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AGALSIDASI (13-03-2004)
Specialità: Replagal®, Fabrazyme® (TKT Europe-5S AB, Genzyme)
Forma farmaceutica: 1 flaconcino 3.5 mg (1mg/ml)
Prezzo: euro 2280,22
Prezzi da banca dati Farmadati agosto 2004
Fascia di rimborsabilità: H
ATC: A16AB03
Categoria terapeutica: Altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo – Enzimi
®
Indicazioni ministeriali: Replagal è indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in
pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (carenza di alfagalattosidasi A)
Decisione della CTR: Farmaci INSERITI in PTORV con nota nella nuova categoria \"Farmaci orfani per le
patologie rare\".
Nota PTORV: Le Farmacie Ospedaliere devono comunicare alla segreteria della Commissione ogni nuovo
paziente che inizia o finisce il trattamento farmacologico.
Commenti: La Commissione, considerato che si tratta di un farmaco per una patologia rara grave che ad
oggi non dispone di alternative terapeutiche, considerato, inoltre, l’elevatissimo costo della terapia e che
non esistono dati di confronto diretto tra i 2 farmaci, decide di inserirli entrambi come farmaci per le
patologie rare, monitorandone l’uso. Le aziende ASL e Ospedaliere dovranno fornire i dati di ogni paziente
che inizia o finisce il trattamento e con quale dei due principi attivi viene trattato.
ANALISI DELLA LETTERATURA
La malattia di Fabry è caratterizzata da una deficienza dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A che
provoca un progressivo accumulo di globotriaosilceramide (anche detto Gb3) e relativi glicosfingolipidi, in
particolare nei lisosomi dell’endotelio vascolare dei reni, del cuore, della pelle e del cervello con le
conseguenti manifestazioni tipiche della malattia. Essa è, infatti, caratterizzata da acroparestesie,
angiocheratomi, opacità corneali e lenticolari e ipoidrosi. Nel corso del tempo, la malattia microvascolare
dei reni, cuore e cervello progredisce fino a portare alla morte prematura, intorno alla IV-V decade di
vita.
Il trattamento è attualmente limitato al controllo sintomatico del dolore e delle complicazioni dell’ultimo
stadio della patologia quali insufficienza renale, malattia cardiaca e ictus. Si tratta di una patologia molto
rara, con una prevalenza stimata intorno a 500 –1000 pazienti in Europa. Essa è legata al cromosoma X,
causata da una varietà di mutazioni del gene dell’alfa-galattosidasi: la prevalenza nei maschi eterozigoti è
stimata intorno a 1/40.000. Le donne eterozigoti possono presentare alcune manifestazioni cliniche della
malattia, ma queste in genere non si associano ad un grave coinvolgimento dei diversi organi e sistemi.
Sono stati recentemente introdotti sul mercato con procedura centralizzata due principi attivi (entrambi
alfa-galattosidasi A), agalsidasi alfa e agalsidasi beta, registrati come terapia enzimatica sostitutiva a
lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (carenza di alfa-galattosidasi A).
I due principi attivi differiscono nella modalità di ottenimento: agalsidasi alfa è ottenuta da fibroblasti
umani che sono stati genicamente modificati, agalsidasi beta è ottenuta, invece, da cellule ovariche di
criceto cinese trasdotte con il cDNA umano della alfa-galattosidasi A (tecnica classica del DNA
ricombinante) (1, 2).
Pur risultando dal punto di vista biochimico identici, i due farmaci sono stati studiati e conseguentemente
registrati per l’uso a due diverse posologie: 1 mg/kg ev per agalsidasi beta e 0.2 mg/kg ev per agalsidasi
alfa. Dal punto di vista delle modalità d’uso, agalsidasi alfa è già in soluzione, mentre agalsidasi beta è in
polvere da ricostituire e la velocità di infusione è inferiore per agalsidasi alfa (40 min vs 120 min) (3).
Agalsidasi alfa
Efficacia clinica
Due sono stati gli studi principali per la registrazione di agalsidasi alfa (uno solo per ora pubblicato).
Entrambi gli studi sono di fase II, randomizzati, in doppio cieco controllati vs placebo, monocentrici e
hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di agalsidasi alfa ev in pazienti maschi con diagnosi confermata di
malattia di Fabry. I pazienti hanno ricevuto il trattamento attivo al dosaggio di 0.2 mg/kg ogni altra
settimana per un totale di 24 settimane (12 dosi) (2).
Entrambi gli studi sono proseguiti con una fase in aperto (2).
