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BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L’ALCOOLISMO
XXVI - N. 2/2003
Ketamina: uso ed abuso
Ketamine: use and abuse
ROBERTO MAYER1, ROBERTA PACIFICI2, GIULIA SCARAVELLI3, ILARIA PALMI2, PIERGIORGIO ZUCCARO2
1
2
3
Sostituto SUMAI Servizio Tossicodipendenze USL RM B
Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità
Laboratorio di Epidemiologia e Biostatistica, Istituto Superiore di Sanità
Riassunto
La ketamina, sostanza anestetica dotata di effetti allucinogeni, è balzata alla ribalta negli ultimi tempi, come droga del sabato sera.
Determina, a seconda dei dosaggi e della modalità di somministrazione, azione sul S.N.C., sugli apparati cardiovascolare e
respiratorio, disturbi neuropsichiatrici. Induce euforia, eccitazione, dispercezioni, cui può seguire sonnolenza e confusione
mentale.
Parole chiave: Ketamina, Effetti farmacologici, Effetti tossicologici
Abstract
Ketamine is an anaesthetic hallucination-producing substance that has recently become trendy as a Saturday night drug.
Depending on the doses used and means of administration, it affects the C.N.S. and the cardiovascular and respiratory apparatuses, as well as producing neuropsychiatric disturbances.
The drug induces euphoria, excitement and altered perceptions, in addition to drowsiness and mental confusion.
Keywords: Ketamine, Pharmacology, Toxicology
Generalità
La ketamina, ossia il [2-(O-clorofenil)-2-metilamminocicloesanone] cloridrato, è un anestetico generale
utilizzato sia in campo medico che veterinario.
Venne sintetizzata negli Stati Uniti nel 1961 per sostituire la fenciclidina (P.C.P.), sostanza strutturalmente
analoga, la cui dose anestetica era però prossima a
quella letale. La P.C.P. procurava delirio, allucinazioni e
sogni vividi spesso di tipo sgradevole, ma assicurava
minori effetti collaterali rispetto agli altri anestetici allora in circolazione. Testata nel 1964, la ketamina dimostrò di possedere minori effetti indesiderati rispetto alla
fenciclidina e maggior brevità d’azione anestetica; il
suo utilizzo, inoltre, si dimostrò possibile anche in soggetti anziani ed in affezioni gravi, grazie all’assenza del
rischio d’insorgenza di ipotensione arteriosa e di calo
della quota respiratoria (35,4,42).
Oggi viene utilizzata come anestetico - analgesico
variando la posologia: 1-2 mg/kg e.v. determinano anestesia in 30 secondi per una durata di 5-10 minuti, mentre 4-6 mg/kg per via intramuscolare, agiscono dopo 3-4
minuti per 12-25 minuti. Quando la si impiega come
anestetico unico alla dose di induzione di 2 mg/Kg, occorre provvedere alla somministrazione di ulteriori dosi
endovenose (pari a 10-30 mg/kg/min) per mantenere lo
stato di anestesia. Come sedativo ed analgesico viene
impiegata alla dose di 0.2-0.75 mg/Kg e.v., o di 2-4
mg/Kg intramuscolo seguita da infusioni e.v. di
24
5mg/kg/min (56,23). La ketamina trova impiego in campo pediatrico e veterinario, in diagnostica (cateterismo
cardiaco, broncoscopia, radiografia), per le medicazioni
delle ustioni dolorose, per brevi operazioni sulla superficie corporea (9,44,46).
La ketamina è stata impiegata con successo come
unico agente induttore di anestesia per via intratecale
nel trattamento chirurgico delle lesioni agli arti inferiori. In studi sperimentali condotti su animali (21), la
somministrazione per via intratecale sembra esplicare
la sua azione analgesica tramite un blocco della conduzione assonale.
