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TOCILIZUMAB (05-04-2011)
Specialità: RoActemra(Roche spa)
Forma farmaceutica:
ATC: L04AC07
Categoria terapeutica: Inibitori dell'interleuchina
Fascia di rimborsabilità:
Indicazioni ministeriali:
Tocilizumab in associazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide
(AR) attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano
intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o
antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF). In questi pazienti RoActemra può essere dato in
monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con
MTX.
Decisioni PTORV
Data riunione: 05-04-2010
Decisione: Inserito con Nota
Nota Ufficiale:
limitatamente a pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente
terapia con uno o più DMARDs (in particolare metotrexato) e almeno un farmaco biologico. L’utilizzo deve
avvenire sempre in associazione a MTX, ad eccezione dei casi di intolleranza a MTX
Commenti:
il farmaco può rappresentare un’opzione terapeutica in particolare per quei pazienti con indici di flogosi
molto elevati. Si sottolinea infatti che, dagli studi clinici, tocilizumab si è dimostrato particolarmente
efficace nei pazienti giovani con flogosi elevata. La Commissione non ritiene comunque che possa essere
utilizzato come prima linea biologica, per la quale anche le linee guida nazionali ed internazionali,
raccomandano il ricorso agli anti TNF-alfa. La nuova nota è la seguente: “limitatamente a pazienti adulti
che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più DMARDs
(in particolare metotrexato) e almeno un farmaco biologico. L’utilizzo deve avvenire sempre in
associazione a MTX, ad eccezione dei casi di intolleranza a MTX”.
Sintesi
Inquadramento della patologia
L'artrite reumatoide è una malattia cronica autoimmunitaria che colpisce circa 1% della popolazione
mondiale con una frequenza di 2,5 volte superiore nelle donne rispetto agli uomini [1]. L'eziologia rimane
ancora in parte sconosciuta e la patologia si caratterizza da sinovite che interessa numerose articolazioni
causando dolori diffusi con successiva distruzione delle articolazioni e ciò può portare a grave disabilità,
coinvolgendo tutti gli aspetti della funzione motoria, dal camminare ai movimenti fini della mano. L'artrite
reumatoide non è semplicemente una malattia delle articolazioni, in quanto può colpire molti altri organi
causando, per esempio, vasculite diffusa o fibrosi polmonare grave. Più di recente è risultato evidente che
alla patologia si associa un aumento della prevalenza di malattia coronarica ed un significativo aumento
del rischio di mortalità prematura. Gli obiettivi principali della terapia dell’AR sono: la riduzione dei
sintomi dipendenti dalla infiammazione, quali il dolore, la tumefazione articolare e la rigidità; il
miglioramento/ripristino della capacità a svolgere ogni funzione; il ritardare o bloccare l’evoluzione del
danno anatomico alle articolazioni. Ciò significa puntare alla remissione della malattia (che significa
guarigione di una malattia di cui non si conosce la causa che non può quindi essere eliminata).
L’abolizione dell’infiammazione può ripristinare una sopravvivenza paragonabile a quella della popolazione
sana. I farmaci modificatori di malattia (DMARDs) comunemente usati, come il metotressato,
rappresentano ancora oggi la terapia standard, tuttavia non risultano efficaci in tutti i pazienti e anche
coloro che mostrano una risposta iniziale al trattamento, possono non andare incontro alla remissione
completa della malattia. Più recentemente sono stati introdotti farmaci di origine biologica che hanno
come target i mediatori dell'infiammazione quali: il fattore di necrosi tumorale (TNF), le interleuchine IL-1
e IL-6, che sono coinvolti nella cascata infiammatoria.
Caratteristiche del prodotto
Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili che di membrana, si tratta del primo
farmaco biologico che agisce specificamente sui recettori IL-6 [2]. Tocilizumab ha dimostrato di inibire i
segnali mediati da sIL-6R e mIL-6R. IL-6 è una citochina proinfiammatoria pleiotropica prodotta da
diverse tipologie cellulari, tra cui cellule T e B, monociti e fibroblasti. IL-6 è coinvolta in diversi processi
fisiologici, quali l’attivazione delle cellule T, l’induzione della secrezione delle immunoglobuline, l’induzione
della sintesi epatica delle proteine di fase acuta e la stimolazione dell’emopoiesi. IL-6 è coinvolta nella
patogenesi
di
malattie,
tra
cui
malattie
infiammatorie,
osteoporosi
e
neoplasie.
La posologia raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, ma non meno di 480 mg, una volta ogni
quattro settimane.
Linee guida di trattamento esistenti
Le linee guida del Gruppo multidisciplinare sui farmaci biologici della regione Emilia Romagna ha espresso
delle raccomandazioni riguardo l'utilizzo di questi farmaci nell'artrite reumatoide [4]. In particolare
raccomanda l'utilizzo di anti-TNF alfa solo per quei pazienti che non rispondano adeguatamente ai
DMARDs e ne raccomanda comunque l'utilizzo in associazione a questi ultimi (in particolare metotressato)
per aumentarne l'efficacia senza che vi sia un rilevante aumento degli eventi avversi. Non esistono,
secondo le linee guida, criteri forti per guidare la scelta tra i tre anti TNF alfa disponibili e ne viene
sconsigliato l'utilizzo in associazione tra loro. In caso di mancata risposta clinica a seguito della
somministrazione del primo anti TNF alfa si può procedere alla somministrazione di un secondo anti TNF
alfa. In caso di ulteriore insuccesso non è giustificato un ulteriore switch. Secondo il gruppo di lavoro il
rituximab e l'abatacept sono da riservarsi ai pazienti con AR attiva e fallimento di almeno un DMARDs e
di un anti TNF alfa. Le linee guida non esprimono raccomandazioni riguardo ad anakinra (inibitore IL1) e
inoltre non fanno riferimento a tocilizumab in quanto la loro stesura è precedente la commercializzazione
del farmaco. Le recenti linee guida del NICE per il trattamento dell'artrite reumatoide, aggiornate a
febbraio 2009, prendono in considerazione anche i farmaci biologici (adalimumab, infliximab, etanercept,
rituximab e abatacept), i quali sembrano efficaci soprattutto nei pazienti che non rispondono a
metotressato e vengono generalmente utilizzati in associazione a quest'ultimo. Tuttavia le linee guida non
fanno riferimento a tocilizumab in quanto il farmaco era ancora in sperimentazione al momento della
stesura delle linee guida [3].
Trattamenti alternativi
I trattamenti alternativi sono rappresentati dagli altri farmaci biologici modificatori di malattia, quali gli
antagonisti del TNF: adalimumab, etanercept ed infliximab, l'inibitore dell'IL1 anakinra, e gli
immunosoppressori rituximab e abatacept che possono essere utilizzati in caso di fallimento di almeno un
DMARDs e di un anti TNF alfa. Tutti questi farmaci sono registrati in associazione a metotressato o altri
farmaci modificatori della malattia in pazienti che non hanno mostrato una risposta adeguata o risultano
intolleranti a metotressato. Una recente "overview of review" della Cochrane [5] ha raccolto i risultati che
provenivano dalle revisioni pubblicate sui farmaci biologici utilizzati nell'AR col fine di poterne fare un
confronto indiretto ed esprimere delle raccomandazioni di utilizzo. I risultati portano a concludere che
l'efficacia di questi farmaci risulta simile ad eccezione di anakinra che sembra meno efficace di etanercept
ed adalimumab.
