Aliskiren - TorinoMedica.com

questione di prescrizione
In questa rubrica” si pubblica una revisione dei giudizi sintetici sui farmaci di nuova o meno nuova introduzione in Italia, ripresa dalle riviste specializzate
“DIALOGO SUI FARMACI”, “INFORMAZIONI SUI
FARMACI”, “THE MEDICAL LETTER ON DRUGS &
THERAPEUTICS”, “PRESCRIRE”. Altre informazioni
attendibili e certificate provengono da enti ed istituzioni scientifiche quali il “MARIO NEGRI”, “NATURE”, “THE LANCET” edizione inglese, BMJ…
Quando la valutazione riguarda farmaci di nuova
introduzione il giudizio pubblicato può rappresentare un aiuto nella scelta per fare entrare o meno tali
prodotti nel nostro prontuario personale; quando la
valutazione riguarda invece farmaci noti, la lettura
di questo inserto può costituire un’utile occasione
per rielaborare in modo critico il nostro comportamento prescrittivo.
Sull’inserto di questo mese sono riportati i
giudizi su Aliskiren e Ambrisentan.
Aliskiren, sul quale ci siamo dilungati più
dell’usuale, è il capostipite di una nuova
classe di antipertensivi, gli inibitori diretti
della renina (DRI), e sicuramente nei prossimi mesi sarà oggetto di ampia promozione.
In base ai dati ora disponibili non sembra
presentare vantaggi rispetto agli altri farmaci
da lungo tempo in uso (ed è soggetto a monitoraggio AIFA e a limitazione prescrittiva).
Ambrisentan è un nuovo farmaco che si aggiunge, senza un ruolo definito, nel trattamento dell’ipertensione polmonare.
Guido Giustetto
Aliskiren
Rasilez ®
Indicazioni registrate: trattamento dell’ipertensione essenziale.
Novartis
28 compresse 150 mg
28 compresse 300 mg € 37,68
€ 45,20
Classe A.
Diagnosi e Piano Terapeutico.
Monitoraggio.
Da: INFORMAZIONE SUI FARMACI, 2009, N. 2
Aliskiren è il primo inibitore diretto della renina: legandosi all’enzima, ne blocca l’attività, impedendo la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I.
Dopo somministrazione orale, aliskiren raggiunge il picco delle concentrazioni plasmatiche in 1-3
ore. Pasti ad alto contenuto lipidico ne riducono in misura rilevante l’assorbimento e la biodisponibilità. I livelli ematici di equilibrio sono raggiunti nell’arco di 5-7 giorni. L’emivita media è di circa
ore. Il farmaco viene eliminato come composto
immodificato
principalmente con le feci (78%).
aprile
marzo
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09
39 40
La renina secreta dal rene catalizza il clivaggio dell’angiotensinogeno ad angiotensina I, un pro-ormone inattivo che a sua volta viene trasformato dall’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE)
nella forma attiva angiotensina II. L’angiotensina II agisce principalmente sulla muscolatura liscia
vascolare causando vasocostrizione e sulle ghiandole surrenali stimolando il rilascio di aldosterone
che promuove il riassorbimento renale di sodio e l’aumento della volemia.
Efficacia clinica
Ipertensione da lieve a moderata
Dieci studi randomizzati, controllati, in doppio cieco, hanno valutato l’efficacia di aliskiren verso placebo o verso altri antipertensivi in pazienti con ipertensione da lieve a moderata (pressione diastolica
a riposo compresa tra 90 e 110 mmHg). Aliskiren associato ad un altro antipertensivo è stato, inoltre, confrontato con placebo, con un altro farmaco da solo o con altre associazioni di antipertensivi.
Nella maggior parte degli studi, la misura di esito primaria era rappresentata della riduzione della
pressione diastolica a riposo; nessuno studio ha valutato il rischio delle complicanze associate, inclusi gli eventi cardiovascolari maggiori. Tutti gli studi, tranne uno prolungatosi per 12 mesi, hanno
avuto una durata di sole 8 settimane.
Aliskiren ha dimostrato di ridurre la pressione arteriosa in misura simile ai farmaci con i quali è stato
confrontato.