L’unico studio ad oggi pubblicato ha arruolato 26 pazienti. La misura di efficacia primaria scelta è
stata l’effetto della terapia sul dolore neuropatico mentre il paziente non assumeva terapia antidolorifica,
misurato attraverso un questionario breve sul dolore (Brief Pain Inventory BPI). Al baseline e alle
settimane 8, 16, e 23 i pazienti interrompevano il trattamento per il dolore neuropatico e all’inizio della
settimana successiva compilavano il questionario BPI. In questo modo si poteva misurare il punteggio del
dolore in assenza di terapia antidolorifica, minimizzando il fastidio per il paziente. L’uso dei medicinali per
il dolore da parte dei pazienti è stato registrato per tutta la durata dello studio; essi includevano
carbamazepina, gabapentin, fenitoina, lamotrigina, nortriptilina e amitriptilina (6). Il dossier della FDA
solleva, però, alcune perplessità sullo studio: l’uso di analgesici non specifici come oppioidi o farmaci
antiinfiammatori non steroidei non sono stati sistematicamente registrati durante le settimane \"prive di
trattamento antidolorifico\". Gli esperti della FDA hanno, inoltre, evidenziato che lo studio ha subito un
emendamento mediante il quale veniva permessa la premedicazione con corticosteroidi nei pazienti che
presentavano reazioni nel sito di infusione e che, conseguentemente, un numero maggiore di pazienti nel
gruppo
agalsidasi
alfa
era
stato
trattato
con
steroidi
(3,
7).
Altri end-point di efficacia sono stati la misura dell’effetto della terapia enzimatica sull’uso di farmaci per il
dolore cronico neuropatico, sulla funzionalità renale, sulla patologia renale, sulla correzione dei valori
plasmatici di Gb3, sulla sedimentazione urinaria di Gb3, sulla misurazione di Gb3 renale, sulla funzionalità
cardiaca.
Durante le 24 settimane c’è stata una progressiva riduzione sul dolore paragonata al placebo (p=0.021).
La funzionalità renale, misurata mediante clearance della creatinina e GFR (percentuale di filtrazione
glomerulare) è risultata significativamente migliore rispetto al gruppo placebo, così come la percentuale
di glomeruli normali. Anche la riduzione del livello di Gb3 nel plasma è risultata statisticamente
significativa. Durante la fase di estensione i pazienti che da placebo sono stati assegnati al trattamento
attivo hanno presentato una significativa riduzione del dolore e un miglioramento della funzionalità renale
(6). Anche in questo caso l’esame minuzioso effettuato dalla FDA sul dossier registrativo ha mostrato dei
limiti nello studio: la clearance media della creatinina nel gruppo placebo si è ridotta in una sola
settimana da 23^ alla 24^ di 15 ml/min e ciò sembra assurdo. Se il confronto fosse stato effettuato con
il valore alla 23^ settimana, la differenza significativa a favore di agalsidasi alfa si sarebbe annullata (3,
7).
Lo studio (TKT005) non pubblicato viene riportato nella Scientific Discussion dell’EMEA e nel Dossier della
FDA. L’end-point primario scelto è stato l’effetto sui livelli di Gb3 cardiaci determinato mediante campioni
di biopsia cardiaca; la riduzione dei depositi cardiaci di Gb3 non è risultata statisticamente significativa,
mentre si è avuta una riduzione significativa della massa cardiaca media rispetto a placebo (2, 3, 7).
Nella fase di estensione dello studio agalsidasi alfa ha portato a una significativa riduzione della massa
cardiaca dopo 12-18 mesi della terapia di mantenimento (2).
Tollerabilità
I dati di sicurezza del farmaco si basano sul trattamento di 40 pazienti: reazioni al sito di infusione,
febbre e brividi sono stati classificati come possibilmente o probabilmente correlati al farmaco in studio.
Ventidue dei 40 pazienti trattati con il farmaco hanno sviluppato risposta anticorpale verso il farmaco, ma
ciò non è stato associato a eventi clinici rilevanti o ad effetti sull’efficacia clinica (2).
Agalsidasi beta
Efficacia clinica
Lo studio clinico cardine a supporto della registrazione del farmaco è uno studio controllato vs placebo,
randomizzato, in doppio cieco, di fase III, con una successiva estensione in aperto per 18 mesi.
Precedentemente, uno studio di dose-finding, su 15 pazienti (esclusivamente maschi di età >16 anni)
monocentrico, aveva definito come dosaggio a miglior profilo beneficio/rischio 1 mg/kg ogni 14 giorni che
è stato pertanto utilizzato nello studio principale di fase III (1).