Studi
OR vs
Tipo di
inclusi
Farmaco
Inserimento in PTORV
placebo per
somministrazione
nella
ACR 20
review [5]
Si con nota limitativa: artrite reumatoide attiva di grado da
moderato a severo quando la risposta ai farmaci DMARDs,
compreso il metotrexato, risulta inadeguata; artrite
reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non
8 RCT per 3.09 (IC
precedentemente trattati con metotrexato; in monoterapia in
Adalimumab sottocute
un totale di 95%: 2.18 caso di intolleranza al metotrexato o quando il trattamento
2269 pz
4.39)
continuato con metotrexato non è appropriato: per tali
indicazioni è richiesta prescrizione da parte di centri
specializzati riconosciuti dalla regione secondo il protocollo
Antares
Si con nota limitativa: deve essere utilizzato e prescritto
4 RCT per 1.58 (IC
Anakinra
sottocute
solamente dai Centri specializzati riconosciuti dalla
un totale di 95%: 0.97 -
Etanercept sottocute
Infliximab
infusione ev
Rituximab
infusione ev
Abatacept
infusione ev
Regione, secondo il Protocollo Antares.
Si con nota limitativa: nell' artrite reumatoide (in fase attiva
negli adulti quando la risposta a DMARDs, metotrexato
incluso, risultata inadeguata e grave attiva e progressiva
negli adulti in precedenza non trattati con metotrexato)
limitatamente alle Reumatologie individuate per il Progetto
Antares
Si con nota limitativa: artrite reumatoide in pazienti con
malattia in fase attiva quando la risposta ai farmaci che
modificano la malattia, incluso il metotrexato sia stata
inadeguata (deve essere utilizzato e prescritto solamente
dai Centri specializzati riconosciuti dalla Regione, secondo
il Protocollo Antares)
Si con nota limitativa: per il trattamento dell'artrite
reumatoide attiva di grado severo in pazienti adulti che
hanno mostrato un'inadeguata risposta o un'intolleranza ad
altri farmaci antireumatici modificanti la malattia,
comprendenti uno o più inibitori del fattore di necrosi
tumorale; da precisare le caratteristiche dei pazienti come
nel progetto Antares. Il farmaco deve essere utilizzato e
prescritto solamente dai Centri specializzati riconosciuti
dalla Regione, secondo il Protocollo Antares.
Si, con nota limitativa: in combinazione a metotressato per
il trattamento dell'artrite reumatoide attiva da moderata a
grave in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta
insufficiente o un'intolleranza ad altri farmaci antireumatici
modificanti la malattia, incluso almeno un inibitore del
fattore di necrosi tumorale (TNF); da precisare le
caratteristiche dei pazienti come nel progetto Antares
1164 pz
2.56)
4 RCT per 4.47
un totale di (IC95%:
1205 pz
2.70- 7.38)
3 RCT per 2.26 (IC
un totale di 95%: 1.21 819 pz
4.21)
3 RCT per 3.59 (IC
un totale di 95%: 2.02 823 pz
6.37)
6 RCT per 3.03 (IC
un totale di 95%: 2.02 1712 pz
4.55)
Dati di efficacia
L'efficacia di tocilizumab è stata dimostrata principalmente in 5 studi clinici randomizzati su un totale di
4211 pazienti di età superiore ai 18 anni con artrite reumatoide attiva, diagnosticata secondo i criteri ACR
e che presentavano almeno 8 articolazioni dolenti e 6 articolazioni gonfie al momento dell'inclusione negli
studi. Inoltre i criteri di inclusione comprendevano una risposta inadeguata ad almeno un trattamento di
fondo (metotressato o altro DMARD) negli studi OPTION [6], TOWARD [7] e LITHE [8], una risposta
inadeguata ad almeno un anti-TNF nello studio RADIATE [9] e il non aver ricevuto metotressato nei 6
mesi precedenti lo studio per ragioni diverse dalla mancanza efficacia o intolleranza al farmaco nello
studio AMBITION [10]. Gli studi sono stati condotti verso placebo. Tocilizumab era sempre utilizzato in
associazione alla terapia con altri DMARD ad eccezione dello studio AMBITION in cui la monoterapia con
tocilizumab è stata confrontata alla monoterapia con metotressato. Era permessa una precedente e
concomitante terapia con corticosteroidi per via orale (ma non per via intra-articolare) e FANS. I pazienti
che non avevano risposto a terapia con anti-TNF erano esclusi dagli studi, eccetto per lo studio RADIATE.
L'end-point primario per tutti gli studi era la proporzione di pazienti che raggiungevano un miglioramento
del 20% della patologia secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR-20) alla settimana
24. End-point secondari erano la percentuale di pazienti con un miglioramento del 50% e del 70% della
patologia (ACR-50 e ACR-70) e altre misure della severità della patologia acuta come il punteggio della
scala DAS-28 e la valutazione di parametri quali: dolore, fatica disabilità e salute globale fisica e
psicologica.
Negli studi OPTION [6] e LITHE [8], condotti su pazienti con risposta non adeguata a MTX, i pazienti sono
stati randomizzati a placebo o tocilizumab 4mg/kg o 8mg/kg ogni 4 settimane in associazione a MTX
orale 10-25 mg a settimana. Non era permesso il trattamento con altri DMARD. Dopo 24 settimane di
trattamento la percentuale di pazienti che avevano raggiunto l'ACR-20 è risultata significativamente
maggiore per entrambi i bracci tocilizumab rispetto al placebo in tutti e due gli studi. Lo studio LITHE [8]
è l'unico ad essere stato condotto per un periodo superiore alle 24 settimane e aveva come obiettivo
coprimario la valutazione dell'inibizione della progressione del danno strutturale dopo 52 settimane di
trattamento, valutato tramite il punteggio Scharp-Genant Score. L'aumento di tale punteggio è risultato
significativamente inferiore nei pazienti trattati con tocilizumab + MTX rispetto ai pazienti trattati con
placebo + MTX. Questo è indicativo di una significativa riduzione del tasso di progressione del danno
strutturale
nei
pazienti
trattati
con
tocilizumab
rispetto
al
placebo.
Nello studio TOWARD [7] i pazienti con risposta inadeguata al trattamento con farmaci modificatori di
malattia (era permesso il trattamento con i seguenti DMARD: metotressato, clorochina, idrossiclorochina,
sali d'oro, sulfasalazina, azatioprina e leflunomide che potevano essere utilizzati da soli o in associazione)
sono stati randomizzati a ricevere tocilizumab 8mg/kg o placebo, in aggiunta alla loro terapia con farmaci
modificatori della malattia. A 24 settimane una percentuale significativamente maggiore di pazienti del
braccio
tocilizumab
hanno
raggiunto
l'end-point
primario
(ACR-20).