Ipertensione grave
In uno studio randomizzato, controllato, 183 pazienti con ipertensione grave (DBP media a riposo
39
settembre
settembre
09 09
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105-120 mmHg) sono stati trattati con aliskiren o con lisinopril, titolati a 300 mg/die e 40 mg/die,
più idroclorotiazide (25mg/die) se necessario (aggiunta avvenuta nel 53,6% dei pazienti del gruppo
aliskiren vs. 44,8% di quelli del gruppo lisinopril). Tra i due gruppi non si sono evidenziate differenze
sia in termini di diminuzione di pressione diastolica (18,5 mmHg con aliskiren vs. 20,1 mmHg con
lisinopril) che di sistolica (20,0 mmHg vs. 22,3 mmHg).
Danni d’organo
In uno studio di “non inferiorità”, 465 pazienti ipertesi, con ispessimento della parete del ventricolo
sinistro, sono stati randomizzati a ricevere aliskiren 300 mg/die, losartan 100 mg/die o la combinazione dei due farmaci. Dopo 9 mesi di trattamento, l’indice di massa ventricolare sinistra (end point
principale) si è ridotto in modo significativo nei tre gruppi di trattamento (4,9 con aliskiren, 4,8
con losartan e 5,8 g/m2 con i due farmaci associati); la riduzione nel gruppo trattato con aliskiren
+ losartan non è, però, risultata significativamente differente da quella osservata col solo losartan.
Ipersecrezione di renina
Alcuni pazienti, soprattutto quelli con ipertensione reno-vascolare o con ipertensione grave, presentano una iperattività del sistema renina-angiotensina che si traduce in una elevata concentrazione plasmatica di renina. Questi pazienti sono stati esclusi dagli studi condotti con aliskiren. Pur
riducendo drasticamente l’attività della renina plasmatica, aliskiren provoca un aumento compensatorio del livello di renina superiore a quello associato ad ACE-inibitori e sartani, in particolare a dosi
elevate (300 mg/die) e in associazione a idroclorotiazide. L’ipersecrezione di renina può superare la
capacità del farmaco di legare la renina e limitare il suo effetto antipertensivo.
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Effetti indesiderati
La sicurezza di aliskiren è stata valutata sulla base dei dati provenienti da 11.566 pazienti, compresi
2.367 pazienti trattati per 6 mesi e 1.270 trattati per oltre 1 anno. Complessivamente le reazioni
avverse sono state lievi e transitorie; la più frequente è stata la diarrea, seguita dalla tosse. Negli studi comparativi, l’incidenza della tosse è risultata più bassa di quella osservata con gli ACE-inibitori
(1% vs. 3,8%). Aliskiren ha causato meno frequentemente edema periferico rispetto all’amlodipina
(0,9% vs. 7,3%). Effetti indesiderati meno comuni sono stati rash cutanei (1% dei pazienti); rari i
casi di angioedema. Sono state anche segnalate lievi diminuzioni di emoglobina ed ematocrito. Nei
pazienti trattati con aliskiren da solo, gli aumenti della potassiemia sono stati trascurabili (0,9% vs.
0,6% con placebo).
Tuttavia, in uno studio in cui aliskiren è stato somministrato in associazione con un ACE-inibitore in
pazienti diabetici, l’aumento della potassiemia è risultato più frequente (5,5%).
Negli studi di confronto, la percentuale di sospensioni del trattamento indotte dalla comparsa di effetti indesiderati è stata simile a placebo, idroclorotiazide,
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marzo
09 ACE-inibitori o sartani. In uno studio condotto in pazienti con ipertensione grave trattati con 150-300mg/die di aliskiren o 20-40 mg/die di
lisinopril (più idroclorotiazide se necessario), l’incidenza degli eventi avversi è stata simile tra i gruppi
(32,8% con aliskiren vs. 29,3% con lisinopril), così come il tasso di drop out (3,2% vs. 3,4%)16.
In entrambi i gruppi, gli effetti indesiderati più frequenti sono stati cefalea, rinofaringite e vertigini.
Negli studi su animali, a dosi superiori a quelle terapeutiche, aliskiren ha causato iperplasia delle
mucose e tumori del colon. Nella lettera di approvazione, la FDA ha richiesto alla ditta produttrice
di condurre studi di valutazione pre/post- trattamento mediante colonscopia entro il 2009.