In passato il farmaco è stato particolarmente utilizzato in campo bellico per lenire i dolori dei feriti. Nel
manuale Euromed, in uso presso le Forze Armate della
Nato, la ketamina è considerata ancora oggi un farmaco da utilizzarsi elettivamente nelle urgenze (46).
La ketamina, in qualità di sostanza stupefacente, è
balzata alla ribalta della scena statunitense durante la
guerra del Vietnam. I soldati americani infatti, ne facevano uso assumendola in forma liquida (imbevendo tabacco, marijuana e prezzemolo) o sottoforma di capsule, pillole, soluzioni, cristalli e polvere (quest’ultima da
iniettare od inalare).
Oggi la ketamina sta riscuotendo un interesse crescente tra i giovani di età compresa tra i 15 ed i 28 anni
come droga “del sabato sera”: viene assunta infatti in
discoteca o durante i rave party in alternativa o in combinazione a sostanze quali l’ecstasy e l’LSD (18,47).
CONTRIBUTI ORIGINALI
Proprietà chimiche e farmacologiche
La ketamina è un anestetico generale utilizzabile come agente unico per indurre e mantenere l’anestesia.
Possiede peculiari caaratteristiche poiché è in grado di
indurre sedazione ed analgesia profonde mantenendo
al contempo l’attività dei muscoli respiratori e la previetà delle vie aeree superiori. La ketamina può essere
somministrata per endovena, intramuscolo, per via orale, nasale o intratecale (36). Largamente adoperata nei
paesi anglosassoni, si presenta in forma di polvere cristallina bianca, dall’odore caratteristico.
Classificata tra gli anestetici “dissociativi”, non barbiturici, è una sostanza chimicamente correlata alla
fenciclidina (sono entrambe arilcicloesamine), rispetto
alla quale presenta un grado di tossicità meno elevato
(29,8).
La molecola (PM = 238) è altamente lipofila sebbene il suo sale (ketamina cloridrato) sia solubile in acqua
(20 gr/100 ml, pKa=7.5). Nel circolo ematico, il 20-50%
del farmaco viene coniugato alle proteine plasmatiche.
Il picco plasmatico si realizza 1 minuto dopo una somministrazione e.v., 5-15 minuti dopo una somministrazione intramuscolare e 30 minuti dopo una somministrazione orale.
La metabolizzazione e la ridistribuzione avvengono
a livello epatico.
L’emivita del farmaco è di 2 ore.
La DL50 nel topo adulto, dopo somministrazione intraperitoneale, è di 224 ± 4 mg/kg.
Attraversa sia la placenta che la barriera ematoencefalica e si distribuisce velocemente ed ampiamente in
tutti i tessuti, specie in quelli molto perfusi dove raggiunge concentrazioni 4 o 5 volte superiori rispetto a
quelle plasmatiche (56).
Dopo somministrazione endovenosa in bolo, avviene un’eliminazione bi- o triesponenziale. La 1a fase, o
fase a, corrisponde, a livello clinico, all’azione anestetica della droga: dura circa 45 minuti con una emivita
pari a 10-15 minuti. Questa fase si conclude in seguito
alla ridistribuizione del farmaco dal S.N.C. ai tessuti periferici, ed alla sua biotrasformazione epatica in un metabolita (norketamina) 6 volte meno attivo della ketamina. La norketamina, ottenuta per N-demetilazione (51),
è responsabile della 2a fase (fase b, con emivita di 2,5
ore). La droga viene anche metabolizzata per idrossilazione dell’anello del cicloesanone e per coniugazione
con l’acido glucuronico (56,57,17,25). Soltanto il 2%
circa di essa è presente nelle urine in forma immodificata, mentre l’80% è escreto entro 72 ore dall’assunzione sotto forma di metaboliti (come derivati coniugati
dei metaboliti idrossilati, come norketamina e come
deidronorketamina) (56,38,27).
Quando la ketamina viene associata a benzodiazepine (diazepam), i livelli plasmatici dei metaboliti idrossilati divengono estremamenta bassi (19).