Nello studio RADIATE [9] sono stati inclusi pazienti intolleranti o non-responder a terapia con antagonisti
del TNF-alfa (etanercept, infliximab, adalimumab o lenflunomide) erano stati randomizzati a ricevere
tocilizumab ai due dosaggi di 4 o 8 mg/kg in associazione a metotressato, o placebo più metotressato. I
pazienti dovevano aver interrotto il trattamento con gli anti-TNF prima di entrare dello studio. Anche in
questo studio la percentuale di pazienti che ha raggiunto l'ACR-20 dopo 24 settimane è stata
significativamente maggiore nei due bracci trattati con tocilizumab, così come per quasi tutti gli endpoint secondari (ACR-50, ACR-70 e punteggio DAS28) indipendentemente da quali e quanti farmaci antiTNF
avevano
fallito
precedentemente.
Tocilizumab è stato valutato anche in monoterapia nello studio AMBITION [10] in cui sono stati arruolati
pazienti che non erano stati mai precedentemente trattati con metotressato o che avevano interrotto il
trattamento almeno 6 mesi prima dell'inizio dello studio per cause diverse dalla mancanza di efficacia
clinica o intolleranza. Al momento dell'inclusione il 66% dei pazienti erano già stati trattati con MTX,
mentre il restante erano MTX-naive. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere tocilizumab 8mg/kg ogni
4 settimane o metotressato una volta a settimana ad una dose iniziale di 7,5 mg poi aumentata fino ad
un massimo di 20 mg in associazione ad acido folico (la dose mediana di MTX durante tutto lo studio è
stata di 15,5 mg/settimana). Il primo obiettivo dello studio era la dimostrazione della non-inferiorità di
tocilizumab vs metotressato nella popolazione per-protocol nella percentuale di pazienti che
raggiungevano ACR-20. Il limite stabilito per definire la non inferiorità era una differenza non superiore a
0.12 nel limite più basso dell'intervallo di confidenza del 95% della differenza tra i due trattamenti.
Qualora fosse stata dimostrata la non inferiorità si valutava la superiorità di tocilizumab nella popolazione
ITT. I risultati dello studio hanno permesso di dimostrare la non inferiorità prima e la superiorità poi di
tocilizumab vs metotressato.Tuttavia l'EMA [11] non ha considerato sufficiente questo studio per
registrare il farmaco in prima linea in quanto il trattamento con metotressato viene considerato efficace
oltre che nel il trattamento dei sintomi della malattia, anche nell'inibire la progressione del danno
strutturale, mentre non vi sono evidenze per tocilizumab che dimostrino una remissione del danno
strutturale nella terapia di prima linea.
Aggiornamento
a
marzo
2011
L'EMA ad aprile 2010 ha pubblicato un nuovo assesment report del CHMP [18] che riporta i nuovi dati di
efficacia e sicurezza del farmaco a seguito dei risultati a lungo termine dello studio LITHE.
I risultati a 2 anni di trattamento hanno confermato che tocilizumab in associazione a metotressato riduce
il tasso di progressione del danno articolare rispetto al solo metotressato. Una percentuale maggiore di
pazienti trattati con tocilizumab 8mg/kg + MTX infatti non ha riportato progressione, misurata mediante
raggi X al termine dei 2 anni di trattamento rispetto al gruppo placebo + MTX. I risultati relativi agli
endpoint che valutavano il miglioramento delle funzioni fisiche alle settimane 52 e 104 hanno dimostrato
un miglioramento di tali endpoint con tocilizumab 8 mg/kg rispetto al placebo e tali risultati si sono
mantenuti anche durante il terzo anno di trattamento. A seguito di questi nuovi dati l'EMA ha modificato il
riassunto delle caratteristiche del prodotto del farmaco e nella sezione relativa alle indicazioni
terapeutiche è stato aggiunto: RoActemra ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del
danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando
somministrato
in
associazione
con
metotressato.
Referenza
Pazienti e trattamento Disegno/fase
Misure di
esito
Risultati principali
Jadad
score
1° HR 4.0 (IC 95%, 2.6 6.1) per Tocilizumab 8 mg
vs placebo (p<0.0001),
1° pz con HR 2.6 (IC95%, 1.7 ACR-20 2 24 3.9)per Tocilizumab 4 mg
RCT, doppio cieco,
sett
vs placebo (p<0.0001)
ev + MTX controllato con
2° pz con ACR-20:
5
placebo, di superiorità, ACR-50,
pz Tocilizumab 8 mg: 59%
ITT
/
III
Tocilizumab
4
mg:
48%
ev + MTX
con ACR-70,
Placebo: 26%
[N=214]
punteggio
622 pz>18 anni con AR
da moderata a severa e
risposta non adeguata a
MTX.
Smolen J et al,
Lancet 2008
(OPTION) [6]
Genovese M et al,
Arthr Rheumat 2008
(TOWARD) [7]
Trattamento:
- tocilizumab
os[N=205]
- tocilizumab
10-25
os
- placebo ev + MTX os
[N=204]
Trattamento di 24 sett
1220 pz>18 anni con
RCT, doppio cieco,
AR da moderata a
controllato con
severa e risposta non
placebo, di superiorità,
adeguata a DMARD
ITT / III
Trattamento:
DAS28
2° ACR-50 e ACR- 70:
superiorità statisticamente
significativa per entrambi i
dosaggi di tocilizumab
1° pz con 1° 65% tocilizumab vs
ACR-20 2 24 25% placebo (p<0.0001)
setT
2°
ACR50:
38% 4
2° pz con tocilizumab
ACR-50,
pz placebo
vs
9%
(p<0.0001)
tocilizumab
ev+
DMARD
[N=805]
- placebo ev+ DMARD
[N=415]
Trattamento di 24 sett
con ACR-70,
ACR-70:
punteggio
tocilizumab
vs
DAS28
placebo (p<0.0001)
21%
3%
1190 pz>18 anni con AR
da moderata a severa e
Emea
Scientific risposta non adeguata a
MTX.
Discussion [11],
1° pz con
ACR-20: 56% tocilizumab
ACR-20 2 24
8mg/kg, 47% tocilizumab
sett.
RCT, doppio cieco,
4mg/kg, 25% placebo.
variazione
controllato
con
ev + MTX
punteggio
Genant- N.D.
placebo, di superiorità, punteggio
modified sharp: +0.34
scala Genantev + MTX ITT / III
tocilizumab
4mg/kg,
modified
[N=398]
+0.29 tocilizumab 8mg/kg,
Sharp a 52
+ MTX os
+1.13 placebo (p<0.0001)
sett
Kremer JM et al, Trattamento:
poster presentato al - tocilizumab
72°
congresso os[N=399]
dell'American College - tocilizumab
of Rheumatology [8] os
- placebo ev
(LITHE)
[N=393]
Trattamento di 52 sett
499 pz>18 anni con AR
da moderata a severa e
risposta non adeguata
agli antagonisti del TNF.