Gravidanza
Secondo la scheda tecnica di Rasilez, altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina
sono stati associati a malformazioni fetali gravi e a morte neonatale, di conseguenza aliskiren non
deve essere utilizzato durante la gravidanza e nelle donne che la stanno pianificando; inoltre non
se ne raccomanda l’uso durante l’allattamento.
Dosaggio
La dose raccomandata è di 150 mg una volta al giorno. Nei pazienti la cui pressione non è adeguatamente controllata, la dose può essere aumentata a 300 mg una volta al giorno.
Costi
Il costo di un anno di trattamento con aliskiren è di 491 euro al dosaggio di 150 mg/die e di 589
euro al dosaggio di 300 mg/die. Il costo è molto più elevato di quello di tutti gli altri antipertensivi,
settembre 09
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questione di prescrizione
molti dei quali oggi disponibili sotto forma di generici. Un anno di trattamento con clortalidone (2550 mg/die, Igroton) ha un costo di 26-51 euro; con lisinopril (10-20 mg/die, es. Zestril) di 203-246
euro; con ramipril (5-10 mg/die, es. Triatec) di 99-117 euro; con amlodipina (5-10 mg, es. Norvasc)
di 105-185 euro; con irbesartan (150-300 mg/die, es. Karvea) di 284-384 euro.
Conclusioni
Aliskiren è un nuovo antipertensivo che inibisce direttamente la renina. In studi di breve durata ha
dimostrato di ridurre la pressione arteriosa in misura simile ai farmaci coi quali è stato confrontato
(diuretici, ACE-inibitori, sartani, calcio-antagonisti). Mancano dati sulla sua capacità di migliorare gli
esiti clinici cardiovascolari e il costo è molto alto. Sulla base delle evidenze disponibili non esistono
ragioni di sorta perché aliskiren venga impiegato al posto dei numerosi antipertensivi disponibili
meglio documentati e più economici.
Da: DIALOGO SUI FARMACI, 2009, N. 2
Aliskren è il primo inibitore selettivo diretto della renina umana. L’efficacia antipertensiva è stata
valutata in termini di riduzione pressoria in 14 studi, sia in monoterapia che in associazione. La maggior parte della popolazione arruolata non presentava morbilità cardiovascolare oltre l’ipertensione,
e la maggior parte degli studi erano a breve termine (8 settimane).
In monoterapia Aliskiren è risultato più efficace di Irbesartan nella riduzione della pressione diastolica, ma non di quella sistolica; rispetto ad HCTZ ha mostrato una superiorità statistica, ma di
modesta entità (differenza pressoria di 1,2 mmHg).
Tra le diverse associazioni di antipertensivi con HCTZ l’efficacia di Aliskiren è stata simile rispetto a
Sartani e Ca antagonisti e lievemente superiore a ramipril.
Le reazioni avverse più frequenti sono state diarrea, cefalea, vertigine e astenia.
Il nostro giudizio
Allo stato attuale delle evidenze, l’uso di Aliskiren deve essere riservato a quei pazienti che non
tollerano o che non rispondono agli altri farmaci antipertensivi attualmente disponibili.
Il farmaco è inserito nel registro AIFA dei farmaci cardiologici sottoposti a monitoraggio e può essere prescritto solo dopo fallimento di almeno 2 terapie antipertensive.
Da: REVUE PRESCRIRE, 2007, N. 290
La terapia dell’ipertensione arteriosa si basa sull’uso di antipertensivi con un’efficacia dimostrata in
termini di morbi-mortalità.
Aliskiren non è stato valutato su criteri clinici pertinenti.
aprile
marzo
09
09sembra più favorevole di quello degli altri
non
41 Globalmente il profilo dei suoi effetti indesiderati
antipertensivi.
Conviene continuare ad usare antipertensivi correttamente valutati e conosciuti da lungo tempo e
più sicuri sul versante degli effetti indesiderati.
Da: THE MEDICAL LETTER, 2007, N. 11
L’aliskiren è il primo inibitore diretto della renina per il trattamento dell’ipertensione. Può determinare una modesta riduzione della pressione arteriosa in pazienti affetti da ipertensione da lieve a
moderata quando assunto in monoterapia e ha mostrato effetti additivi sulla riduzione della pressione quando associato ad un diuretico tiazidico o a un ARB.