L’anestetico possiede 2 enantiomeri, S (+) e R (-), dei
quali il primo possiede un’attività farmacologica dalle 2
alle 5 volte più elevata del secondo, essendo in grado
di indurre un’anestesia ed una analgesia più profonde
(28).
S(+)-ketamina è la principale responsabile della stimolazione cardiovascolare, essendo in grado di inibire
il riassorbimento delle catecolamine dopo il loro rilascio. La clearance plasmatica della S(+)-ketamina è più
elevata rispetto a quella della R(-)-ketamina: ciò sarebbe dovuto ad una particolare selettività esercitata dagli
enzimi epatici sui due isomeri (40).
In terapia si impiega di solito la miscela racemica
(50:50) (1), anche se gli effetti indesiderati si manifestano con più frequenza utilizzando l’ R(-)-ketamina ed il
racemato rispetto all’ S(+)-ketamina (28,40,55). Nella
miscela racemica, inoltre, l’azione dell’S(+)-ketamina
risulta indebolito dall’isomero R(-) (20,3).
La ketamina provoca uno stato di “anestesia dissociativa”, dove si assiste ad una dissociazione funzionale
ed elettrofisiologica fra il sistema talamo-neocorticale e
quello limbico (catalessi) (56). È sprovvista di proprietà
ipno-inducenti, ma determina amnesia e una prolungata ed intensa analgesia (28).
Probabile l’azione sia sul sistema catecolaminergico
che su quello dopaminergico. In particolare su quest’ultimo sembrerebbe stimolare il rilascio di dopamina in
modo del tutto simile all’amfetamina ed al metilfenidato anche se i risultati a riguardo sono ancora controversi (24).
Alla dose di 0,5 mg/Kg, per azione simpaticomimetica di stimolo sul S.N.C (determinato forse dall’aumento
di catecolamine circolanti), aumenta lo stimolo respiratorio e quello cardiovascolare, con incremento della
quota cardiaca, della gittata cardiaca, della pressione
arteriosa, del flusso sanguigno cerebrale e del consumo
di ossigeno nel cervello e nel miocardio (56,20,26).
Per probabile azione catecolaminica si può manifestare aumento della temperatura corporea: il rischio è
tuttavia limitato dalla brevità d’azione del farmaco.
Nei ratti, induce stereotipie (39).
La depressione respiratoria, fino alla paralisi respiratoria, si manifesta solamente ad alti dosaggi, così come
la cardiotossicità e l’ipersincronizzazione dell’elettroencefalogramma (E.E.G.). Da tenere conto, comunque,
che la depressione del respiro che si realizza a dosaggi
terapeutici, è transitoria ed inferiore a molti altri anestetici generali. Compare soprattutto in caso di somministrazione endovenosa molto rapida (dosi di 2 mg/kg
e.v., in bolo rapido, ossia effettuate in meno di 60 secondi). In queste condizioni, si può sviluppare la depressione respiratoria per una durata di circa 10 minuti,
con conseguente apnea e laringospasmo. Sempre l’impiego per via endovenosa provoca importanti cambiamenti nell’E.E.G. e cardiodepressione (56,49,48).
I cambiamenti nell’EEG indotti dalla ketamina possono essere riassunti in tre punti: 1) perdita del ritmo a
(6-14 Hz) associata ad una diminuzione di ampiezza e
frequenza delle onde; 2) attività J (4-6 Hz) ritmica e
persistente con incremento nell’ampiezza delle onde
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(ipersincronizzazione); 3) attività d (0.5-2 Hz) polimorfica e con onde estremamente ampie (49).