Emery P et al, Ann
Rheum Dis 2008
(RADIATE) [9]
RCT, doppio cieco,
Trattamento:
- tocilizumab ev + MTX controllato con
os
[N=163] placebo, di
- tocilizumab ev + MTX superiorità,ITT / II
os[N=175]
- placebo ev + MTX os
[N=160]
Trattamento di 24 sett
673 pz >18 anni con AR
da moderata a severa
MTX-naive
o
che
avevano interrotto il
trattamento per ragioni RCT, doppio cieco,
diverse da intolleranza o duble dummy,con
Jones G et al,
mancata efficacia.
controllo attivo, di non
Ann Rheum Dis 2010
inferiorità e poi se
Trattamento:
(AMBITION) [10]
- tocilizumab ev [N=288] dimostrata di
- MTX
os [N=284] superiorità, PP e ITT/ II
- placebo per 8 sett,
tocilizumab ev per 16
sett
[N=101]
Trattamento di 24 sett
1° pz con
ACR-20 2 24
1° 50% tocilizumab
sett
2° pz con 8mg/kg vs 30.4%
4
ACR-50,
pz tocilizumab 4 mg/kg vs
con ACR-70, 10.1% placebo (p<0.001)
punteggio
DAS28
1° dimostrata la non
inferiorità sulla popol. PP:
1° pz con
70.6% tocilizumab, 52.1%
ACR-20 2 24 MTX, differenza pesata di
sett
0.21 (IC 95%, 0.13 2° pz con 0.29).
5
ACR-50,
pz Dimostrata la superiorità
con ACR-70, su popol ITT con una
punteggio
differenza pesata di 0.19
DAS28
a favore di tocilizumab (IC
95%,
0.11
0.27,
p<0.001)
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che
i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di
uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si
considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità
quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
AR: artrite reumatoide, MTX: metotressato, DMARD: Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs,TNF:
tumor necrosis factor; Il punteggio ACR-20: scala di valutazione della risposta alla terapia che
comprende:
A. la conta del numero di articolazioni dolenti, B. la conta del numero di articolazioni tumefatte, C. la
misurazione della VES o della PCR, D. la determinazione della disabilità funzionale mediante l’impiego
dell’ “Healt Assessment Questionnaire" (HAQ, 6-8), E. il rilievo del grado di dolore riferito dal paziente
espresso su scala visuo-analogica (VAS dolore), F. il giudizio del medico sul grado complessivo di attività
della malattia espresso mediante scala analogica (VAS medico), G. il giudizio del paziente sul grado
complessivo di attività della malattia espresso mediante scala analogica (VAS paziente). Una risposta
statisticamente significativa al trattamento terapeutico si ritiene documentata dalla riduzione di almeno il
20% del numero di articolazioni dolenti e del numero di articolazioni tumefatte, e del 20% di almeno tre
dei 5 rimanenti parametri: questa risposta (ACR 20) è stata quindi proposta come indice di valutazione
minimo della risposta (9), in quanto valore minimo di differenziazione dal trattamento con placebo.
Genant-modified Sharp si concentra su 14 siti specifici per l'evidenza di erosione ossea e 13 siti per
restringimento dello spazio articolare, sia le principali misure in corso di danno strutturale alle
articolazioni. Il punteggio totale è 584 con incrementi di 0,5 punti, per un punteggio massimo totale di
292.
Dati di sicurezza
I dati di sicurezza di tocilizumab provengono principalmente dai 5 studi di fase III nei quali un totale di
3778 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di farmaco ad una posologia di 4mg/kg o 8 mg/kg. La
percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento causa di eventi avversi è stato del 3% nei
pazienti trattati con placebo vs il 5% dei pazienti trattati con tocilizumab [11]. Gli eventi avversi registrati
più frequentemente nei pazienti trattati con tocilizumab (con una frequenza >5%) sono stati: infezioni
delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, cefalee, ipertensione e aumento delle transaminasi epatiche.
Nell'unico studio di confronto diretto verso metotressato l'incidenza di eventi avversi è risultata simile tra
i due gruppi di trattamento (78% e 80% rispettivamente per metotressato e tocilizumab). In tabella sono
riportati gli eventi avversi più frequenti nello studio vs metotressato che si sono presentati con incidenza
diversa tra i due gruppi di trattamento. La maggior parte di questi eventi avversi è stata di grado medio o
moderato, mentre eventi avversi seri sono stati registrati in 12 pazienti trattati con tocilizumab e in 15
pazienti trattati con metotressato. Vi sono stati 4 decessi nel corso dello studio, 3 pazienti nel gruppo
tocilizumab e 1 paziente nel gruppo di controllo, una sola di queste morti è considerata essere correlata
al trattamento ed è stata causata da una perforazione gastrointestinale in un paziente trattato con
tocilizumab. Relativamente alle alterazioni dei parametri di laboratorio, un numero superiore di pazienti
del braccio tocilizumab hanno fatto esperienza di neutropenia di grado 3. Nessun paziente ha sviluppato
neutropenia febbrile. Anche gli enzimi epatici AST e ALT sono aumentati maggiormente nei pazienti
trattati con tocilizumab e 3 pazienti che erano in trattamento con il farmaco sperimentale hanno
abbandonato il trattamento per aumento delle ALT. Un aumento della concentrazione di bilirubina è stato
registrato nel 7.6% dei pazienti trattati con tocilizumab vs il 0.7% dei pazienti trattati con metotressato.
Non sono stati però registrati segni e sintomi di epatite o disfunzione epatica. Il colesterolo totale e le
lipoproteine a bassa densità sono aumentati maggiormente nei pazienti trattati con tocilizumab.
La Scientific discussion dell'EMA [11] afferma che i rischi maggiori correlati al trattamento con
tocilizumab sono le infezioni, i disordini gastrointestinali, le reazioni nel sito di iniezione, i disordini della
pelle, le neutropenia e l'aumento degli enzimi epatici e dei parametri lipidici. Alcuni eventi avversi, come
quelli di natura cardiovascolare e l'insorgenza di patologie maligne, non sono stati valutati in maniera
adeguata a causa della scarsità di dati sul lungo termine. L'EMA ha previsto un "risk management plan"
per monitorare i pazienti, raccogliere i dati di farmacovigilanza e informare i medici di eventuali rischi
correlati all'utilizzo del farmaco, soprattutto riguardo: infezioni, polmoniti non infettive, reazioni di
ipersensibilità, disordini gastrointestinali (potenziale rischio di perforazione), eventi cardiovascolari e
disfunzioni epatiche.
Aggiornamento
a
marzo
2011:
E' uscita a dicembre 2010 una Nota Informativa Importante concordata con le autorità regolatorie
europee ed AIFA [13] che riferisce di un caso di anafilassi fatale di un paziente trattato con tocilizumab.
In conseguenza di ciò è stato modificato il RCP del farmaco nel paragrafo 4.4 (avvertenze speciali e
precauzioni di impiego) in cui si raccomanda agli operatori sanitari di sorvegliare i segni di ipersensibilità
o anafilassi in tutti i pazienti in trattamento con tocilizumab, sia durante che in seguito alla sua
somministrazione. Nel caso si verifichi una reazione anafilattica durante il trattamento, deve essere
disponibile un trattamento appropriato per l’uso immediato. Se si verifica anafilassi o qualsiasi altra grave
reazione di ipersensibilità/reazione all'infusione, o la somministrazione di tocilizumab deve essere
interrotta immediatamente, o le procedure mediche appropriate devono essere messe in atto, e la terapia
con tocilizumab deve essere sospesa in via definitiva.
