiara, Nilla Viani. Assenti: Diego Ardissino, Carlo Cagnoni, Silvia Chiesa, Nicola Magrini, Anna Maria Marata, Enrico Montanari, Giovanni Pinelli. Sono presenti Silvia Bessi, Silvia Borghesi, Lisa Daya, Antonia Delbue, Federica Gradellini, Susanna Maltoni e Anna Zuccheri in qualità di componenti della Segreteria Scientifica della CF AVEN. La riunione si è tenuta il 28 Settembre alle ore 14.30 presso la Biblioteca della Direzione Sanitaria dell’Azienda Ospedaliero - Universitaria di Parma, via Gramsci 14 – Parma con il seguente ordine del giorno: I. Approvazione del verbale della riunione del 20 luglio 2010 II. Valutazione ed approvazione definitiva della scheda di prescrizione di omalizumab III. Presentazione del documento regionale “Linee guida terapeutiche: Trattamento dell’epatite cronica B nell’adulto con particolare riferimento agli analoghi nucleosidici/nucleotidici (NUC)” elaborato dal gruppo di lavoro multidisciplinare regionale sui Farmaci per l’Epatite cronica B. Il documento sarà presentato dal Prof. C. Ferrari; IV. Valutazione delle richieste di inserimento in PT AVEN di: - azitromicina collirio - posaconazolo: allargamento indicazioni registrate - ustekinumab V. Valutazione della proposta, elaborata dalla Segreteria Scientifica, sulle Richieste Motivate Personalizzate (RMP) del PT AVEN VI. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci VII. Varie ed eventuali Inizia la discussione relativa agli argomenti all’ordine del giorno. I. Approvazione del verbale della riunione del 20 luglio 2010 Il verbale viene approvato all’unanimità. II. Valutazione ed approvazione definitiva della scheda di prescrizione di omalizumab La scheda viene approvata all’unanimità e posta come allegato al verbale della riunione del 20 Luglio us. III. Presentazione del documento regionale “Linee guida terapeutiche: Trattamento dell’epatite cronica B nell’adulto con particolare riferimento agli analoghi nucleosidici/nucleotidici (NUC)” elaborato dal gruppo di lavoro multidisciplinare regionale sui Farmaci per l’Epatite cronica B. Il documento è stato presentato dal Prof. C. Ferrari, coordinatore del gruppo multidisciplinare regionale che lo ha prodotto. Il Prof. Ferrari ha illustrato brevemente lo scopo del documento che consiste nell’individuazione di criteri per la gestione della diagnosi e della terapia dell’epatite cronica B nell’adulto che fossero comuni e condivisi tra i clinici dell’Emilia-Romagna. Il Prof. Ferrari ha sottolineato che il documento non prende in considerazione la gestione né dei pazienti con epatite cronica B co-infettati dai virus di epatite C o di epatite Delta e dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV) né di quelli re-infettati successivamente a trapianto di fegato. Le problematiche relative alla gestione dei pazienti infettati dal virus dell’epatite B sono attualmente di particolare rilevanza a causa della riemergenza delle infezioni e del cambiamento del profilo epidemiologico Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord (fenomeni dovuti all’aumento di nuove infezioni legate a trasmissione sessuale e all’aumento delle infezioni di importazione), ad una complessità crescente nella gestione delle problematiche cliniche relative alle infezioni da HBV (aumento del numero di farmaci disponibili e utilizzo di tecniche diagnostiche molecolari sempre più sofisticate per la diagnosi e il monitoraggio dell’infezione). Si rileva inoltre una particolare complessità a livello della nostra regione dovuta ad un elevato numero di centri, anche non specialistici, abilitati alla prescrizione dei farmaci anti-HBV, con probabilità di ampie variazioni nelle scelte terapeutiche adottate in Centri differenti. L’approccio scelto dal panel per la trattazione dell’argomento si è basato sull’individuazione di 11 quesiti clinici considerati di particolare rilevanza, per ciascuno dei quali sono state elaborate risposte in forma di raccomandazioni d’uso o linee di indirizzo. Buona parte del documento è stata dedicata agli analoghi nucleosidici o nucleotidici della trascrittasi inversa (NUC) che presentano una particolare criticità in quanto sono farmaci registrati con evidenze limitate (brevi follow-up, outcomes surrogati, popolazioni selezionate), sono disponibili numerosi studi verso placebo ma pochi studi testa-a-testa, presentano un rapporto beneficio/rischio incerto (dati di sicurezza spesso estrapolati da casistiche HIV o con follow-up brevi) e devono essere assunti per una durata indefinita. Per l’elaborazione delle raccomandazioni è stata seguita una metodologia esplicita basata sulla revisione sistematica delle Linee-Guida e Technology assessment esistenti, sull’analisi ed il confronto di linee guida e documenti di consenso sui quesiti, sull’analisi e confronto di Technology assessment reports sui NUC ed il ricorso, quando necessario, a singoli studi sui NUC. Come già detto, il documento è articolato in 11 quesiti clinici per ciascuno dei quali sono state definite una o più raccomandazioni accompagnate dalle motivazioni e dai commenti del gruppo di lavoro, dalla descrizione dei benefici e dei rischi e dalla definizione di indicatori di monitoraggio. I quesiti clinici spaziano dalla definizione di epatite cronica B e dei criteri diagnostici dell’epatite cronica B (quesito 1), alle indicazioni per la biopsia epatica (quesito 2), ai criteri per iniziare una terapia farmacologica (quesiti 3 e 4). Viene raccomandato (quesito 5) che la strategia terapeutica di primo livello si basi sul trattamento con interferone e che quello con NUC dovrebbe essere preso in considerazione in prima linea solo in presenza di controindicazioni assolute o relative al trattamento con INF o in caso di sospensione anticipata di terapia con IFN (per inefficacia dopo 6 mesi di terapia o per insorgenza di effetti avversi). Il panel ha motivato la scelta di considerare l’INF come strategia terapeutica di primo livello sulla base di alcuni possibili vantaggi rilevanti ovvero: trattamento di durata definita (12 mesi), assenza di induzione di resistenze, azione immunomodulante con la possibilità di ottenere una risposta virologica sostenuta anche dopo la sospensione della terapia, possibilità di guarigione (negativizzazione dell’HBsAg). anche se è stato evidenziato anche che l’INF è gravato da effetti collaterali non trascurabili e che la sua efficacia non è molto elevata. Nell’ambito dei diversi INF disponibili ed in assenza di studi di confronto diretto, il panel raccomanda l’utilizzo di interferone ricombinante alfa-2a peghilato (Peg-IFN) che avendo una minore frequenza di somministrazione, può aumentare la compliance del paziente. Vista la complessità dell’argomento, al testo del quesito 5 sono stati affiancati due algoritmi decisionali (Figg. 3 e 4) che illustrano schematicamente il primo livello di trattamento rispettivamente per il paziente ABV-HBeAg positivo e negativo. I quesiti clinici dal 6 al 10 sono stati dedicati al trattamento di secondo livello con NUC. In particolare il quesito 6 identifica quali siano i criteri che dovrebbero guidare la decisione di iniziare o meno un trattamento di secondo livello con NUC. Il panel ha individuato diverse casistiche di pazienti ma ha elaborato una raccomandazione positiva al trattamento con NUC solo per i pazienti cirrotici con DNA rilevabile, indipendentemente dal livello di ALT (il trattamento è raccomandato in quanto l’evoluzione della cirrosi in carcinoma epatocellulare sembra essere accelerata da alti livelli di viremia). Nei pazienti non cirrotici, il trattamento non deve o può essere preso in considerazione tenendo conto dell’età del paziente, dei livelli di viremia, dello staging secondo Ishak e dei valori di ALT. Il quesito 7 individua i criteri per la scelta tra i diversi NUC disponibili ovvero lamivudina, telbivudina, entecavir, tenofovir, adefovir. L’utilizzo di lamivudina non viene raccomandato per l’elevata probabilità dello sviluppo di resistenze. Per i NUC rimanenti viene sottolineato come le prove di efficacia e sicurezza siano ancora scarse poiché sono disponibili in letteratura solo studi su esiti clinici surrogati e di breve durata soprattutto se comparati alla durata naturale della malattia. Relativamente al trattamento con NUC in un paziente naive, il panel ha espresso le seguenti raccomandazioni: “Adefovir non è un farmaco di prima scelta tra i NUC, soprattutto in pazienti con elevata viremia, a causa della sua lenta attività antivirale e della conseguente alta probabilità di sviluppo di resistenza. Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord In assenza di studi di confronto testa-a-testa non è possibile stabilire con certezza quale tra entecavir e tenofovir sia considerabile di prima scelta nel trattamento dell’epatite cronica B in pazienti naive ai NUC. La scelta potrà essere fatta considerando il bilancio beneficio/rischio di ciascuno di essi sul singolo paziente. Telbivudina si è dimostrata efficace nel controllare la viremia in pazienti HBe-negativi con viremia pretrattamento < 7 log10 copie/ml. I dati attualmente disponibili non consentono di stabilire il ruolo di telbivudina, entecavir e tenofovir in pazienti con cirrosi scompensata.” La discussione seguita all’analisi di queste raccomandazioni ha portato a precisare che 1. nel bilancio costo/beneficio tra tenofovir ed entecavir bisogna considerare che tenofovir è sì meno costoso di entecavir ma gravato da maggiori effetti collaterali, 2. telbivudina si è dimostrata efficace solo in pazienti HBe-negativi con bassi livelli di viremia mentre tenofovir ed entecavir anche in pazienti con alti livelli di viremia. Il quesito 8 concerne invece la definizione della risposta o non risposta virologica al trattamento con NUC nei pazienti con epatite cronica B ed il 9 definisce le possibili strategie terapeutiche in caso di non risposta primaria, risposta parziale o breakthrough virologico. In caso di fallimento di terapia con NUC (quesito 9) il clinico deve accertare l’adesione del paziente alla terapia ed effettuare l’analisi genotipica delle resistenze. Questa ultima è fondamentale per guidare le successive strategie terapeutiche ed “il gruppo di lavoro auspica che a livello regionale la tipizzazione delle mutazioni venga eseguita con una tecnica standardizzata e con adeguati controlli di qualità”, opinione condivisa anche da alcuni clinici della CF AVEN che hanno evidenziato le difficoltà di alcuni centri che si occupano di epatite B di effettuare tali test. In attesa della genotipizzazione delle resistenze ed una volta verificata l’adesione al trattamento, si può procedere empiricamente ed in particolare in caso di non risposta primaria: sostituendo il NUC con una altro di classe diversa e più potente in caso di non risposta parziale: sostituendo il NUC con una altro di classe diversa e più potente oppure associando un secondo NUC di classe diversa in caso di breakthrough: associando il più presto possibile un secondo NUC di classe diversa. Il quesito 10 affronta la durata ottimale del trattamento con NUC. Ad oggi, le evidenze disponibili derivano da studi di breve durata e su piccole casistiche. Il panel, ripercorrendo le raccomandazioni presenti nelle 5 LG considerate, ha distinto i comportamenti da adottare nei pazienti non cirrotici sulla base della positività o meno all’HBeAg. In pazienti HBeAg, la terapia con NUC dovrebbe essere continuata fino a sieroconversione ad anti-HBe e a non rilevabilità di HBV DNA in due misurazioni successive. In pazienti HBeAg negativi la terapia dovrebbe essere continuata fino ad ottenere l’eliminazione dell’HBsAg e la sieroconversione ad anti-HBs. Nei soggetti cirrotici compensati il trattamento potrà essere sospeso solo dopo una stabile sieroconversione ad anti-HBs mentre in quelli con cirrosi scompensata il trattamento andrà proseguito per tutta la vita. Infine, il quesito 11 identifica le aree di incertezza e le priorità per la ricerca clinica nell’ambito del trattamento dell’epatite B. Relativamente al processo di implementazione, il Prof. Ferrari ha evidenziato come questo potrà essere facilitato dal fatto che la Regione Emilia-Romagna ha finanziato un altro progetto regionale in collaborazione con tutti i centri epatologici e l’Università che ha portato alla creazione di un registro informatizzato per il monitoraggio dei pazienti affetti da epatite B. Il Prof. Ferrari ha illustrato le caratteristiche del registro e le modalità di inserimento dei pazienti e la CF AVEN concorda che questo potrà essere uno strumento per monitorare l’adesione di clinici alle raccomandazioni della LG terapeutica sul trattamento dell’epatite cronica B nell’adulto. IV. Valutazione delle richieste di inserimento in PT AVEN di: - azitromicina collirio NON APPROVATO Azyter® 15 mg/g collirio, conf. 6 contenitori monodose; Classe C, RR; S01AA26 La richiesta di valutazione è pervenuta dal Dr. Carlo Alberto Zotti – U.O. Oculistica ASMN di Reggio Emilia (marzo 2010). L’indicazione proposta coincide con l’indicazione registrata ovvero “trattamento antibatterico topico delle congiuntiviti causate da germi sensibili: • congiuntivite batterica purulenta • congiuntivite tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis” mentre le motivazioni alla base della richiesta sono le seguenti: “ antibiotico macrolidico di classe finora non disponibile in forma di collirio, già estesamente utilizzato per le infezioni di orecchio, naso, gola e polmoni. Efficace anche contro uretrite non gonococcica e cervicite. Farmaco di riferimento OMS per il trattamento del Tracoma. Ampio spettro d’azione sia per Gram + che Gram -, compreso Haemophilus influenzae. Breve durata del trattamento (3 giorni) e ridotto numero di istillazioni al giorno (2 al dì) grazie alla elevata capacità di accumulo nei tessuti, legata alla lipofilia della molecolaed alla sua capacità di accumularsi a livello dei Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord fagociti cellulari. Ottima tollerabilitàanche in età pediatrica (per uso sistemico il farmaco è ampiamente utilizzato anche in bambini di età > 1 anno e vi sono studi che comprendono anche bambini di età inferiore ad 1 anno). Confezione monodose particolarmente adatta all’uso ospedaliero, sufficiente per un trattamento individuale.” Il clinico prevede di trattare circa 60 casi (tra Neonatologia ed Oculistica). Note della Segreteria Scientifica: Azyter® è stato autorizzato con procedura di mutuo riconoscimento ed è in commercio in Italia dal 1° gennaio 2010. Posologia: una goccia due volte/die, mattina e sera, per 3 giorni. E’ autorizzato per l’impiego in bambini di età superiore ai 2 anni, 1 anno per la congiuntivite tracomatosa.1 L’azitromicina è un antibiotico macrolide di II generazione, attivo su Gram- (H. influenzae) e Gram+ (S. aureus e S. epidermidis, Streptococcus pneumoniae). Presenta una resistenza intrinseca di Pseudomonas aeruginosa.1 Dopo somministrazione oculare alle dosi consigliate non viene rinvenuto nel sangue mentre dopo singola somministrazione orale la concentrazione congiuntivale e lacrimale rimane sostenuta nel tempo.2 Non è necessario prolungare il trattamento oltre i 3 giorni.1 Il farmaco non è presente in PTR. Nel PT AVEN sono presenti altri colliri antibiotici con indicazioni simili e costo riportato nella seguente tabella Principio attivo Specialità farmaceutica Gentamicina Ribomicin® 0,3% coll flac 10 ml Tobramicina (è presente in PTAVEN anche come Ribomicin unguento) Tobramicina Angenerico® 