Durante il risveglio dall’anestesia, è probabile che
compaiano fastidiosi disturbi psichici come sogni vividi
e sgradevoli, stato confusionale, sensazione di galleggiamento, allucinazioni, delirio, comportamento irrazionale. La percentuale d’incidenza di tali complicanze
oscilla tra il 5% e il 30%, e sono più frequenti nelle
donne e nelle persone che sognano di frequente, mentre risultano meno numerose nei bambini, negli anziani, e nel caso di somministrazione intramuscolare (13,
36,55,33,30).
Per questi motivi, al risveglio dall’anestesia, il paziente non deve essere sottoposto a stimoli verbali, tattili e visivi particolari, nel tentativo di scongiurare l’insorgenza di reazioni psichiche repentine.
Nell’adulto la somministrazione di ketamina viene
spesso associata alla somministrazione di midazolam e
diazepam, farmaci in grado di ridurre gli eventi avversi;
nei bambini tale associazione risulta controversa (36).
Si può anche manifestare ipertono muscolare, temporaneo aumento della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, talora ipotensione, aritmie, bradicardia (35,30,54).
È controindicato l’uso del farmaco in caso di soggetti cardiopatici, ipertesi, epilettici, nell’ipertensione endocranica, nel glaucoma, nei disordini psichiatrici specie se di tipo dissociativo (la ketamina induce dissociazione fra sé e l’ambiente) (34,31,5).
L’anestetico non dovrebbe essere adoperato singolarmente in caso d’interventi chirurgici che interessano
faringe, laringe e albero respiratorio, in quanto i riflessi
relativi a queste aree permangono (56).
Da proscrivere la concomitante somministrazione di
ergometrina e di farmaci tiroidei che hanno azione simile alla ketamina sul sistema cardiovascolare.
La ketamina si lega al canale ionico dei recettori
dell’NMDA così da inibire il flusso di Ca++: per questo
motivo viene considerata un antagonista non competitivo dell’NMDA (24,48,33,5). La ketamina sembrerebbe in grado di indurre le psicosi schizofreniche: uno
studio condotto con l’impiego della P.E.T., (ossia della
tomografia ad emissione di positroni) (53), mostra come dosi subanestetiche di ketamina siano implicate nel
blocco dei recettori per l’NMDA, conferendo maggior
credito all’ipotesi del deficit di glutammato nella genesi dei sintomi schizofrenici. Un altro lavoro (7) arriva a
conclusioni simili, ipotizzando come alla base della
neurotossicità del glutammato, ci sia proprio l’azione
sui recettori NMDA. Un ulteriore lavoro, sempre eseguito con l’ausilio della P.E.T. (52), descrive come dosi
psicoattive di S(+)- ketamina incrementino la quota cerebrale di glucosio, fenomeno forse correlato all’insorgenza degli stati allucinatori e di disintegrazione dell’ego. Viceversa, l’enantiomero R(-)-provocherebbe un
calo del livello cerebrale di glucosio che arriverebbe
fino alla sua completa scomparsa a livello del cortex
temporomediale e dell’insula di sinistra, determinando
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più che sintomi schizofrenici, uno stato generale di rilassamento.
Forse, l’azione a livello dei recettori NMDA, gioca
anche un ruolo in caso di dipendenza da analgesici
non oppioidi (41).
In seguito a somministrazione orale o endovenosa,
la ketamina, a causa di una forte inibizione spinale con
azione sui recettori per l’NMDA, genera una marcata
azione lenitiva nei confronti della sindrome da dolore
neuropatico (32,14,37).
Gli effetti collaterali, a dosi terapeutiche, sono modesti e prevalentemente di natura cardiotossica e neurotossica (depressione respiratoria e cardiocircolatoria,
atassia, ansietà, insonnia, vertigini, confusione) (56).
A lungo termine si possono instaurare cambiamenti
di personalità, problemi di linguaggio, visioni confuse,
asocialità (2).
Si riscontrano altresì: vertigini, incoordinazione motoria, delirio, disturbi visivi quali nistagmo, diplopia,
cecità transitoria, trisma, convulsioni generalizzate, effetti dissociativi, depersonalizzazione, paranoia, distacco emotivo, confusione, maggior perseveranza negli errori (56).