Eventi avversi
Tocilizumab 8 mg/kg (N=288)
Metotressato (N=284)
Infezioni (totale)
34.4%
37.3%
Nasofaringiti
6.9%
6.0%
Infezioni del tratto respiratorio superiore
7.3%
5.3%
Disordini gastrointestinali
29.9%
31.3%
Disordini del sistema nervoso centrale (totale)
12.8%
6.3%
Cefalee
7.3%
2.5%
Disordini della pelle e della sottocute
14.6%
11.3%
Ipertensione
5.6%
2.1%
Disordini psichiatrici
6.9%
3.9%
Neutropenia di grado 3
3.1%
0.4%
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano [12] e nell'Osservatorio sperimentazioni dell'AIFA [13] sono presenti
numerosi studi in corso per Tocilizumab. Tra quelli più rilevanti, si segnalano 3 studi: uno di confronto
verso adalimumab in pazienti intolleranti o non responders a metotressato che però deve ancora iniziare
il reclutamento; uno che intende valutare l'efficacia dell'associazione di tocilizumab e metotressato
rispetto alla monoterapia con tocilizumab o con metotressato in pazienti naive al trattamento con farmaci
biologici o con metotressato, l'ultimo con l'obiettivo di valutare l'efficacia di due diverse strategie di
trattamento: associare tocilizumab a metotressato rispetto allo switch a solo tocilizumab, nei pazienti che
hanno risposto in maniera inadeguata al trattamento con solo metotressato.
Registro /
Pazienti e trattamento
Disegno / fase
Misure di esito
Note
Nazione
300 pz
Trattamento:
Clinicaltrials.gov - tocilizumab 8mg/kg ev ogni 4 RCT, multicentrico,
sett
+
placebo
sc singolo cieco
- adalimumab 4mg/kg sc ogni 2
sett + placebo ev
I: punteggio scala
DAS 28
Non ancora in
II: ACR20, ACR50, reclutamento
ACR70
Trattamento di 24 sett
DAS: disease activity score; MTX: metotressato
Altri report HTA
Lo Scottish Medicine Consortium [14] ha raccomandato l'utilizzo dei tocilizumab per i pazienti con artrite
reumatoide severa e risposta inadeguata, o intolleranti, a una precedente terapia con uno o più farmaci
modificatori di malattia o antagonisti del fattore di necrosi tumorale. Tuttavia, l'uso viene ristretto alla
terapia di associazione in quanto la ditta non ha presentato alcuna analisi economica relativa al
trattamento in monoterapia. Il report dello SMC riporta un'analisi costo utilità presentata dalla ditta che
utilizza un modello di simulazione e che confronta l'associazione di tocilizumab e metotressato verso una
sequenza di trattamenti in pazienti con AR severa, che non avevano risposto adeguatamente a terapia
con DMARD o anti-TNF-alfa. Vengono considerate due coorti di pazienti: la prima coorte che, comprende i
pazienti non rispondenti a DMRAD, in cui tocilizumab associato a MTX viene confrontato ad etanercept,
seguiti da una sequenza di DMARD convenzionali e cure palliative, la seconda coorte comprende i pazienti
con risposta inadeguata a anti TNF, in cui tocilizumab associato a MTX viene confrontato a rituximab,
seguiti da una sequenza di DMARD convenzionali e cure palliative. I dati sono ricavati dagli studi clinici e
sono stati considerati i punteggi ACR e i questionari HAQ. Non essendo disponibile alcuno studio di
confronto diretto è stato eseguito un confronto indiretto. Nel base-case risulta un costo incrementale per
tocilizumab di £20.096 e £22.254 per QALY guadagnato rispettivamente per la coorte DMARD e anti-TNF
alfa. Le analisi di sensibilità dimostrano la robustezza dei risultati. I risultati sono trasferibili alla nostra
realtà in quanto tutti i farmaci biologici sono più cari in Italia rispetto alla Scozia, ma tutti della stessa
misura.
Il report dell'Agenzia francese HAS [15] è favorevole al rimborso di tocilizumab. Per quanto riguarda il
giudizio in merito all'innovatività al valore terapeutico (Amélioration du Service Médical Rendu, ASMR),
l’agenzia ha attribuito un miglioramento nullo (livello V*) rispetto ai farmaci antagonisti del TNF, nei
pazienti intolleranti a DMARD tradizionali, incluso metotressato nella posologia massima tollerata.
L'agenzia attribuisce un miglioramento di livello II, nei pazienti con risposta inadeguata o intolleranti a
farmaci anti-TNF-alfa.
Il NICE ha pubblicato un appraisal [4], in attesa della guidance che dovrebbe essere pubblicata ad Agosto
2010, in cui si raccomanda l'utilizzo di tocilizumab solo in combinazione con metotressato, in terza linea
di trattamento con biologici, in pazienti cioè che non rispondo ad etanercept e successivamente anche a
rituximab, o per quei pazienti che non rispondono ad etanercept e per i quali non è indicato il trattamento
con rituximab. Il farmaco è stato valutato attraverso un'analisi di Costo-Efficacia e il NICE, ad eccezione
delle popolazioni di pazienti precedentemente indicati ha stimato che il farmaco si collocasse sempre
sopra la soglia di £30.000/QALY. Nel documento si sottolinea che il tocilizumab ha un costo maggiore
rispetto a rituximab ed etanercept (quest'ultimo tra l'altro è un sottocute, mentre tocilizumab si
somministra per endovena) e quindi non essendo stata dimostrata la superiorità del trattamento rispetto
ai comparators, le strategie che sostituiscano tocilizumab ad etanercept o rituximab, a meno che questi
non siano controindicati, sono da considerarsi non Costo-Efficaci. Si sottolinea comunque che la Ditta ha
facoltà di presentare ulteriori e diverse evidenze fino al 16 Luglio 2010, pertanto il giudizio del NICE non
è da considerarsi ancora definitivo.
Analisi economiche
Non è presente nessun articolo economico in full-text, al momento è presente solo uno studio presentato
come un poster [16], in cui in pazienti che non rispondono ai DMARDs si confronta una sequenza di
trattamenti formati nell'ordine da: etanercept, adalimumab, rituximab + metotressato, abatacept +
metotressato e cure palliative (STS), con una sequenza nella quale etanercept viene sostituito da
tocilizumab, ma rimangono invariati gli altri trattamenti. Viene sviluppata un'analisi di Costo-Utilità con
orizzonte temporale la vita del paziente; sono presi in considerazione 2 set di analisi uno in cui si
considera solo i costi diretti sanitari, l'altro in cui si considerano sia i costi diretti sanitari sia quelli
indiretti. Inoltre si sviluppano anche delle analisi di sensibilità, univariate e multivariate , queste ultime
considerando una soglia di accettabilità di €50.000/QALY. Il lavoro è stato fatto con l'obiettivo di
confrontare i 2 schemi di trattamento sopraindicati, nella realtà italiana. Considerando solo i Costi Diretti
e quindi la prospettiva del SSN, nel Base-Case risulta un ICER = €3.741/QALY e in ogni scenario
considerato nell'analisi di sensibilità univariata, questo si colloca ampiamente sotto la soglia dei
€50.000/QALY, risultando ancora più favorevole qualora si considerino anche i Costi Indiretti. L'analisi
multivariata indica d'altra parte che il trattamento rimane costo efficace (sotto la soglia di €50.000/QALY)
nel 96% dei casi e che nel 40% dei casi sembra dominante. Con prospettiva della Società e quindi anche
considerando i Costi Indiretti è presentato solo l'ICER nel Base-Case, il quale risulta essere €2.108/QALY.