0,3% coll flac 10 ml (è presente in PTAVEN anche come Tobral ® 0,3% unguento) Netilmicina Nettacin® 0,3% coll 15 cont monodose 0,3 ml Cloramfenicolo Mycetin® 0,25% coll flac 4 ml Norfloxacina Azitromicina (presente in PT-AVEN anche come Sificetina 1% unguento) Naflox 0,3% coll flac 10 ml Azyter 15 mg/g collirio, conf. 6 cont monodose Prezzo al pubblico /conf (€) Prezzo ospedaliero*/ conf (€) 5,5 ND 6 1,2 10,9 5,1 5 ND trattamento di infezioni superficiali dell'occhio e dei suoi annessi, causate da batteri patogeni sensibili alla norfloxacina 7,04 ND trattamento antibatterico topico delle congiuntiviti causate da germi sensibili: - congiuntivite batterica purulenta - congiuntivite tracomatosa causata da Chlamydia trachomatis 12 ND Indicazione/i registrata/e Flogosi microbiche ac. e subac. degli annessi e del tratto ant. del globo oculare, compreso quelle sostenute da Pseudomonas e/o da Proteus. Profilassi operatoria e dopo estrazione di corpi estranei Trattamento infezioni dell'occhio e degli annessi oculari, causate da batteri sensibili alla t.: congiuntiviti catarrali ac., subac. e croniche; blefariti; cheratiti batteriche; dacriocistiti; profilassi pre e post-op. negli interventi sul segmento anteriore. Lo spettro di attività comprende Pseudomonas aeruginosa Trattamento topico delle infezioni oculari esterne e degli annessi causate da germi sensibili alla netilmicina, inclusi i germi produttori di enzimi adenilanti e fosforilanti Flogosi batteriche acute del tratto anteriore del globo oculare *: prezzo derivante dall’aggiudicazione della Gara Farmaci condotta da Intercent-ER per conto di AVEN Analisi delle evidenze disponibili: La ricerca bibliografica effettuata non ha reperito nessun articolo all’interno dei principali bollettini indipendenti sui farmaci. Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Quella effettuata sulle banche dati PubMed e Cochrane Library ha prodotto i seguenti risultati: non è stata reperita nessuna revisione sistematica della letteratura ma, rispettivamente, 11 e 9 studi randomizzati e controllati.a Degli 11 studi reperiti sulla banca dati PubMed, dall’analisi ne sono stati esclusi 6 in quanto due si riferiscono al confronto tra azitromicina orale verso oxitetraciclina+polimixina nel trattamento del tracoma endemico,3,4 due sono studi di farmacocinetica su volontari sani,5,6 uno ne studia l’impiego nel trattamento della blefarite7 utilizzo non autorizzato in Italia - ed uno si occupa di una forma farmaceutica di azitromicina oftalmica non in commercio in Italia (azitromicina DuraSite).8 Delle 5 pubblicazioni rimanenti, 4 ne hanno studiato l’impiego nella congiuntivite batterica purulenta ed una nel tracoma. Delle pubblicazioni riferite all’utilizzo nella congiuntivite, 39-11 si riferiscono allo stesso studio multicentrico randomizzato controllato, in singolo cieco, di non-inferiorità (margine di non-inferiorità del 10%) in cui 1.043 pazienti adulti e bambini (età media: 39+21 anni, range: 4 giorni-87 anni) affetti da congiuntivite purulenta erano stati randomizzati ad un trattamento con azitromicina collirio 1,5% monodose (2 somministrazioni/die per 3 giorni) o tobramicina collirio 0,3% (una somministrazione ogni 2 ore diurne durante i primi 2 giorni e successivamente 4 vv/die per 5 giorni). Esito primario dello studio era la guarigione clinica (intesa come assenza di infiltrazione bulbare e di secrezioni) nell’occhio più malato alla visita effettuata al giorno 9+1 dall’inizio della terapia nei pazienti con coltura batterica positiva al giorno 0 (D0). L’analisi per protocol ha coinvolto 417 pazienti (245 trattati con azitromicina e 226 con tobramicina) con coltura positiva a D0, che avevano effettivamente assunto il farmaco e per i quali è stato possibile eseguire la visita finale. L’esito primario dello studio (guarigione clinica nell’occhio più malato) si è verificato nell’87,8% dei pazienti trattati con azitromicina e nell’89,4% di quelli trattati con tobramicina, dimostrando la non-inferiorità di azitromicina collirio rispetto a tobramicina collirio. Azitromicina presenta un valore più elevato di guarigione clinica (29,8% vs 18,6%) e microbiologica (85,2% vs 83,8%) a 3 giorni dall’inizio della terapia. Gli effetti avversi correlati alla terapia, tutti di entità da lieve a moderata, si sono manifestati più frequentemente nei pazienti trattati con azitromicina (4 pazienti vs 1). Lo studio12 che ha confrontato Azasite® un collirio a base di azitromicina veicolata da una matrice mucoadesiva polimerica in commercio in USA verso tobramicina, è uno studio di sicurezza, di fase III, prospettico, in doppio cieco, multicentrico, randomizzato condotto su 743 pazienti affetti da congiuntivite batterica purulenta. I risultati hanno evidenziato come la sicurezza e la tollerabilità siano complessivamente buone e paragonabili a quelle di tobramicina colirio. Per quel che riguarda l’impiego nel tracoma, è stato reperito un RCT13 multicentrico, in doppio cieco, condotto su 670 bambini della Nuova Guinea e Pakistan (età 1-10 anni) affetti da infezione da Chlamydiae Trachomatis. Lo studio aveva come scopo quello di dimostrare la non inferiorità (margine di non-inferiorità del 10%) di un trattamento con azitromicina collirio 1,5% per 2 (gruppo 1) o 3 giorni (gruppo 2) rispetto ad una dose singola di azitromicina orale (gruppo 3) nel guarire l’infezione da 2 mesi dalla terapia. L’analisi per protocol ha coinvolto 568 pazienti ed ha evidenziato come non vi fossero differenze statisticamente significative tra i 3 gruppi di trattamento nella percentuale di pazienti guariti a 2 mesi (93,0% nel gruppo azitromicina collirio per 2 giorni, 96,3% nel gruppo azitromicina collirio per 3 giorni e 96,6% nel gruppo azitromicina orale in singola dose). Discussione: Durante la discussione seguita alla presentazione delle evidenze scientifiche sono emerse le seguenti considerazioni: congiuntivite batterica purulenta: le evidenze a supporto della richiesta portano a concludere che l’utilizzo di azitromicina rispetto a tobramicina (peraltro già presente in PT AVEN) non comporti una maggiore efficacia clinica ma solo un eventuale vantaggio di praticità d’uso (collirio monodose da utilizzarsi per un periodo più breve di tempo e con un minor numero di somministrazioni giornaliere ma con un costo/terapia superiore). Inoltre lo studio a supporto dell’impiego in questo ambito presenta alcuni limiti di trasferibilità in quanto la tobramicina non è stata impiegata alla posologia riportata in scheda tecnica e la valutazione di efficacia (la guarigione è considerata la scomparsa dei sintomi) è stata eseguita basandosi su un parametro soggettivo e non oggettivo: il tampone infatti non è stato fatto a tutti i pazienti; tracoma: l’infezione non è particolarmente frequente nella regione Emilia-Romagna ed il solo studio disponibile nei bambini non evidenzia anche in questo caso una maggiore efficacia della formulazione oftalmica rispetto a quella orale in singola dose (peraltro già presente in PT AVEN e, al contrario della formulazione oftalmica, rimborsabile dal SSN); il principio attivo in formulazione oftalmica non risulta in PTR; a stringhe utilizzate: PubMed: “azitromycin eye drops” + limits Humans e RCT; Cochrane Library: “azitromycin” AND “eye drops”. Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - la disponibilità della formulazione in monodose e lo schema posologico che richiede un minore numero di somministrazioni sembrano costituire gli unici reali vantaggi. Pertanto la decisione della CF AVEN è la seguente: sulla base delle evidenze disponibili ed in considerazione del fatto che in PT AVEN sono già disponibili valide alternative terapeutiche per le indicazioni autorizzate, la CF AVEN al momento esprime un PARERE NON FAVOREVOLE ad inoltrare alla CRF la richiesta di inserimento di azitromicina collirio in PTR ma non esclude la possibilità in futuro di considerare il farmaco nella rivalutazione periodica della classe S del Prontuario. Bibliografia 1. Azyter. Scheda tecnica. Banca dati Codifa, aggiornamento 29/09/2010 2. Tabbara KF, et al. Ocular levels of azithromycin. Arch Ophthalmol 1998;116:1625-8 3. Guzey M et al. Three-day course of oral azithromycin vs topical oxytetracycline/polymyxin in treatment of active endemic trachoma. Jpn J Ophthalmol. 2000;44:387-91. 4. Dawson CR, et al. A comparison of oral azithromycin with topical oxytetracycline/polymyxin for the treatment of trachoma in children. Clin Infect Dis. 1997;24:363-8. 5. Torkildsen G, O'Brien TP. Conjunctival tissue pharmacokinetic properties of topical azithromycin 1% and moxifloxacin 0.5% ophthalmic solutions: a single-dose, randomized, open-label, active-controlled trial in healthy adult volunteers. Clin Ther. 2008;30:2005-14 6. Chiambaretta F, et al. Tear concentrations of azithromycin following topical administration of a single dose of azithromycin 0.5%, 1.0%, and 1.5% eyedrops (T1225) in healthy volunteers. Eur J Ophthalmol. 2008;18:13-20 7. Luchs J. Efficacy of topical azithromycin ophthalmic solution 1% in the treatment of posterior blepharitis. Adv Ther. 2008;25):85870 8. Abelson MB, et al. Clinical cure of bacterial conjunctivitis with azithromycin 1%: vehicle-controlled, double-masked clinical trial.Am J Ophthalmol. 2008;145:959-65 9. Cochereau I, et al. 3-day treatment with azithromycin 1.5% eye drops versus 7-day treatment with tobramycin 0.3% for purulent bacterial conjunctivitis: multicentre, randomised and controlled trial in adults and children. Br J Ophthalmol. 2007;91:465-9 10. Denis F, et al. Microbiological efficacy of 3-day treatment with azithromycin 1.5% eye-drops for purulent bacterial conjunctivitis. Eur J Ophthalmol. 2008;18:858-68 11. Bremond-Gignac D, et al. Efficacy and safety of azithromycin 1.5% eye drops for purulent bacterial conjunctivitis in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:222-6 12. Protzko E, et al. 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Il principio attivo è già presente in PT AVEN con l’indicazione trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti: aspergillosi invasiva in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi farmaci; fusariosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o in pazienti intolleranti ad amfotericina B; cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o in pazienti intolleranti ad itraconazolo; coccidioidomicosi in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o in pazienti intolleranti a questi farmaci; La refrattarietà viene definita come progressione dell'infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace”. Il principio attivo non è invece inserito in PT AVEN per la candidiasi orofaringea in quanto questa indicazione, al momento dell’inserimento in PT di questo principio attivo, non era rimborsata dal SSN. Nel luglio 2009 anche l’indicazione relativa alla profilassi (vedi di seguito) ha ottenuto la rimborsabilità da parte del SSN e pertanto il principio attivo è anche prescrivibile in: “profilassi di infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti: • pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; • soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l'ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive” I richiedenti chiedono il recepimento dell’estensione delle indicazioni autorizzate alla profilassi. La posologia proposta è di 200 mg (5 ml) 3 volte al giorno. Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Note della Segreteria Scientifica: Noxafil® è stato autorizzato con procedura centralizzata EMA nell’ottobre del 2005 per il trattamento dell’aspergillosi invasiva, della fusariosi o della cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o in pazienti intolleranti a questi farmaci1 ed è stato commercializzato con queste indicazioni per la prima volta in Italia nel dicembre 2006.2 Nel settembre 2006, EMA ha esteso le indicazioni registrate di Noxafil sia alla profilassi delle infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sia al trattamento della candidiasi orofaringea;1 nel luglio del 2009 AIFA (Supplemento ordinario n.112 alla Gazzetta Ufficiale del 14/7/2009) ha esteso la rimborsabilità di posaconazolo alla profilassi delle infezioni fungine gravi.2 Posologia: 200 mg (5 ml) tre volte al giorno durante o immediatamente dopo l'assunzione di cibo o di un integratore alimentare in pazienti che non possono tollerare il cibo.2 Durata della terapia: è basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione. In pazienti con leucemia mieloblastica acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi deve iniziare parecchi giorni prima dell'attesa comparsa della neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita > 500 cell/mm3.2 Posaconazolo è presente in PTR dal marzo 2007 per l’indicazione nel trattamento delle infezioni fungine invasive e dal giugno 2010 per la profilassi delle infezioni fungine in pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia linfoblastica acuta o per sindromi mielodisplastiche o in pazienti con malattia del trapianto contro l’ospite in terapia immunosoppressiva dopo trapianto allogenico di midollo. E’ presente una scheda regionale3 in cui per entrambe le indicazioni in profilassi la CRF ha tenuto a specificare che il trattamento con posaconazolo è giustificato solo nel caso in cui sussistano un alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive e una resistenza e/o intolleranza ai farmaci di riferimento. Inoltre per tutte le indicazioni presenti in PTR è necessaria la Richiesta Motivata e Personalizzata. Nel corso della revisione del gruppo J del PT AVEN, la CF AVEN aveva deciso di inserire posaconazolo esclusivamente per il trattamento delle IFI in pazienti gravi ed intolleranti e/o resistenti alle terapie già disponibili in Prontuario in quanto la CRF ancora non aveva valutato l’impiego del farmaco in profilassi. La tabella presentata di seguito riporta le alternative terapeutiche già presenti in PT AVEN per la profilassi ed un confronto dello schema terapeutico e dei costi rispetto a posaconazolo: Principio attivo Specialità Posologia Costo/die IVA esclusa (calcolato sul prezzo di gara), € Fluconazolo Fluconazolo Itraconazolo Diflucan® cps Diflucan® sosp os Triasporin® sol os 50-400 mg/die 50-400 mg/die 5 mg/kg/die 0,00001 – 0,00004 1,33 – 7,5 circa 3 Posaconazolo Noxafil® sol os 200 mg x 3/die 85,5 (suddiviso in 2 somministrazioni) (per paziente di 70 kg) Analisi delle evidenze disponibili: Le evidenze attualmente disponibili per posaconazolo sono le stesse che hanno portato all’immissione in commercio del farmaco ovvero uno studio in pazienti sottoposti a chemioterapia e con neutropenia prolungata4 ed un altro in pazienti sottoposti a trapianto di midollo allogenico e in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l'ospite.5 Entrambi gli studi avevano lo scopo di dimostrare la non-inferiorità di posaconazolo rispetto ad una terapia di riferimento costituita da itraconazolo o fluconazolo orali; nel caso in cui la non-inferiorità fosse stata dimostrata, gli sperimentatori si proponevano di testare la superiorità. Lo studio di Cornely et al.4 è uno studio multicentrico, randomizzato e controllato, in aperto, in cui un totale di 602 pazienti con neutropenia prolungata da chemioterapia per leucemia mieloblastica acuta o per sindromi mielodisplastiche sono stati randomizzati a ricevere per ciascun ciclo di chemioterapia posaconazolo (200 mg x 3 vv/die, sospensione orale, 304 