ALISKIREN (Rasilez®)
nuovo farmaco nella cura dell’ipertensione essenziale: sicurezza e tollerabilità
Sulla rivista Australian Prescriber è stato pubblicato un articolo relativo alla sicurezza e
tollerabilità associate all’uso di un nuovo farmaco antiipertensivo, l’aliskiren. Di seguito se ne
riporta un’ampia sintesi.
Una nuova strategia nella cura dell’ipertensione arteriosa essenziale è tutt’oggi rappresentata dalla
classe degli inibitori diretti della renina. L’ipertensione arteriosa risulta la patologia a più alta
incidenza nei Paesi Occidentali, colpendo entrambi i sessi, ma le donne in menopausa in
percentuale maggiore. L’utilizzo di ACE-inibitori , sartani e diuretici tiazidici
rappresentano
l’approccio terapeutico che ha determinato migliori risultati. Una nuova tipologia di farmaci
attualmente sotto stretto controllo clinico è rappresentata dagli inibitori della renina. Il capostipite di
questa classe fu l’ALISKIREN (Rasilez®), oggi sottoposto a monitoraggio intensivo al fine di
valutarne gli effetti avversi connessi ad una terapia cronica
Vediamo di analizzare brevemente il meccanismo di azione di tale farmaco.
Inizialmente viene rilasciata la prorenina, proteina inattiva, che poi verrà convertita in renina attiva,
enzima proteolitico. La renina viene secreta dalle cellule iuxtaglomerulari renali
ed agisce
tagliando il legame della leucina dell’angiotensinogeno e convertirlo cosi ad angiotensina I.
Per molti anni vennero condotti studi su questi inibitori e della renina, in modo tale da paragonarli
agli attuali ACE-inibitori per efficacia e tollerabilità.
I primi inibitori scoperti furono l’enalkiren e il remikiren, dotati di bassa efficacia e biodisponibilità.
Partendo da queste molecole si apportarono modifiche strutturali volte ad aumentare la
biodisponibilità e l’efficacia del farmaco. Si approdò cosi all’aliskiren.
Attualmente in commercio è disponibile alla dose di 75 mg, 150 mg e 300 mg. Dosi di 600 mg e
640 mg sono state studiate ma non trovano applicazioni cliniche.
Sebbene la biodisponibilità sia maggiore del remikirene dell’enalkiren, rimane però ancora bassa,
Gli studi dimostrano come solo il 5% della dose orale venga assorbita, sebbene sia un assorbimento
rapido con picco di concentrazione plasmatica dopo 1-3 h dall’assunzione.
Efficacia
Nei pazienti ipertesi aliskiren ha abbassato la pressione arteriosa più del placebo. Il massimo effetto
si è visto dopo un trattamento di qualche settimana. Dai trials clinici è emerso come tale molecola
sia efficace quanto gli ACE-inibitori e i sartani nel controllo dell’ipertensione.
Al dosaggio di 150 mg/die, il farmaco ha abbassato di oltre 11mmHg la pressione sistolica e di 9
mmHg quella diastolica. Dopo 8 settimane dalla somministrazione, l’aliskiren 150 mg ha mostrato
una capacità di riduzione della pressione arteriosa pari all’ irbesartan 150 mg, valsartan 160 mg ed
enalapril 20 mg. Mentre l’aliskiren 300 mg ha una efficacia che eguaglia quella del losartan 100
mg.
Un vantaggio nell’utilizzo di tale farmaco è dato dal fatto che esso evita l’aumento dell’attività della
renina del plasma e della concentrazione di angiotensina II, che invece intervengono con gli ACEinibitori ed i sartani.
Si spera che questa importante riduzione dell’attività della renina possa fornire una miglior
protezione dal rischio di fibrosi secondarie che potrebbero colpire l’endotelio vasale.
Sicurezza e tollerabilità
I più comuni aventi avversi sono stati riportati con dosaggi superiori ai 300 mg/die e sono dati da
fatica, vertigini, cefalee e diarrea. Dosi di 600 mg/die hanno mostrato un aumento dell’incidenza di
diarrea rispetto al placebo (9.6% vs 1.2% del placebo).
A differenza degli ACE-inibitori, l’aliskiren non è stato associato a tosse secca, anzi in associazione
agli ACE-inibitori ne determina una riduzione.
Sebbene il farmaco venga escreto per via biliare, si è visto come patologie epatiche non modifichino
la farmacocinetica della molecola, per cui non vi è la necessità di un aggiustamento della dose.
Trattamenti a lungo termine hanno, però, evidenziato un aumento della concentrazione plasmatica
di renina, sebbene la sua attività rimanga bassa.
Teoricamente la sospensione del farmaco potrebbe portare ad un effetto rebound di ipertensione, ma
in pratica ciò non si è verificato.
E’ controindicato in gravidanza e tutt’ora si sconosce se il farmaco è escreto nel latte materno.
Interazioni farmacologiche
Il fatto che aliskiren non venga metabolizzato dal citocromo epatico P450 e che abbia un basso
legame a proteine plasmatiche è sinonimo di scarse interazioni farmacologiche.
Ancora vi sono però pochi studi a riguardo e il monitoraggio intensivo del farmaco è fondamentale
per avere una visione più completa di tale molecola.
In volontari sani l’aliskiren non ha dato, infatti, interazioni con warfarin, acenocumarolo, digossina,
lovastatina, atorvastatina, metformina, pioglitazone, fenofibrato, nitrati, celecoxib e cimetidina, ma
ha ridotto la concentrazione di furosemide.
Combinazioni terapeutiche
In molti trials clinici l’aliskiren è stato usato in combinazione con diuretici tiazidici
(idroclorotiazide), ACE-inibitori (enalapril, ramipril), sartani, betabloccanti (atenololo) e Caantagonisti (amlodipina). Non vi è stato un incremento delle reazioni avverse, rispetto alla
monoterapia. Purtroppo il numero di questi trials rimane ancora piccolo per cui non possono essere
effettuate previsioni certe sulle combinazioni terapeutiche.
Alcuni studi hanno indirizzato il farmaco verso patologie quali l’ipertrofia cardiaca, e la malattia
renale diabetica. Si è notato una diminuzione della albuminuria quando l’aliskiren viene aggiunto a
losartan, se confrontato col placebo. Comunque il monitoraggio post-marketing sarà fondamentale
per completare il profilo di tale farmaco.
Bibliografia
Clinical implications of renin inhibitors; Australian Prescriber; 2009;32:135-8
Renin inhibitors - mechanisms of action; Australian Prescriber; 2009; 32:132-5
Vaidyanathan S, Camenisch G, Schuetz H, Reynolds C, Yeh CM, Bizot MN, et al.
Pharmacokinetics of the oral direct renin inhibitor aliskiren in combination with digoxin,torvastatin,
and ketoconazole in healthy subjects: the role of P-glycoprotein in the disposition of aliskiren. J
Clin Pharmacol 2008;48:1323-38.