Le maggiori criticità legate a questo studio rimangano l'utilizzo dei confronti indiretti per la stima delle
differenze di efficacia, la scelta della sequenza terapeutica e della durata delle singole terapie (che non
risultano supportate da linee guida i studi), la mancanza di riferimenti sui costi analizzati ed il fatto che
essendo
un
poster
diventa
difficile
poter
valutare
appieno
la
bontà
dei
risultati.
Aggiornamento
a
marzo
2011
Sono stati recentemente pubblicati i risultati preliminari di un'analisi farmacoeconomica [19],
contestualizzata nella realtà italiana, con l'obiettivo di valutare la costo-utilità di tocilizumab in
combinazione a metotressato come prima linea biologica nei pazienti con artite rumatoide di grado
moderato/severo con una risposta inadeguata ai DMARDs. E' stato sviluppato un modello di simulazione
matematico per avere una proiezione dei costi sanitari complessivi e per calcolare i QALYs. L'orizzonte
temporale dell'analisi era lifetime e la prospettiva è stata quella del SSN. Sono state messe a confronto le
terapie d'attacco con tocilizumab o con i farmaci biologici quali etanercept, come primo farmaco, seguito
in sequenza da adalimumab, rituximab ed abatacept. Le analisi di sensibilità condotte hanno preso in
considerazione altri schemi terapeutici, invertendo l'ordine dei farmaci biologici. Dalle 1000 prove di
simulazione effettuate, tocilizumab risulta dominante nell'80% dei casi delle simulazioni probabilistiche
(con minori costi sanitari e guadagno in termini di QALY). L'unico scenario in cui tocilizumab non risulta
dominante è quello che considera l'aggiunta di tocilizumab alla terapia standard, senza sostituirlo ad un
altro biolgoico ed in questo caso è stato calcolato un ICER di 20.000€ per QALY. Non è possibile
esprimere dei commenti su questa analisi ,in quanto non essendo presente il full text sia i dati clinici sia
quelli
economici
non
sono
specificati.
Nello stesso documento è presente anche un'analisi di budget impact [20], realizzata dal gruppo di
ricerca dell'Università del Sacro Cuore del prof Ricciardi, con l'obiettivo di valutare, attraverso
l'implementazione di un modello analitico, l'impatto di spesa dovuto all'introduzione di tocilizumab con la
prospettiva del SSN. L'analisi prevedeva il ricorso ad un modello di Markov, al fine di simulare la
progressione dei pazienti con artrite reumatoide attraverso varie sequenze di trattamenti. Il ciclo di
simulazione è stato di un anno e l'orizzonte temporale complessivo di 5 anni. E' stato considerato che i
pazienti con AR entrassero nel modello con la prima linea di trattamento biologico, la quale poteva
essere: tocilizumab come prima linea biologica, seguita da una seconda e una terza linea con anti TNFalfa
o una sequenza alternativa in cui tutte e tre le linee di trattamento erano costituite da farmaci anti
TNFalfa. Nel basecase è stata considerata una percenuale di penetrazione del tocilizumab del 100%. Per il
calcolo della popolazione target è stato stimato un tasso di prevalenza di AR dello 0,46% e, sulla base di
dati di vendita è stato stimato che circa il 3,08% dei pazienti con AR fosse in trattamento con un primo
anti-TNFalfa e che il 10% di questi siano quelli che iniziano ogni anno il trattamento con farmaci biolgici e
che costituiscono quindi la popolazione eleggibile, pari a 705 pazienti. Sono stati considerati tutti i costi
diretti sanitari ed in particolare i costi di acquisizione e somministrazione dei farmaci e i test ed esami di
monitoraggio. Tutti i farmaci biologici sono stati considerati associati a metotressato. Nel base case l'uso
di tocilizumab in prima linea è risultata la strategia meno costosa, con un risparmio calcolato dello 3,1%
al quinto anno. Negli scenari in cui si ipotizzava una penetrazione ridotta del tocilizumab (rispettivamente
del 50% e 20%) gli esiti venivano ridotti proporzionalmente ed il budget complessivo risultava
ridimensionato con un risparmio complessivo al quinto anno dell'1,5% e dello 0,6%.
UVEF
esprime
alcuni
dubbi
relativi
all'analisi,
in
particolare:
- il costo del trattamento con tocilizumab considerato nell'analisi è inferiore rispetto a quello calcolato da
UVEF, in quanto l'analisi considera 13 somministrazioni all'anno, mentre da scheda tecnica la
somministrazione deve avvenire ogni 4 settimane ed è quindi più corretto considerare una media di 13,5
somministrazioni all'anno (come fatto da UVEF). Inoltre l'analisi utilizza il costo per milligrammo e non
viene considerato lo spreco di farmaco, mentre secondo il nostro punto di vista è più corretto considerare
l'uso dell'intera fiala di farmaco (in questo caso per un paziente di 65 kg si dovrebbe considerare il
consumo di un fl da 400 mg e 2 fl da 80 mg). A fronte di queste considerazioni, risulta un costo per
anno di trattamento superiore di circa € 1.300 rispetto a quello consiederato nell'analisi (€ 12.863
rispetto a € 11.583). Anche qualora considerassimo 13 somministrazioni annue, il prezzo sarebbe
maggiore di circa €800 rispetto a quello considerato nell'analisi (€12.368 rispetto a €11.583).
- Viene considerato un costo di somministrazione per etanercept relativo al tempo impiegato
dall'infermiere, ma trattandosi di un farmaco sommistrato per via sottocutanea riteniamo che non sia
necessario l'accesso ospedaliero e che quindi non sia corretto conteggiare il costo della somministrazione.
In quest'analisi Il costo del trattamento con etanercept
risulterebbe quindi sovrastimato.
- Nei costi per la somministrazione di infliximab e tocilizumab (entrambi farmaci somministrati in
infusione ev) sono considerati tempi dell'infermiere molto diversi (20 minuti per infliximab e 6,67 minuti
per
tocilizumab)
ma
non
è
chiaro
il
motivo
di
tale
differenza.
- Contrariamente a quanto sostenuto dagli autori i risultati sembrano sensibili al prezzo dei farmaci in
particolar
modo
a
quello
del
tocilizumab.
L'analisi inoltre è stata svolta prima dell'uscita della Dear Doctor Letter per tocilizumab, che prevede un
attento monitoraggio durante e dopo la somministrazione del farmaco a causa del potenziale rischio di
anafilassi. Presumiamo che tele monitoraggio comporterà dei costi aggiuntivi che andranno a sommarsi ai
costi
per
la
somministrazione
di
tocilizumab.