pazienti) o fluconazolo (400 mg/die in sospensione orale, 240 pazienti)/itraconazolo (200 mg x 2/die, soluzione orale, 58 pazienti) fino a remissione completa della neutropenia o all’insorgenza di una infezione o per un massimo di 12 settimane. In caso di intolleranza ai farmaci orali, i pazienti potevano ricevere una terapia ev per un massimo di 3 giorni per ciclo di chemioterapia. La terapia ev era costituita da amfotericina B (0,3-0,5 mg/kg peso corporeo/die) nel caso dei pazienti randomizzati a posaconazolo mentre da fluconazolo o itraconazolo ev nei pazienti randomizzati a fluconazolo o itraconazolo. In caso di sospetta infezione invasiva i pazienti di entrambi i gruppi potevano ricevere una terapia empirica con amfotericina B o altri agenti sistemici. Obiettivo dello studio era quello di dimostrare la non-inferiorità (e, se dimostrata la non-inferiorità, la superiorità) di posaconazolo rispetto a fluconazolo/itraconazolo mentre l’esito primario era costituito Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord dall’incidenza di infezioni probabili o dimostrate durante il periodo di trattamento (ovvero dalla randomizzazione a 7 giorni dopo l’ultima dose di farmaco successivo all’ultimo ciclo di chemioterapia) accertate da un panel in cieco rispetto ai trattamenti assegnati. Esiti secondari dello studio includevano l’incidenza di aspergillosi invasiva e di IFI a 100 giorni dalla randomizzazione. La sopravvivenza è stata valutata a 100 giorni dalla randomizzazione. Nell’analisi ITT, posaconazolo si è dimostrato superiore a fluconazolo o itraconazolo nella prevenzione delle IFI, comprese le aspergillosi invasive. Inoltre la mortalità per infezione è risultata inferiore nel gruppo trattato con posaconazolo (16 vs 22%, p = 0,048). Lo studio di Ullmann et al.5 è uno studio randomizzato e controllato, in doppio cieco che ha coinvolto 600 pazienti di età > 13 anni con malattia del trapianto contro l'ospite e di cui 301 randomizzati a posaconazolo (sospensione orale, 200 mg x 3/die) e 299 a fluconazolo (capsule orali, 400 mg/die). Il trattamento è durato 112 giorni. L’analisi ITT ha dimostrato la non inferiorità di posaconazolo nel prevenire le infezioni fungine invasive e la superiorità nel prevenire le aspergillosi invasive provate o probabili. Anche in questo caso, nel gruppo trattato con posaconazolo si è verificato un numero inferiore di decessi e, nel caso delle morti causate da infezioni invasive, la differenza tra posaconazolo e fluconazolo è risultata statisticamente significativa. Sulla base di questi risultati la European Conference in Infection in Leukemia ha aggiornato le proprie LineeGuida sul trattamento antifungino nei pazienti leucemici o sottoposti a trapianto di midollo osseo assegnando ad entrambi gli utilizzi in profilassi una raccomandazione di tipo AI (raccomandazione fortemente positiva basata su almeno un RCT adeguatamente condotto).6 Nonostante i risultati degli studi disponibili possano esser considerati incoraggianti, l’efficacia di posaconazolo dovrebbe essere confermata da altri studi randomizzati e controllati che quantifichino in modo più approfondito i reali vantaggi dell’utilizzo di posaconazolo in profilassi. Pertanto la decisione della CF AVEN è la seguente: sulla base delle evidenze disponibili la CF AVEN esprime parere favorevole all’estensione delle indicazioni terapeutiche registrate alla profilassi. Tuttavia tiene a precisare che l’utilizzo dovrà avvenire dietro presentazione di RMP e nel rispetto delle condizioni indicate dalla scheda della CRF ovvero presenza di alto rischio di sviluppo di resistenze e una resistenza e/o intolleranza ai farmaci di riferimento. Bibliografia 1. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000610/human_med_000937.jsp&murl=menus/ medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125&jsenabled=true 2. scheda tecnica Farmadati 3. http://www.saluter.it/wcm/saluter/sanitaer/ssr/assistenza_farmaceutica/prontuario_rer/PTR/3_allegati/045_posaconazolo_agg.pdf 4. Cornely OA, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007;356:348-59. 5. Ullmann AJ, et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2007;356:335-47. Erratum in: N Engl J Med. 2007;357:428. 6. Maertens J, et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients: summary of the ECIL 3-2009 Update. Bone Marrow Transplant. 2010 Jul 26. - ustekinumab APPROVATO Stelara® 45 mg soluzione iniett. uso sottoc. fl 0,5 ml (90 mg/ml); Classe H, RRL17 (medicinali soggetti a prescrizione medica limitativa, vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialista internista, reumatologo, dermatologo); L04AC05. La richiesta di valutazione è pervenuta da: - Prof. Giannetti, Dermatologia AOSP MO - Dr. Di Lernia, Dermatologia ASMN RE - Dr. Donelli, Dermatologia AUSL PC L’indicazione proposta da tutti e tre i richiedenti coincide con l’indicazione terapeutica registrata ovvero “trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, incluse ciclosporina, metotrexato e PUVA”. 1 Le motivazioni alla base delle richieste sono le medesime ovvero, sinteticamente, la dimostrazione di un’elevata efficacia negli studi verso placebo ed una maggiore efficacia nello studio verso etanercept, un meccanismo d’azione innovativo ed un minor numero di somministrazioni rispetto agli altri farmaci biologici attualmente disponibili, un profilo di tollerabilità buono e sovrapponibile a quello del placebo. Nessuno dei clinici richiedenti fornisce una stima del numero dei pazienti da trattare in un anno. Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord Note della Segreteria Scientifica Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG1κ interamente umano che lega con elevata affinità e specificità la subunità proteica p40 delle citochine umane IL-12 e IL-23, inibendone l’attività ed impedendone il legame con la proteina recettoriale IL-12Rβ1 espressa sulla superficie di cellule immunitarie.1 Stelara® è stato autorizzato con procedura centralizzata EMA (gennaio 2009) ed è in commercio in Italia dal febbraio 2010 con la seguente indicazione terapeutica registrata “trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo, in pazienti adulti che non hanno risposto, o che presentano controindicazioni o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, incluse ciclosporina, metotrexato e PUVA”.1 Lo schema posologico prevede una somministrazione di 45 mg sc (da aumentare a 90 mg sc per pazienti con peso corporeo > 100 kg) alle settimane 0 e 4 e successivamente ogni 12 settimane. Pertanto il primo anno di terapia prevede 5 somministrazioni che negli anni successivi si riducono a 4.1 I costi riportati nella tabella seguente si riferiscono alla terapia in un paziente di 70 kg di peso con i diversi farmaci biologici autorizzati per l’impiego nella psoriasi: Principio attivo, nome commerciale, confezione Prezzo exfactory/conf Dosaggio nella psoriasi a placche N.ro somm./anno Costo terapia/anno 2.842,88 € 1° anno: 45 mg sc alle settimane 0, 4, 16, 28, 40; anni successivi: 45 mg sc/sett ogni 12 settimane (sett 0, 12, 24, 36) 5 (primo anno) 4 (anni successivi) 14.214,4 € (primo anno) 12.224 € (anni successivi) 542,15 € 100 mg ev ogni 8 settimane 6 12.200 € 1.015,13 € 40 mg sc ogni 2 settimane 24 circa 12.200 484,75 € 50 mg/sett sc 52 circa 12.200 € ® ustekinumab, Stelara 45 mg soluzione iniett. uso sottoc. fl 0,5 ml (90 mg/ml) ® infliximab, Remicade flaconcino 100 mg ® adalimumab, Humira soluzione iniettabile ® etanercept, Enbrel soluz. iniett. ev 1 40 mg 50 mg Come descritto nella LG prodotta dal Gruppo di lavoro multidisciplinare in dermatologia della RER,2 “i farmaci di scelta per il trattamento della psoriasi a placche in caso di mancata risposta al trattamento topico o