Quest’ultimo ha arruolato 58 pazienti (56 maschi e 2 femmine) di età superiore a 16 anni con diagnosi
confermata di malattia di Fabry che sono stati trattati per 20 settimane. Tutti i 58 pazienti arruolati nello
studio in doppio cieco hanno partecipato all’estensione in aperto con il trattamento attivo. L’end-point
principale è stato la riduzione di accumulo di Gb3 nell’endotelio capillare renale (punteggio 0 alla 20^
settimana), determinato mediante biopsia renale. End-point secondari erano: il cambiamento dal baseline
alla 20^ settimana del punteggio composito per i depositi endoteliali microvascolari di Gb3 nel cuore, nel
rene, nella pelle; il cambiamento dal baseline alla 20^ settimana nelle concentrazioni di Gb3 nel
sedimento urinario e nel tessuto renale; la riduzione del dolore misurata con il Questionario Mc Gill Pain
(versione breve). Al termine della ventesima settimana 20/29 pazienti (69%) con il trattamento attivo
erano liberi da depositi microvascolari endoteliali nei campioni della biopsia renale rispetto a nessun
paziente del gruppo placebo (p<0.001). Sia i punteggi individuali nella biopsia di rene, cuore e pelle che il
punteggio composito presentavano una riduzione significativa rispetto al baseline (tutti con p< 0.001).
Non si è osservata una differenza tra i due gruppi nella misurazione del dolore (in entrambi i gruppi si è
ridotto significativamente dal baseline alla 20^ settimana). Durante la fase in aperto, dopo 6 mesi, nel
gruppo precedentemente randomizzato al farmaco sperimentale, la concentrazione plasmatica di
globotriaosilceramidi è rimasta al limite dalla rilevazione (livello 0), mentre nel gruppo precedentemente
randomizzato a placebo e successivamente passato ad agalsidasi beta la concentrazione si è ridotta fino a
0 (4).
Effetti sulla funzionalità cardiaca
Uno studio non controllato, recentemente pubblicato su Circulation, ha valutato il miglioramento della
funzione cardiaca durante la terapia enzimatica sostitutiva in pazienti affetti da malattia di Fabry. Sedici
pazienti che erano trattati in aperto con agalsidasi beta 1.0 mg/kg sono stati seguiti per 12 mesi di follow
up. La funzionalità cardiaca era misurata mediante \"imaging strain rate\" a ultrasuoni per la stima della
deformazione radiale e longitudinale del miocardio.
Il controllo utilizzato era costituito da 16 volontari sani. I risultati sembrano suggerire che la terapia
enzimatica sostitutiva potrebbe diminuire l’ipertrofia del ventricolo sinistro e migliorare la funzionalità
cardiaca regionale (5).
Tollerabilità
Le infusioni di farmaco sono state generalmente ben tollerate. Brividi e febbre (p=0.004) e dolore
scheletrico (p=0.02) sono stati gli unici eventi avversi che si sono verificati statisticamente più
frequentemente con agalsidasi beta, ma il dolore scheletrico non è stato considerato correlato al
trattamento in studio. Lo sviluppo di anticorpi anti-agalsidasi beta si è verificato in 51 dei 58 pazienti
(88%) nel corso dell’intero studio (fase doppio cieco + fase in aperto), anche se non ha influenzato gli
end-point primari e secondari (4).
Confronto tra le due molecole
Mancano ad oggi studi di confronto diretto tra i due farmaci; essi sono stati registrati per la medesima
indicazione, ma a due dosaggi differenti. Uno studio di confronto ai dosaggi attualmente registrati e a un
dosaggio intermedio (ad esempio 0.6 mg/kg) permetterebbe di definire il ruolo dei due farmaci
sull’efficacia analgesica e sulla protezione della funzionalità renale e cardiaca (3). Una recente
pubblicazione (i cui autori appartengono alla Ditta produttrice di agalsidasi beta) ha effettuato una
comparazione biochimica e farmacologia tra i due principi attivi per determinare se ci potessero essere
basi biochimiche per un uso a diversi dosaggi. Essi presentano glicosilazione simile sia nella tipologia sia
nel sito di legame.
In modelli animali la biodistribuzione è risultata simile per i due prodotti. Anche l’antigenicità dei due
farmaci appare indistinguibile. Basandosi sulle misurazioni effettuate, gli autori concludono che i due
farmaci sono sovrapponibili dal punto di vista funzionale e di conseguenza non sembrerebbe razionale
l’utilizzo a due dosaggi terapeutici diversi. Rimane comunque assolutamente necessario un confronto
diretto tra i due farmaci.