Alla luce di queste differenze, difficilmente l'inserimento di tocilizumab dovrebbe comportare un risparmio
per il SSN.
Metodologia
Pazienti / Punto
Misura
Misura
Referenza
/ tipo di
Confronti
Nazione time
di
di
Risultati
efficacia
analisi
horizon
vista
costo
Analisi Costo
Utilità
Schema di
Modello
di trattamento con
Diamantopoulos simulazione
tocilizumab vs
et al [16]
Analisi
di schema con
sensibilità
etanercept
univariata
multivariata
Capri S, IJPH
2010
Italia
Schema di
trattamento con
tocilizumab vs
schemi di
Analisi Costo
trattamento con i
Utilità
farmaci biologici
Modello di
più
simulazione
Italia
frequentemente
(10.000 prove
utilizzati (nel
di
basecase
simulazione)
etanercept seguito
da adalimumab,
rituximab e
abatacept)
Base Case: ICER=€
3.741/QALY (SSN).
ICER=€2.108/QALY
(Società)
Pazienti
con artrite
reumatoide SSN /
QALY
che non
Società
rispondono
ai DMARDs
Costi
Diretti
sanitari
/ Costi
Diretti
sanitari
e Costi
Indiretti
Pazienti con
artrite
reumatoide
SSN
che non
rispondono
ai DMARDs
tocilizumab
dominante nell'80%
delle
simulazioni.
Costi
Nello
scenario
in cui
Diretti
è
sanitari tocilizumab
aggiunto a terapia
standard: ICER di €
20.000/QALY.
QALY
Univariata
(SSN):
Sempre
sotto
i
€50.000/QALY.
Multivariata (SSN):
96% dei casi sotto la
soglia
di
€50.000/QALY, 40%
Dominante
Popolazione target
La prevalenza di pazienti con artrite reumatoide nella popolazione adulta è di circa 0,46% [17] e a partire
da questo dato la ditta ha stimato una popolazione di 18.500 pazienti con artrite reumatoide nella
Regione Veneto. La ditta, ha riportato nel suo documento una stima della percentuale di pazienti con
artrite reumatoide trattati con farmaci biologici, pari al 6% per un totale di 1.100 pazienti. Inoltre nel
documento presentato si ipotizza un'incidenza di naive ai biologici di 50 l'anno, sottolineando come però
questo numero sia uguale a quello dei pazienti che durante l'anno cessano il trattamento con i farmaci
biologici e quindi che la popolazione resta stabile. La ditta stima che in Veneto i pazienti in trattamento
con biologici per l'indicazione in studio siano di 1.100 e che solo il 15% di questi, cioè 165 pazienti, siano
eleggibili al trattamento con tocilizumab, perché o naive ai biologici (50 pazienti) o perché abbiano fallito
un precedente trattamento con farmaci biologici. Basandosi viceversa su quanto presente sul report di
HAS [15] la popolazione eleggibile al trattamento sembrerebbe maggiore, in virtù di un maggior numero
percentuale sia di pazienti trattati con biologici sia di pazienti eleggibili al trattamento con tocilizumab
(30% anziché 15% tra naive e non responders ad altri biologici). Se fossero verificate le percentuali di
HAS la popolazione eleggibile in Veneto sarebbe compresa in un range di valori tra 417 - 583 pazienti.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Il costo del trattamento con tocilizumab è in linea con quello di etanercept e del trattamento con il
dosaggio standard di adalimumab. E' invece quasi doppio rispetto al dosaggio standard di infliximab ed è
superiore anche rispetto a rituximab. E' invece inferiore rispetto al trattamento con abatacept.
Prezzo dei farmaci:
Principio attivo
Unità posologiche
Prezzo di cessione ospedaliera
(ex factory incluso di sconti
obbligatori)
1 flaconc 80 mg
€ 136,12
TOCILIZUMAB
1 flaconc 200 mg
€ 340,28
INFLIXIMAB
1 flaconc 400 mg
1 fl 100 mg
€ 680,57
€ 466,25
1 fl 25mg
€ 119,70
€ 239,39
ETANERCEPT
ADALIMUMAB
RITUXIMAB
ABATACEPT
ARAKINRA
1 fl 50 mg
1 pen o sir 40 mg
1 fl 500 mg
1 fl 250 mg
1 sir 100 mg
€ 465,88
€ 1.318,19
€ 337,55
€ 30,60
Costo dei trattamenti:
Costo
all'ospedale
Spreco
Principio
Tipo di
Somministrazioni per anno di
Dosaggio
per
Note
attivo
somministrazione in un anno
terapia
somministrazione
comprensivo
di spreco
Il costo è stato
calcolato per un pz
di 65 kg,
infusione ev di 1
TOCILIZUMAB 8mg/kg
13.5*
€ 12.863
€68
considerando
ora ogni 4 sett
l'utilizzo di un fl da
400 mg e 2 fl da 80
mg.
Il dosaggio
standard è di 3
mg/kg a
somministrazione
che in casi
selezionati può
essere aumentato
3 - 7.5
infusione ev di 2
€ 6.992 INFLIXIMAB
7.5*
€23.3 - €58.3 fino ad un massimo
mg/kg
ore ogni 8 sett
17.484
di 7.5 mg/kg. Il costo
è stato calcolato per
un px di 65 kg, con
l'utilizzo di 2 fl nel
dosaggio da 3mg/kg
e 5 fl nel dosaggio
da 7 mg/kg.
ETANERCEPT 50 mg
sc, 1 volta a sett 52
€ 12.448
-Il dosaggio
standard è di 40 mg
ogni 2 sett, ma i per
pazienti che in
monoterapia
mostrano una
sc 1 volta ogni 2
€ 12.113 ADALIMUMAB 40 mg
26 - 52
-riduzione nella
sett o ogni sett
24.226
risposta possono
beneficiare di un
aumento della dose
a 40 mg di
adalimumab ogni
settimana
Un ciclo di terapia è
infusione ev di 2
€ 5.273 RITUXIMAB
1g
2-4
-costituito da 2
ore ogni 6-12 mesi
10.545
somministrazioni di
ABATACEPT
750 mg
infusione ev di 30
minuti ogni 4 sett
13.5*
€ 13.671
--
ANAKINRA
100 mg
sc ogni gg
365
€ 11.170
--
1000 mg a distanza
di 2 sett, che
possono essere
ripetute ogni 6-12
mesi. E' stato quindi
calcolato il costo per
un ciclo all'anno e
per 2 cicli.
Per i pazienti con
peso compreso tra i
60 e i 100 kg il
dosaggio è di 750
mg (3 fl di farmaco)
a somministrazione.
* Numero di somministrazioni derivante dalla media dei primi due anni
Budget Impact
La ditta ha presentato una sua Budget Impact; con una popolazione eleggibile di 165 pazienti in un anno
si è confrontato uno scenario in cui tutti i pazienti venivano trattati con etanercept, con uno in cui il 20%
dei 165 pazienti veniva trattato con tocilizumab e il restante 80% con etanercept, stimando un costo per
il tocilizumab pari a €380.000, ma un risparmio per la Regione pari a €33.000 in un anno. L'analisi
presentata ha però considerato un costo per il tocilizumab più basso di quello di UVEF, probabilmente
perché non sembra essere considerato (anche se non specificato nel documento) lo spreco di prodotto.