Ad oggi, l’aliskiren, al contrario degli ACE-inibitori e degli ARB, non ha mostrato di migliorare gli
esiti clinici.
La sua efficacia e sicurezza a lungo termine non sono note. Fino a quando non saranno disponibili
ulteriori dati, dovrebbero essere presi in considerazione per primi gli antipertensivi più vecchi.
DA: Treatment Guidelines, 2009, N. 5
Rimane da chiarire se l’Aliskiren e gli inibitori diretti della renina (DRI) di futura introduzione presentano qualche vantaggio rispetto agli ACE-inibitori o agli ARB.
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settembre 09
questione di prescrizione
Ambrisentan
Volibris®
30 compresse 5 mg
30 compresse 10 mg
GlaxoSmithKline
€ 2.290,54
€ 2.290,54
I prezzi riportati sono ex factory, IVA esclusa,
e comprensivi dello sconto obbligatorio per le
strutture pubbliche del 6,4%.
Indicazioni registrate: Trattamento dei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare
(PAH) classe II e III dell’OMS per migliorare la
capacità di esercizio. La sua efficacia è stata
dimostrata nei pazienti con PAH idiopatica
e nella PAH associata a malattia del tessuto
connettivo.
Classe H/OSP2.
Da: INFORMAZIONI SUI FARMACI, 2009, N. 2
L’ambrisentan è un antagonista del recettore A per l’endotelina (ETA). L’attivazione del recettore A
da parte dell’endotelina porta a vasocostrizione e a proliferazione cellulare.
L’ipertensione arteriosa polmonare è associata ad elevati livelli plasmatici di endotelina. La rilevanza
clinica della selettività per il recettore ETA non è nota, ma il recettore ETB è un mediatore della vasodilatazione. Ambrisentan va ad aggiungersi ad altri due inibitori dell’endotelina-1 già disponibili
in commercio, il bosentan e il sitaxentan.
Come il bosentan e il più recente sitaxentan migliora la capacità di esercizio fisico dei pazienti,
ma non riduce la mortalità né ritarda l’evoluzione della malattia. Il profilo degli effetti indesiderati
non sembra molto diverso da quello dei composti che l’hanno preceduto. Allo stato attuale delle
conoscenze non esistono dati di efficacia, sicurezza e praticità d’uso (fatta salva la monosomministrazione verso la doppia somministrazione/die del bosentan) che consentano di scegliere l’uno o
l’altro inibitore dell’endotelina-1.
Da: DIALOGO SUI FARMACI, 2009, N. 3
A causa della mancanza di studi comparativi tra ambrisentan e gli altri trattamenti disponibili, non
è possibile stabilire il ruolo in terapia di questo farmaco.
Da: REVUE PRESCRIRE, 2009, N. 303
Troppo rischioso nell’ipertensione arteriosa polmonare scarsamente sintomatica.
aprile 09
marzo
09 scarsamente sintomatici (Stadio II) non è
42 Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare,
dimostrato che ambrisentan riduca la mortalità o ritardi l’evoluzione della malattia, mentre espone
ad effetti collaterali frequenti e talora gravi. Per i pazienti fortemente limitati nella loro attività fisica
conviene continuare ad usare il bosentan, noto da maggior tempo.
Da: THE MEDICAL LETTER, 2007, N. 24
L’ambrisentan, un antagonista del recettore per l’endotelina in monosomministrazione orale giornaliera, è efficace nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Non è noto come si confronti con il sildenafil e il bosentan, gli altri farmaci orali per il trattamento della malattia.
Gruppo di lavoro per QUESTIONI DI PRESCRIZIONE
Guido Giustetto ................................................................................. Medico di Famiglia
Marco Rapellino................................................................................ Medico Ospedaliero
Lorenza Ferraro ............................................... Responsabile del Serv. Farmaceutico Asl 4
Fiorenza Enrico ................................................... Farmacista del Serv. Farmaceutico Asl 4
Emanuela Fiorio .................................................. Farmacista del Serv. Farmaceutico Asl 4
marzo 09 09
settembre
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