Entrambe le molecole sono state studiate mediante end-point surrogati, che sono comunque stati
considerati adeguati per definire l’efficacia della terapia. In particolare l’eliminazione di Gb3 dal plasma
viene considerato il miglior end-point surrogato.
Recentemente si è svolta in Germania una tavola rotonda sulla malattia di Fabry. Tra gli abstract, uno
studio riporta il confronto tra agalsidasi alfa e beta al medesimo dosaggio di 0.2 mg/kg. Dopo 6 mesi, 4
dei 6 pazienti randomizzati ad agalsidasi beta e 3 dei 6 pazienti ad agalsidasi alfa hanno sviluppato
anticorpi verso l’enzima somministrato. I dati di sicurezza mostrano un profilo ugualmente favorevole.
Altri report di casi italiani (Università di Palermo e Verona), riportano dati di efficacia relativi ai due
trattamenti. In due pazienti il trattamento con agalsidasi alfa al dosaggio 0.2 mg/kg è stato sostituito con
agalsidasi beta dopo rispettivamente 9 mesi e 2 anni per il peggioramento del quadro clinico. L’uso di
agalsidasi beta ha permesso di utilizzare dosaggi più elevati (1.5 mg/kg). Dopo 9 mesi dalla variazione
della terapia in un paziente i sintomi erano ben controllati, mentre del secondo non venivano riportate
informazioni. Infine un paziente di 16 anni è stato trattato con agalsidasi beta al dosaggio di 1 mg/kg e
sono stati registrati i valori biochimici, di efficacia e sicurezza. È stata osservata una normalizzazione dei
parametri renali, una riduzione dell’acroparestesia, mentre per gli angiocheratomi è stato necessario un
intervento chirurgico. Non sono stati osservati episodi di intolleranza al farmaco (9).
Conclusioni
I dati attualmente pubblicati per entrambe le molecole sono limitati. Si tratta comunque di una
patologia rara grave che ad oggi non dispone di alternative terapeutiche. Entrambi i farmaci
hanno dimostrato di essere efficaci sull’end-point surrogato valori di Gb3 nel sangue. Da una
comparazione indiretta sembrerebbe che agalsidasi beta dia una percentuale di risposta
maggiore di quella alfa; tuttavia non è chiaro se il farmaco sia più potente o se il dosaggio
usato per alfa sia inadeguato. I dati attualmente disponibili sono limitati alla popolazione
adulta (>16 anni - <65 anni) mentre non sono disponibili dati sulle popolazioni particolari. Il
gruppo di esperti della FDA, nella valutazione dei dossier registrativi ha rilevato diverse
criticità nella conduzione degli studi e anche il CPMP ha rilasciato l’approvazione del farmaco
in circostanze eccezionali.
È assolutamente necessario uno studio di confronto diretto tra i due farmaci per stabilirne
l’efficacia comparativa e il dosaggio equivalente.
BIBLIOGRAFIA:
1. EMEA Scientific Discussion. FABRAZYME (Agalsidasi beta) 2001: CPMP/1012/01.
2. EMEA Scientific Discussion. REPLAGAL (Agalsidasi alfa) 2003: CPMP/1013/01.
3. Prescrire International october 2003 vol. 12 n.67.
4. Eng CM, et al. N Engl J Med 2001; 345 (1): 9-16.
5. Weidemann F, et al. Circulation 2003; 108: 1299-1301.
6. Schiffmann R, et al. JAMA 2001; 285: 2743-2749.
7. FDA. Departmentof Health and Human Serices – Division of Clinical Trial Design and Analysis
\"Agalsidasi
alfa
–
alpha
galactosidase
A for
the
treatment of
Fabry
disease\"
12.12.2002. – www.fda.gov (accesso il 29.10.03).
8. Lee K, et al. Glycobiology 2003; 13 (4): 305-313.
9. Abstracts IV European Round Table on Fabry Disease – Monaco (Germania) 17-18 Ottobre 2003.
COSTI COMPARATIVI:
PRINCIPIO ATTIVO: Agalsidasi alfa
SPECIALITÀ: Replagal®:
DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA (per 1 uomo di 70 kg): 0.2 mg/kg
COSTO/trattamento°: Euro 7.333,68 (4 fl)
COSTO/anno: Euro 190.675,68
PRINCIPIO ATTIVO: Agalsidasi beta
SPECIALITÀ: Fabrazyme®
DOSAGGIO DA SCHEDA TECNICA (per 1 uomo di 70 kg): 1 mg/kg
COSTO/trattamento°: Euro 7.333,68 (4 fl)
COSTO/anno: Euro 190.675,68
° Il trattamento va ripetuto ogni 14 giorni
Prezzi ex factory IVA esclusa