con UV sono: metotrexate (MTX), acitretina, ciclosporina e PUVA terapia con la raccomandazione di usare il metotrexate come terapia sistemica di prima linea quando possibile. La scelta tra questi trattamenti dipenderà dall’età, dal sesso, dalle eventuali patologie e dall’anamnesi farmacologica del paziente. Il trattamento con farmaci anti-TNF alfa (etanercept, infliximab e adalimumab) dovrebbe essere considerato quando siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: presenza di PASI > 10 o BSA > 10% oppure BSA < 10% o PASI < 10 e Skindex-29 composite index > 20 associato a lesioni al viso o palmari/plantari, ungueali o genitali; mancata risposta, intolleranza o controindicazione a MTX; mancata risposta, intolleranza o controindicazione a ciclosporina; mancata risposta, intolleranza o controindicazione a PUVA terapia. Inoltre il gruppo invita a considerare un trattamento con acitretina prima di iniziare un trattamento con anti TNF alfa.” In seguito alla commercializzazione di ustekinumab, la CRF ha richiesto al Gruppo di lavoro multidisciplinare in dermatologia di analizzare le evidenze scientifiche disponibili e di definire il ruolo in terapia del nuovo farmaco. Il gruppo di lavoro ha prodotto un aggiornamento delle Linee Terapeutiche sul trattamento sistemico della psoriasi cronica a placche moderata-grave recepito dalla CRF che ha inserito ustekinumab in PTR a giugno 2010.3 Analisi delle evidenze disponibili Poiché dal giugno 2010 non sono stati pubblicati nuovi rilevanti studi sull’impiego di ustekinumab nella psoriasi, l’analisi presentata di seguito riprende il documento dal Gruppo di lavoro multidisciplinare sui farmaci biologici in dermatologia RER (a cui si può fare riferimento per maggiori dettagli).3 L’utilizzo di ustekinumab nella psoriasi a placche è stato valutato in 3 RCT di cui due registrativi verso placebo (studi PHOENIX 14 e PHOENIX 25) e uno di confronto verso etanercept (studio ACCEPT).6 In tutti e tre gli studi l’esito primario era costituito dalla percentuale di pazienti che ottengono un miglioramento del PASI (Psoriasis Area Severity Index) di almeno il 75% rispetto al basale (PASI75) a 12 settimane dall’inizio della terapia. I pazienti arruolati presentavano un PASI basale di circa 20 (range: 19,420,5), una BSA (Body Surface Area) > 25% ed un punteggio DLQI (Dermatology Life Quality Index) Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord compreso tra 11,1 e 12,6. Circa un terzo (PHOENIX 1) ed un quarto (PHOENIX 2) dei pazienti presentava anche artrite psoriasica. Lo studio PHOENIX 1 è un RCT di 766 pazienti, affetti da psoriasi da circa 20 anni e considerati candidati alla fototerapia o ad una terapia sistemica; oltre il 90% era già stato trattato con farmaci topici, oltre il 50% con farmaci convenzionali (psoraleni + UVA, MTX, ciclosporina, acitretina) e oltre il 50% con farmaci biologici (etanercept, alefacept, efalizumab, infliximab o adalimumab). Lo studio è diviso in tre fasi: - nella 1° fase (settimane 0 - 12) due dosaggi del farmaco attivo (45 mg e 90 mg) vengono somministrati alle settimane 0 e 4, poi ogni 12 settimane e confrontati col placebo (alle settimane 0 e 4); - nella 2° fase (settimane 12 - 40) i pazienti del gruppo placebo vengono randomizzati a ustekinumab (45 mg o 90 mg) ogni 12 settimane; alla settimana 28 è prevista una rivalutazione: se PASI < 50 i pazienti devono abbandonare lo studio, se PASI è compreso tra 50 e 75 viene aumentata la frequenza delle somministrazioni (ogni 8 settimane), se PASI ≥ 75 continua la somministrazione ogni 12 settimane. - nella 3° fase (settimane 40 - 76) viene valutata la durata dell’effetto farmacologico alla sospensione attraverso un complesso sistema di randomizzazione fra il trattamento attivo ed il placebo. Alla 40° settimana i pazienti originariamente randomizzati alla terapia con ustekinumab, che avevano raggiunto un PASI 75 durante le settimane 28 – 40 (risposta a lungo termine), sono stati nuovamente randomizzati e assegnati a ustekinumab, somministrato ogni 12 settimane o al placebo (vale a dire, sospensione della terapia) mentre quelli originariamente trattati col placebo sono stati randomizzati al trattamento attivo (45 e 90 mg). Qualora i pazienti assegnati al placebo avessero presentato una perdita di almeno il 50% del miglioramento del PASI ottenuto alla settimana 40 potevano ricominciare la somministrazione di ustekinumab con lo schema posologico originale. Alla settimana 12, l’endpoint primario è stato raggiunto da un numero maggiore di pazienti trattati con ustekinumab 45 mg o 90 mg rispetto ai pazienti assegnati al placebo e tale differenza è statisticamente significativa (rispettivamente 67,1% (171/255pz) e 66,4% (170/256 pz) vs 3,1% (8/255 pz); p < 0,0001). L’efficacia si mantiene nel tempo ed è possibile osservare che il massimo dell’effetto si raggiunge dopo 12 settimane. Alla settimana 40, la percentuale di pazienti che ha mantenuto il PASI75 è risultata maggiore per quelli che hanno continuato la terapia rispetto a quelli che l’hanno sospesa (p < 0,0001). Alla sospensione si ha infatti un progressivo calo di effetto che si accentua a partire dalla 52° settimana (12 settimane dopo la sospensione del trattamento); tale dato però è stato calcolato sulla metà dei pazienti ed è rappresentato solo graficamente. Inoltre gli intervalli di confidenza del miglioramento del PASI75 per i pazienti che hanno sospeso la terapia sono molto ampi ad indicare una marcata variabilità del dato. Infine non sono stati riportati i risultati relativi ai 187 pazienti con risposta parziale che alla settimana 28 hanno intensificato la frequenza della dose da ogni 12 ad ogni 8 settimane. Lo studio PHOENIX 2 è un RCT di 1.230 pazienti affetti da psoriasi da circa 20 anni e considerati candidati alla fototerapia o ad una terapia sistemica, oltre il 50% era stato già trattato con farmaci convenzionali (psoraleni+ UVA, MTX, ciclosporina, acitretina) e circa il 38% con farmaci biologici (etanercept, alefacept, efalizumab, infliximab o adalimumab). Anche in questo caso lo studio prevedeva: - nella 1° fase (settimane 0 - 12) due dosaggi del farmaco attivo (45 mg e 90 mg) somministrati alle settimane 0 e 4, poi ogni 12 settimane e confrontati col placebo (alle settimane 0 e 4); - una fase di crossover da placebo a ustekinumab (settimane da 12 – 28) in cui i pazienti del gruppo placebo sono passati al trattamento con ustekinumab (45 mg o 90 mg) alle settimane 12 e 16, poi ogni 12 settimane; - una terza fase (settimane da 28 – 52). che prevede la possibilità di somministrare ustekinumab ogni 8 settimane o ogni 12 settimane a seconda della risposta clinica . Alla settimana 28, i pazienti con una risposta parziale (PASI tra 50 e 75) sono stati randomizzati a ricevere ustekinumab ogni 8 oppure ogni 12 settimane, mentre i pazienti con PASI75 hanno continuato ad assumere ustekinumab ogni 12 settimane e i pazienti con PASI < 50 sono stati eliminati dallo studio. Tutti i pazienti sono stati seguiti per un totale di 52 settimane. Alla settimana 12, l’endpoint primario è stato raggiunto da un numero maggiore di pazienti trattati con ustekinumab 45 mg o 90 mg rispetto ai pazienti assegnati al placebo e tale differenza è statisticamente significativa (rispettivamente 66,7% (273/409pz) e 75,7% (311/411pz) vs 3,7% (15/410pz); p < 0,0001). I pazienti con riposta parziale alla settimana 28, se confrontati con i pazienti che hanno ottenuto PASI > 75, hanno un peso corporeo maggiore (96,2 kg vs 88,8 kg), hanno risposto in misura minore alle precedenti terapie a base di almeno un farmaco biologico (21,5% vs 12,1%) ed hanno una più alta incidenza di artrite psoriasica (34,8% vs 22,2%). Considerando il dosaggio 90 mg, la somministrazione