Raramente possono manifestarsi nausea e vomito.
Sono stati segnalati casi di rushes cutanei transitori,
dolore nel sito d’iniezione, nausea, vomito, lacrimazione, scialorrea, aumento della pressione cerebrospinale
(36).
Abuso
L’uso saltuario di droghe (soprattutto il sabato sera)
ed il loro poliutilizzo (alcool, ecstasy, LSD, hashish, cocaina, psocofarmaci), sembra suscitare interesse crescente tra i giovani. Se in passato l’impiego della ketamina come sostanza stupefacente era misconosciuto,
ultimamente vi sono state numerose segnalazioni a riguardo. Talvolta il consumatore non è consapevole del
fatto che sta assumendo ketamina, perchè questa viene
spacciata per ecstasy, LSD o per un altro stimolante-allucinogeno (47,16,15).
In seguito all’abuso di ketamina, si manifestano allucinazioni-dispercezioni ed una serie di sintomi oculari
(diplopia, strabismo). Dopo l’assunzione del farmaco,
l’occhio rimane aperto e mostra spesso un lento nistagmo (31).
Un lavoro condotto in Scozia su 20 consumatori di
ketamina (12), descrive come 3 di questi soggetti assumevano abitualmente lo stupefacente e che i dosaggi
psicoattivi utilizzati, assunti prevalentemente per inalazione, erano di circa 1 gr. con durata dell’effetto stupefacente di circa un’ora. Lo studio evidenzia come il fenomeno dell’abuso di ketamina sia in Scozia poco conosciuto dagli organismi competenti.
La dose di 50 mg. è sufficiente a produrre ebbrezza
per 45-60 minuti, con stato sognante, percezione di figure distorte o sensazione di distorsione di alcune parti
CONTRIBUTI ORIGINALI
del corpo, immagini vivide, visioni colorate raggianti,
stimolo locomotorio, piacevole comportamento irrazionale, allucinazioni (forse più visive che uditive), illusioni, intuizioni, eccitazione, alterazioni spazio-temporali
e del linguaggio (43).
In caso di overdose, si riscontra anche polineuropatia, aumento della pressione intracranica, arresto cardiorespiratorio.
Gli studi condotti da Curran e collaboratori sull’utilizzo di ketamina come “droga ricreazionale” in consumatori abituali ed occasionali, mostrano come vi siano,
anche a distanza di tempo dall’assunzione, un deficit
persistente nella memoria episodica ed una sintomatologia dissociativa. Questi fenomeni possono manifestarsi con diverse modalità, riflettendo una eterogeneità recettoriale dei soggetti che fanno uso di ketamina. Gli
autori sottolineano comunque l’importanza di informare i potenziali utilizzatori della sostanza dei danni a
lungo termine che questa può causare alla memoria
umana (10,11).
Quando la ketamina viene utilizzata come sostanza
stupefacente viene denominata come Special K (oppure
K, super K, super-acid). Generalmente viene assunta per
inalazione, una volta avvenuta la cristallizzazione del
liquido.
Una dose costa circa 10 €: il suo impiego nelle discoteche sta divenendo molto frequente.
Il “viaggio” è breve (circa 10 minuti), ed inizia dopo
circa 30 secondi dall’assunzione della sostanza in maniera dirompente, con comparsa di allucinazioni, stato
onirico, forme di dissociazione, talora cecità transitoria.
Il “down”, ossia la fase finale dell’azione della droga, si
traduce in spossatezza, inerzia, nausea, crampi allo stomaco.
Gli effetti collaterali indotti dall’utilizzo della ketamina, sono numerosi ed a volte molto pericolosi per la
vita (infarto, psicosi, ecc.) (50).
Probabilmente lo Special K è in grado di determinare tolleranza e dipendenza, specialmente di tipo psicologico (22).