Tocilizumab, considerando una media di 13,5 somministrazioni (media nei primi 2 anni) ha un costo
maggiore rispetto ad etanercept per cui sembra improbabile che l'introduzione porti a una diminuzione
dei costi. Si sottolinea comunque che tocilizumab risulta circa in linea con etanercept e adalimumab al
dosaggio standard e che però questi 2 presentano il vantaggio della somministrazione sotto cute e quindi
del mancato accesso ospedaliero. Rispetto agli altri trattamenti per infusione ev (infliximab e rituximab)
tocilizumab presenta una frequenza di somministrazione maggiore e quindi un aumentato costo associato
agli accessi ospedalieri ed un costo maggiore di infliximab e e rituximab. Viceversa confrontato con
abatacept il costo del trattamento, anche considerando il numero di accessi ospedalieri è in linea con
quello del comparator, risultando leggermente più conveniente.
Bibliografia
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3) www.saluter.it (accesso del 10/06/2010
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18) Scientific Discussion EMEA/H/C/00955/II/0007
19) Capri S. et al, IJPH 2010; 7(2) suppl.2
20) Iannazzo S. et al, IJPH 2010; 7(2) suppl.2
SINTESI
Sintesi
L'artrite reumatoide è una malattia cronica autoimmunitaria che colpisce circa 1% della popolazione
mondiale con una frequenza di 2,5 volte superiore nelle donne rispetto agli uomini. Recentemente sono
stati introdotti in terapia farmaci di origine biologica che hanno come target i mediatori
dell'infiammazione quali: il fattore di necrosi tumorale (TNF), le interleuchine IL-1 e IL-6, che sono
coinvolti nella cascata infiammatoria. Tocilizumab si lega in modo specifico ai recettori di IL-6 sia solubili
che di membrana, si tratta del primo farmaco biologico che agisce specificativamente sui recettori IL-6.
La posologia raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo, ma non meno di 480 mg, una volta ogni
quattro settimane. I trattamenti alternativi sono rappresentati dagli altri farmaci biologici modificatori di
malattia, quali gli antagonisti del TNF: adalimumab, etanercept ed infliximab, l'inibitore dell'IL1 anakinra,
e gli immunosoppressori rituximab e abatacept che possono essere utilizzati in caso di fallimento di
almeno un DMARDs e di un anti TNF alfa. L'efficacia di tocilizumab è stata dimostrata principalmente in 5
studi clinici randomizzati su un totale di 4211 pazienti di età superiore ai 18 anni con artrite reumatoide
attiva, diagnosticata secondo i criteri ACR. Inoltre i criteri di inclusione comprendevano una risposta
inadeguata ad almeno un trattamento di fondo (metotressato o altro DMARD) negli studi OPTION,
TOWARD e LITHE, una risposta inadeguata ad almeno un anti-TNF nello studio RADIATE e il non aver
ricevuto metotressato nei 6 mesi precedenti lo studio per ragioni diverse dalla mancanza efficacia o
intolleranza al farmaco nello studio AMBITION. Gli studi sono stati condotti verso placebo e tocilizumab
era sempre utilizzato in associazione alla terapia con altri DMARD ad eccezione dello studio AMBITION in
cui la monoterapia con tocilizumab è stata confrontata alla monoterapia con metotressato. L'end-point
primario per tutti gli studi era la proporzione di pazienti che raggiungevano un miglioramento del 20%
della patologia secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR-20) alla settimana 24 ed è
stato raggiunto da una percentuale significativamente maggiore di pazienti del gruppo tocilizumab sia nei
4 studi verso placebo che nello studio verso metotressato. Tuttavia l'EMA non ha considerato sufficiente
un unico studio per registrare il farmaco in prima linea in quanto il trattamento con metotressato viene
considerato efficace oltre che nel il trattamento dei sintomi della malattia, anche nell'inibire la
progressione del danno strutturale, mentre non vi sono evidenze per tocilizumab che dimostrino una
remissione del danno strutturale nella terapia di prima linea. Gli eventi avversi registrati più
frequentemente nei pazienti trattati con tocilizumab sono stati: infezioni delle vie respiratorie superiori,
rinofaringite, cefalee, ipertensione e aumento delle transaminasi epatiche. Nell'unico studio di confronto
diretto verso metotressato l'incidenza di eventi avversi è risultata simile tra i due gruppi di trattamento.
L'EMA ha previsto un "risk managment plan" per monitorare i pazienti, raccogliere i dati di
farmacovigilanza e informare i medici di eventuali rischi correlati all'utilizzo del farmaco, soprattutto
riguardo: infezioni, polmoniti non infettive, reazioni di ipersensibilità, disordini gastrointestinali
(potenziale rischio di perforazione), eventi cardiovascolari e disfunzioni epatiche. Lo Scottish Medicine
Consortium ha raccomandato l'utilizzo dei tocilizumab ma lo ha ristretto alla terapia di associazione in
quanto la ditta non ha presentato alcuna analisi economica relativa al trattamento in monoterapia . Il
NICE ha pubblicato un appraisal in cui si raccomanda l'utilizzo di tocilizumab solo in combinazione con
metotressato, in terza linea di trattamento con biologici, in pazienti cioè che non rispondo ad etanercept e
successivamente anche a rituximab, o per quei pazienti che non rispondono ad etanercept e per i quali
non è indicato il trattamento con rituximab. E' stato reperito un studio di farmacoeconomia presentato
sotto forma di poster in cui si analizzavano i rapporti di costo utilità di 2 sequenze di trattamento, una
che aveva come primo trattamento tocilizumab vs una che aveva come trattamento iniziale etanercept. I
risultati erano molto favorevoli a tocilizumab, ma rimangono forti perplessità nei risultati in quanto sono
stati considerati i confronti indiretti per valutare differenze nell'efficacia delle sequenze di trattamento,
non è riportata la durata dei singoli trattamenti negli schemi e non sono riportati i prezzi dei farmaci
considerati nella valutazione dei costi. Il costo del trattamento con tocilizumab è in linea con quello di
etanercept e del trattamento con il dosaggio standard di adalimumab. E' invece quasi doppio rispetto al
dosaggio standard di infliximab ed è superiore anche rispetto a rituximab. E' invece inferiore rispetto al
trattamento con abatacept. La ditta ha stimato una popolazione eleggibile al trattamento, in Veneto, di
165 pazienti e su questi ha stimato un possibile impatto sulla Spesa in Regione. Sono stati confrontati 2
scenari, il primo nel quale tutti i pazienti fossero in trattamento con etanercept e il 2° in cui il 20% erano
in trattamento con tocilizumab e il restante con etanercept, stimando che l'introduzione del farmaco
potrebbe portare ad un risparmio della spesa. Lo scenario presentato non è considerato convincente in
quanto la ditta sembra ad esempio sottostimare il costo di tocilizumab. Il farmaco ha comunque un costo
simile agli altri biologici, per cui la sua introduzione non dovrebbe portare a cambiamenti significativi
della spesa.