ogni 8 settimane si è rivelata più efficace rispetto alla somministrazione ogni 12 settimane sia in termini di numero di visite necessarie a verificare il raggiungimento del PASI75 (2,63 visite vs 1,58; p=0,014) sia in termini di percentuale di pazienti con PASI75 alla settimana 52 (68,8% vs 33,3% ; p= 0,004). Tale risultato non è stato tradotto nella pratica clinica e la posologia raccomandata è di 45 mg alle settimane 0 e 4, poi ogni 12 settimane. Considerando invece i pazienti che hanno assunto la dose di 45 mg l’analisi dei medesimi esiti non Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord evidenzia alcuna differenza. C’è inoltre da osservare che il numero di pazienti con PASI fra 50 e 75 sottoposti a tale valutazione sono in realtà un numero molto limitato. Lo studio ACCEPT è un RCT di confronto verso etanercept in cui sono stati arruolati 903 pazienti adulti affetti da psoriasi a placche di grado da moderato a severo con caratteristiche sovrapponibili ai pazienti arruolati negli studi PHOENIX 1 e 2. Circa due terzi dei pazienti arruolati erano uomini, con età media di 45 anni, affetti da psoriasi da circa 19 anni, BSA media intorno al 20% e PASI medio di circa 20; oltre il 50% era stato già trattato con farmaci convenzionali (PUVA, MTX, ciclosporina) e circa il 12% con farmaci biologici (alefacept, efalizumab, infliximab o adalimumab). I pazienti reclutati in questo studio, non avevano risposto o si erano mostrati intolleranti o presentavano controindicazioni ad almeno un trattamento sistemico convenzionale (metotressato, ciclosporina o PUVA). Lo studio è in tre fasi: - la prima fase di confronto fra ustekinumab ed etanercept (settimane 0 – 12) in cui i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 3:5:5 a ricevere ustekinumab 45 mg o 90 mg (alle settimane 0, 4) oppure etanercept ad alte dosi ovvero 50 mg/2 volte alla settimana per 12 settimane; - la seconda fase di interruzione del trattamento (settimane 12 – 16) in entrambi i bracci in cui alla 12° settimana ai pazienti trattati con etanercept che non hanno ottenuto una riposta soddisfacente alla terapia (PGA score ≥3) vengono somministrati 90 mg di ustekinumab alle settimane 16 e 20; anche i pazienti dei gruppi ustekinumab (45 e 90 mg) che non hanno ottenuto una risposta soddisfacente (170 pz con 45 mg e 270 pz con 90 mg) vengono trattati con un’ulteriore dose di ustekinumab (rispettivamente di 45 e 90 mg) alla settimana 16. Il trattamento è stato invece interrotto alla settimana 12 nei pazienti con psoriasi giudicata scomparsa, minima o lieve (PGA score ≤2); per questi pazienti era prevista una ripresa del trattamento con ustekinumab in caso di ricomparsa di psoriasi moderata, marcata o severa. - la terza fase in cui tutti i pazienti assumono ustekinumab 45 o 90 mg (settimane 16 – 44). Il follow–up è a 64 settimane. L’endpoint primario è la frequenza di pazienti che ottengono un PASI75 rispetto al basale alla settimana 12. I risultati dello studio hanno dimostrato la superiorità di ustekinumab rispetto ad etanercept; infatti l’endpoint primario alla 12° settimana è stato raggiunto nel 67,5% (141/209 pz) nel gruppo ustekinumab 45 mg, nel 73,8% (256/347 pz) nel gruppo ustekinumab 90 mg e nel 56,8% (197/347 pz) nel gruppo etanercept (rispettivamente p=0,01 e p <0,001). La ricomparsa della sintomatologia dopo sospensione nei responders si è verificata in un tempo mediano di 14 settimane nei trattati con ustekinumab 45 mg, dopo 18 settimane nei trattati con 90 mg e di 7 settimane nei trattati con etanercept. Sicurezza Da un’analisi degli studi registrativi di fase II e III descritti nell’EPAR dell’EMA (EPAR rev.3 del 15/04/2010) sono riportati i risultati sulla sicurezza di ustekinumab (45 o 90 mg) relativi a 2.266 pazienti adulti affetti da psoriasi a placche, di cui 1.970 trattati per almeno 6 mesi, 1.285 per almeno un anno e 373 per almeno 18 mesi. Nelle prime 12 settimane, se si analizzano i soli studi di fase III (PHOENIX 1 e 2) l’incidenza di eventi avversi è sovrapponibile nei tre gruppi di trattamento, mentre un’analisi degli studi di fase II evidenzia una maggiore frequenza di eventi avversi gravi nei trattati con ustekinumab (3,6% vs 1,5%). I confronti oltre la 12° settimana sono difficoltosi per la mancanza del gruppo placebo. Se si analizzano gli studi nella loro intera durata mediamente la percentuale di sospensione dell’ustekinumab è stata di circa il 3% senza differenze fra le due dosi impiegate. Complessivamente oltre il 50% dei pazienti arruolati ha mostrato almeno un evento avverso: gli eventi avversi registrati con una frequenza superiore al 9% sono stati infezioni e infestazioni (circa 26%), mal di testa e vertigini (9,6%), disordini muscolo scheletrici e del tessuto connettivo quali artralgia, mal di schiena e mialgia (9,4%), disturbi generali e reazioni al sito di iniezione (9,1%). E’ stato inoltre descritto nel 4% dei pazienti trattati lo sviluppo di anticorpi antiustekinumab. Gli eventi avversi gravi più frequenti sono infezioni ed eventi cardiovascolari (decesso, infarto miocardico acuto o ictus), che si sono verificati rispettivamente nell’1% e nel 0,4% dei casi. Nello studio PHOENIX 1 con la dose più alta (90 mg) si sono verificati un caso di infezione grave ed un decesso improvviso correlato a cardiomiopatia, avvenuto 5 giorni dopo la somministrazione della 2° dose di ustekinumab. Nello studio PHOENIX 2 due pazienti sono deceduti entro la settimana 52, probabilmente per cause non dovute al farmaco. Nello studio di confronto con etanercept, nelle prime 12 settimane la frequenza di pazienti con almeno un evento avverso è stata simile nei tre gruppi di trattamento (70% etanercept, 66% ustekinumab 45 mg e 69,2% 90 mg), così come la frequenza di pazienti che ha abbandonato lo studio a causa di eventi avversi (rispettivamente 2,3%, 1,9% e 1,2%). La percentuale di pazienti con reazione al sito di iniezione è maggiore per etanercept che per ustekinumab (rispettivamente 24.8% , 4,3% e 3,7%). Anche l’incidenza di infezioni è stata simile nei tre gruppi di trattamento (rispettivamente 29,1%, 30,6% e 29,7%). Le principali controindicazioni o avvertenze d’uso presenti in scheda tecnica sono elencate nella tabella. In particolare ustekinumab è controindicati in caso di tubercolosi attiva. I pazienti in terapia con ustekinumab, devono essere attentamente monitorati per individuare segni e sintomi di tubercolosi attiva, durante e dopo il trattamento e in tutti i candidati al trattamento con ustekinumab andrebbe valutata la presenza di infezione Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord tubercolare latente. In caso positivo si dovranno seguire le regole già presentate nella linea guida regionale (Linee guida terapeutiche n.1. Assessorato alla Sanità e Politiche Sociali della Regione Emilia Romagna, ottobre 2009).2 Alla luce delle evidenze disponibili riguardo i rischi ed i benefici di una terapia con ustekinumab, i componenti del gruppo regionale dei farmaci biologici in reumatologia è giunto alle seguenti conclusioni: “Il Gruppo di lavoro concorda che nella psoriasi cronica a placche il trattamento con ustekinumab, al pari di infliximab, etanercept e adalimumab, possa essere considerato quando tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: presenza di PASI >10 o BSA >10% oppure BSA<10% o PASI<10 e Skindex-29 composite index >20 associato a lesioni al viso o palmari/plantari, ungueali o genitali. mancata risposta, intolleranza o controindicazione a MTX mancata risposta, intolleranza o controindicazione a ciclosporina mancata risposta, intolleranza o controindicazione a PUVA terapia Non ci sono attualmente criteri forti per guidare la scelta fra i tre anti TNF disponibili e fra questi