Vengono utilizzati nel trattamento dell’intossicazione da Ketamina: antipsicotici, sedativi, b-bloccanti, lavanda gastrica, areazione, riequilibrio idro-elettrolitico,
cardiotonici, miorilassanti, antiepilettici, broncocostrittori, stimolanti. Nelle complicanze post-operatorie di tipo psichiatrico, si prescrivono le benzodiazepine. Le
reazioni distoniche acute, risponderebbero alla somministrazione di difenidramina.
La ketamina in Italia
La Commissione delle comunità europee, nella valutazione intermedia del piano d’azione dell’UE in materia di lotta contro la droga (2002-2004), raccomanda
che l’Europol e l’OEDT sorveglino da vicino l’abuso di
ketamina (Bruxelles 04.11.2002 COM (2002) 599 definitivo). L’Italia ha legiferato a riguardo, e attraverso il
DM dell’08.02.2001 (G.U. n.44 del 22.02.2001) ha
provveduto ad inserire la ketamina e la sua specialità
Ketalar nella Tabella 1 dell’elenco delle sostanze stupefacenti e psicotrope. Effettivamente è sempre più frequente la segnalazione da parte degli organi di polizia
dell’utilizzo della ketamina a scopo “ricreazionale” nelle discoteche e nei rave-party. Si riportano di seguito
dati relativi ai sequestri di ketamina effettuati dalla
Guardia di Finanza che, per prima tra le forze dell’ordine e da circa 1 anno e mezzo, sta effettuando ripetuti
sequestri soprattutto nell’Italia del centro-sud. In particolare, nel settembre 2002 risultano sequestrati a Roma
39,5 Kg di ketamina liquida proveniente dall’India,
mentre nell’ ottobre del medesimo anno a Pozzuoli
(NA) ne sono stati sequestrati altri 5 Kg. I dati aggiornati
al febbraio 2003 già registrano il sequestro di 6 Kg di
ketamina liquida. Il fenomeno è dunque in espansione,
anche se la ketamina non viene probabilmente ancora
considerata dagli adolescenti e dai giovani come una
droga di frequente utilizzo o di ampia diffusione. Una
ricerca effettuata tra gli studenti delle scuole medie superiori di Casale Monferrato (TO), mostra come i giovani considerino la ketamina scarsamente diffusa (la collocano in una graduatoria di utilizzo e diffusione in ultima posizione, dopo psicofarmaci, anabolizzanti e metadone), sebbene venga segnalata in qualità di sostanza
d’abuso dal 4,3% degli intervistati (45). Un lavoro condotto dall’Istituto Superiore di Sanità sulle nuove droghe mostra come la ketamina sia stata in passato (e lo è
ancora oggi) utilizzata soprattutto per “tagliare” l’MDMA, il principio attivo nonché componente principale
delle pastiglie di “ecstasy” (6). In molte delle compresse
analizzate in questo studio, risultano essere presenti, oltre al suddetto MDMA, anche una vasta gamma di altre
molecole, compresa la ketamina. Quest’ultima, poi, è
stata anche trovata come unico componente di compresse recanti il medesimo logo di quelle contenenti effettivamente MDMA.
Concludendo, sulla base dei sequestri effettuati si
può dedurre che il fenomeno ketamina in Italia è sinora legato all’arrivo di partite di sostanza liquida
proveniente per lo più dall’India. La ketamina liquida
viene successivamente fatta cristallizzare e commercializzata soprattutto sotto forma di polvere o compresse. Il fenomeno legato all’ abuso di ketamina da
parte dei giovani frequentatori di discoteche o rave
party è in espansione: si rende dunque necessario
che gli organi istituzionali ne seguano l’andamento
effettuando al contempo campagne di sensibilizzazione tra le fasce di popolazione “a rischio” e proseguendo con l’opera di repressione dello spaccio da
parte delle forze dell’ordine.
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