e l’ustekinumab. Ustekinumab attualmente non può essere utilizzato nell’artropatia psoriasica. Date le caratteristiche del farmaco che ne consentono una somministrazione ogni 12 settimane e in considerazione dei possibili rischi (in particolare di tipo infettivo) legati alla sua somministrazione, il gruppo di lavoro raccomanda che vengano effettuati attenti monitoraggi dell’insorgenza di infezioni o di altri eventi avversi fra una somministrazione e l’altra del farmaco anche informando adeguatamente il paziente ed il suo medico di medicina generale. Occorre inoltre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento nei pazienti che non hanno mostrato una risposta sufficiente (PASI < 50) ad un trattamento di 28 settimane.” Pertanto la decisione della CF AVEN è la seguente: La CF AVEN sulla base del documento del gruppo multidisciplinare regionale sui farmaci biologici in reumatologia e dell’inserimento di ustekinumab in PTR, esprime PARERE FAVOREVOLE ad inserire il farmaco nel proprio prontuario con le limitazioni ed indicazioni poste dal gruppo multidisciplinare. Inoltre sulla base del fatto che, come indicato nel documento regionale, “non vi sono attualmente criteri forti per guidare la scelta fra i tre anti TNF disponibili e fra questi e l’ustekinumab”, alcuni membri della CF AVEN suggeriscono che questi farmaci possano in futuro essere oggetto di una gara d’acquisto regionale secondo il principio della sovrapponibilità clinica negli impieghi prevalenti in quest’ambito. Bibliografia 1. Scheda tecnica. Codifa (accesso 7/10/2010) 2. Gruppo di lavoro multidisciplinare in dermatologia Regione Emilia-Romagna. Trattamento sistemico della psoriasi cronica a placche moderata-grave con particolare riferimento ai farmaci biologici. Linee guida terapeutiche n.1. Assessorato alla Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna, ottobre 2009 3. Gruppo di lavoro multidisciplinare in dermatologia Regione Emilia-Romagna. Aggiornamento della linea guida sul trattamento sistemico della psoriasi cronica a placche moderata-grave con particolare riferimento ai farmaci biologici. Linee guida terapeutiche n.1. Assessorato alla Sanità e Politiche Sociali Regione Emilia Romagna,Giugno 2010 4. Leonardi CL, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371:1665-74. Erratum in: Lancet. 200831;371:1838. 5. Papp KA, et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet. 2008;371:1675-84. 6. Griffiths CE, et al. (ACCEPT Study Group). Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis. N Engl J Med. 2010;362:118-28. V. Valutazione della proposta, elaborata dalla Segreteria Scientifica, sulle Richieste Motivate Personalizzate (RMP) del PT AVEN La Segreteria Scientifica illustra la situazione attuale. Tutti i PTP dell’AVEN prevedono le RMP presenti nel PTR vincolante, ogni PT provinciale ha aggiunto delle RMP ad hoc (che tuttavia sono già state ridotte nel numero in occasione della messa a punto del PT unico AVEN) e infine è stato rilevato che nelle Province di Reggio Emilia e Parma ci sono piccole differenze tra AUSL e AOSP. Dall’analisi dei PT si evince che la RMP è impiegata con due differenti finalità: 1. per verificare l’appropriatezza prescrittiva e monitorare l’impiego di alcuni p.a./dosaggi/formulazioni oppure/anche 2. per disincentivare l’impiego di specifici e ben individuati p.a./dosaggi/formulazioni (es. usi esclusivi delle valutazioni secondo il criterio della sovrapponibilità terapeutica). Per ridurre il numero di RMP e cercare di uniformare il più possibile la situazione a livello di tutte le Aziende AVEN la segreteria scientifica ha proceduto nel seguente modo: Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected] Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord alcuni NOP (Nuclei Operativi Provinciali) hanno valutato le RMP relative al PT della propria Provincia e hanno inviato alla Segreteria Scientifica una proposta; dalle proposte giunte è stata ottenuta una tabella di confronto dalla quale emergono uguaglianze e differenze esistenti tra le diverse proposte. A partire dalle proposte giunte dai singoli NOP dovrebbero quindi essere individuati i criteri per poter definire quali RMP includere nel PT AVEN. La Segreteria Scientifica propone di inserire le RMP che: 1. sono presenti nel PTR (che si ricorda essere vincolante per i Prontuari Provinciali/di Area Vasta) 2. riguardano p.a./formulazioni/dosaggi che sono presenti in tutte le proposte NOP ovvero, attualmente: meropenem, omalizumab (scheda per la prescrizione), drotrecogin (scheda di eleggibilità), albumina (scheda di prescrizione ad hoc). Invece per le RMP presenti solo in alcune Province, la Segreteria Scientifica ha evidenziato tre approcci possibili: 1. le RMP devono essere uguali in tutte le Province e quindi nel PT AVEN: analizzare in CF AVEN tutte le differenze esistenti ed arrivare ad una decisione comune; 2. le RMP possono essere differenti tra una Provincia e l’altra e quindi sono ammesse differenze nel PT AVEN: tali differenze potranno essere evidenziate nel PT AVEN indicando che la RMP vale solo per una/più Province (ad es. con un codice Provincia abbinato ad un colore); 3. avere un approccio intermedio ovvero uniformare il più possibile le RMP tra le Province lasciando un certo grado di libertà a livello locale nei casi in cui ci siano problemi/progetti locali. La CF AVEN ha passato in rassegna l’elenco delle RMP in uso in modo differente nelle singole Province preparato dalla Segreteria Scientifica e ha provveduto ad eliminarne la maggior parte precisando tuttavia che ciascun NOP potrà autonomamente decidere di attivare dei monitoraggi specifici su farmaci che presentino particolari criticità a livello locale. Pertanto si decide di inserire l’obbligo di RMP per tutti i principi attivi previsti dal PTR vincolante ed inoltre per i seguenti principi attivi e relative vie di somministrazione: - antitrombina III ev meropenem ev immun. umana normale tossina Botulinica A (BOTOX) olanzapina deferasirox rasburicase ev im ev os ev VI. Presentazione dei documenti della CRF: in primo piano e schede sui farmaci Vengono distribuiti ai componenti della CF AVEN i documenti ultimamente prodotti dalla CRF ovvero “In primo piano” riferito alla riunione della CRF del 17 giugno us e le schede di valutazione di racecadotril (inserito in PTR con limitazioni d’uso a casi di diarrea grave in bambini tra 3 mesi e 4 anni e singoli casi di particolare gravità in bambini tra 4 e 12 anni) ed ormone paratiroideo (non inserito in PTR). VII. Varie ed eventuali La Segreteria Scientifica presenta una proposta per la gestione a livello delle singole Province di quei farmaci in fase di valutazione da parte dei gruppi di lavoro AVEN. La Segreteria Scientifica propone di non inserirli temporaneamente nel PT AVEN e di trascriverli in un file da allegare al PT intitolato “Farmaci in fase di valutazione” che riporti l’elenco dei p.a./formulazioni/dosaggi ed in quali Prontuari Terapeutici Provinciali erano originariamente presenti. In attesa della valutazione da parte dei gruppi AVEN le Province in cui erano presenti potranno continuare ad impiegarli/erogarli mentre le altre Province dovranno attendere il risultato della valutazione da parte dei gruppi di lavoro. Tutti auspicano che l’attivazione dei gruppi di lavoro venga effettuata al più presto (al momento è stato attivato solo il gruppo per la valutazione dei farmaci in anestesia). La riunione si è conclusa alle ore 18:20. Commissione del Farmaco dell’Area Vasta Emilia Nord - Segreteria Scientifica c/o CeVEAS – Centro per la Valutazione dell’Efficacia dell’Assistenza Sanitaria V.le L. A. Muratori, 201 – 41124 Modena – Tel. +39 059 435200 – Fax + 39 059 4352222 – E-mail: [email protected]
